邵 毅 葛倩敏 陳 序

糖尿病黃斑水腫(DME)是糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)患者視力損害的最常見原因,它在美國和世界其他地區(qū)的發(fā)病率都在上升[1-2]。此外,DME還造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),并對患者與視力相關(guān)的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響[3]。DME的病理生理學(xué)在本質(zhì)上是復(fù)雜且多因素的。慢性、低度炎癥在疾病的發(fā)病機(jī)制中起著早期和核心的作用[4-5]。有證據(jù)表明,視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變是慢性、低度炎癥的早期損害,并可能先于明顯的血管病變[6-8]。例如,慢性高血糖激活的視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞(Müller細(xì)胞)釋放包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子,這會(huì)導(dǎo)致Müller細(xì)胞功能障礙和血管損傷,血-視網(wǎng)膜屏障的完整性可能會(huì)被破壞,導(dǎo)致滲漏,引起不可逆的視功能損害[9]。而目前常規(guī)治療方案為玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物,其存在治療效果欠佳、病情反復(fù)的弊端[10-11]。因此,治療策略需要對潛在的炎癥提供持久的抑制,DR以及DME的治療需得到重視并進(jìn)一步規(guī)范。近日,56名美國視網(wǎng)膜病專家完成了關(guān)于0.19 mg醋酸氟輕松(FAc)注射治療DME的共識(shí)調(diào)查,目的是就慢性、低度炎癥在DME病理生理學(xué)中的作用達(dá)成共識(shí),并從療效、安全性等角度來描述FAc植入劑的臨床益處。本文對該共識(shí)進(jìn)行解讀,以進(jìn)一步完善該治療的規(guī)范方案。

1 治療概述

1.1 抗VEGF治療

當(dāng)前DME的標(biāo)準(zhǔn)治療是玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物,通過抵抗VEGF來干燥視網(wǎng)膜并減少血管滲漏和新生血管形成[10-11]。抗VEGF治療會(huì)暫時(shí)減少DR患者新生血管的血流量,降低新生血管的形成概率,但并沒有引起血管的完全消退[12]。因此,當(dāng)抗VEGF的作用減弱時(shí),新生血管的血流可能會(huì)出現(xiàn)重新被灌注的情況,導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管復(fù)發(fā),故需要在一定時(shí)間內(nèi)重復(fù)注射。因此,這種治療方案目前有一些明顯的局限性,如盡管接受了治療,但仍有相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)持續(xù)或復(fù)發(fā)性黃斑水腫[13],這種視網(wǎng)膜新生血管血流再灌注可能是未治療潛在炎癥的結(jié)果。作為一種安全有效的治療方法,抗VEGF或聯(lián)合抗VEGF和抗血管生成素-2被認(rèn)為是治療DME的首先方案。然而,玻璃體內(nèi)注射生物制劑是一種療效相對較短暫的治療方法,其有明顯局限性,如高注射負(fù)荷、治療依從性低、快速耐受性和視網(wǎng)膜厚度變異性(RTV)

增加等[14-19]。此外,盡管持續(xù)使用抗VEGF藥物進(jìn)行強(qiáng)化治療,但相當(dāng)大比例的DME患者仍有持續(xù)或復(fù)發(fā)性黃斑水腫,這可能是對潛在的慢性、低度炎癥不予治療的后果[13,20]。

1.2 皮質(zhì)類固醇治療

21 世紀(jì)初,對DME的治療開始嘗試采取眼內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇的方法[21]。盡管皮質(zhì)類固醇的作用機(jī)制和療效已得到證實(shí),但由于其副作用(如白內(nèi)障形成率增加和眼壓潛在升高),因此被用作二線或三線治療方法。即使如此,眼內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇短期內(nèi)仍然具有顯著的療效。0.19 mg FAc植入劑這類皮質(zhì)類固醇,可以抑制潛在的炎癥,使視網(wǎng)膜干燥,改善患者視力,同時(shí)顯著減輕患者治療負(fù)擔(dān)[22-25]。相對短效療法的效果,如玻璃體內(nèi)植入生物制劑或0.7 mg地塞米松植入劑,與它們的注射頻率密不可分。因此人們一致認(rèn)為,短效療法的高注射負(fù)擔(dān)不僅會(huì)導(dǎo)致患者疲乏和缺乏依從性,還會(huì)增加RTV,導(dǎo)致一些患者不可逆的視力喪失[14-19]。同時(shí),對于較為頑固的DME患者,0.19 mg FAc植入劑也是一種較為安全有效的選擇。

2 0.19 mg FAc玻璃體內(nèi)注射治療DR/DME

2.1 治療方案

慢性、低度炎癥與神經(jīng)退行性變化有關(guān),并與炎性細(xì)胞因子(包括VEGF)有關(guān),這些細(xì)胞因子是DME的病理生理驅(qū)動(dòng)因素。受訪的視網(wǎng)膜病專家也達(dá)成共識(shí),即與短效療法的使用相關(guān)的高注射負(fù)擔(dān)可能導(dǎo)致患者疲勞和缺乏依從性,從而潛在地限制治療效果。不僅如此,高注射負(fù)擔(dān)還會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜厚度波動(dòng)的幅度和頻率增加,這些影響最終將會(huì)導(dǎo)致部分患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變和不可逆的視力喪失。FAc植入劑可以通過提供36個(gè)月連續(xù)的治療來最大程度地減少視網(wǎng)膜厚度波動(dòng)并減輕治療負(fù)擔(dān),這一點(diǎn)已經(jīng)達(dá)成共識(shí)。在大多數(shù)與FAc植入劑相關(guān)的眼壓升高中,通過局部降眼壓治療可以有效控制眼壓,這也被專家廣泛認(rèn)可。所有受訪者(100%)將玻璃體內(nèi)注射確定為FAc植入劑類固醇刺激的首選給藥途徑,41名專家(73%)表明還可選擇Tenon囊下或眼周途徑。

2.2 治療指征

受訪的視網(wǎng)膜病專家?guī)缀跻恢抡J(rèn)為類固醇具有廣泛的、非特異性的抗炎特性,包括下調(diào)VEGF的表達(dá),并且類固醇作為基線治療可以在幾種臨床情況下考慮。具體而言,絕大部分視網(wǎng)膜病專家(41名,73%)明確,假性白內(nèi)障患者可能受益于皮質(zhì)類固醇作為DME的基線治療,而超過半數(shù)的視網(wǎng)膜病專家(31名,55%)也贊同任何DME患者都可以從皮質(zhì)類固醇治療中獲益。在黃斑水腫的情況下也會(huì)考慮使用類固醇作為基線治療,其中33名(59%)視網(wǎng)膜病專家表明在黃斑水腫視網(wǎng)膜厚度>600 μm時(shí)會(huì)應(yīng)用類固醇作為基線治療,32名(57%)視網(wǎng)膜病專家表示在黃斑水腫視網(wǎng)膜厚度為325～600 μm的情況下會(huì)應(yīng)用類固醇作為基線治療。

2.3 治療優(yōu)勢

由于其藥代動(dòng)力學(xué),FAc植入劑是唯一一種被批準(zhǔn)用于DME的長效治療藥物,可抑制慢性、低度炎癥長達(dá)36個(gè)月[20-21]。與短效療法相比,視網(wǎng)膜病專家們一致認(rèn)為長效FAc植入劑可以通過持續(xù)36個(gè)月的治療來降低患者RTV和減輕患者治療負(fù)擔(dān)[22]。在美國,對接受每天0.2 μg FAc植入劑治療的患者進(jìn)行的回顧性研究顯示,在給予FAc注射前,患眼平均每3.2個(gè)月接受一次DME治療;而在FAc注射后,患眼每6.7個(gè)月接受一次治療,其中63%的患眼不需要任何DME補(bǔ)充治療(平均隨訪時(shí)間407.8 d)[23]。隨著治療負(fù)擔(dān)的減輕,注射FAc后患眼的RTV顯著降低[24]。此外,與0.19 mg FAc植入劑治療相關(guān)的前瞻性、觀察性4期研究結(jié)果顯示,患者視力顯著改善,同時(shí)將年中位治療次數(shù)從3.4次減少到1.7次,25.5%的患眼在36個(gè)月內(nèi)無需輔助治療(平均隨訪時(shí)間為35.5個(gè)月)[20]。由于其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)和作用機(jī)制,FAc植入劑可以顯著降低患者RTV和減輕患者治療負(fù)擔(dān),改善患者視功能。

2.4 未明確的療效

0.19 mg FAc植入劑的長期抗炎作用能否切實(shí)延緩DR的進(jìn)展,并降低DR的嚴(yán)重程度評(píng)分和相關(guān)的血管損傷?0.19 mg FAc植入劑能否作為早期基線治療,或者作為一種可行的治療選擇,以控制潛在的低度、慢性炎癥?皮質(zhì)類固醇激素能否有效降低與0.19 mg FAc植入劑相關(guān)的眼壓異常改變事件的風(fēng)險(xiǎn)[即從眼壓基線10 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)改變?yōu)檠蹓荷咧?30 mmHg,手術(shù)切口低眼壓等]?關(guān)于上述療效視網(wǎng)膜病專家們尚未達(dá)成共識(shí),需進(jìn)一步探討。

2.5 潛在的風(fēng)險(xiǎn)

盡管有這些被需要的屬性,糖皮質(zhì)激素仍然被作為二線或三線治療方法,主要是因?yàn)樗鼈儗τ谘蹓汉桶變?nèi)障發(fā)生的影響。眼壓升高仍然是與眼部皮質(zhì)類固醇治療相關(guān)的最常見的不良事件之一,人們一致認(rèn)為,在大多數(shù)情況下,使用局部降眼壓的藥物時(shí),與FAc植入劑相關(guān)的眼壓升高是可控的[23]。然而,皮質(zhì)類固醇刺激降低與FAc植入劑相關(guān)的眼壓相關(guān)事件(如眼壓升高至>30 mmHg)風(fēng)險(xiǎn)的能力目前尚未達(dá)成共識(shí)。皮質(zhì)類固醇刺激的目標(biāo)是減輕FAc注射后發(fā)生不受控制的眼壓升高[25]。在皮質(zhì)類固醇刺激后眼壓仍≤25 mmHg的DME患眼中,在研究結(jié)束時(shí),眼壓測量值的可預(yù)測性為96.9%,仍≤25 mmHg[20]?？傊?FAc植入劑的研究表明,FAc植入后患眼的眼壓情況是可預(yù)測和可控制的。然而,目前對于皮質(zhì)類固醇刺激降低與FAc植入劑相關(guān)的眼壓相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)尚未達(dá)成共識(shí),需要進(jìn)行更多實(shí)驗(yàn)深入的研究,以進(jìn)一步了解FAc植入劑引起的眼壓升高的不良影響。

3 結(jié)束語

DME的病理生理學(xué)是多因素的,在共識(shí)中,視網(wǎng)膜病專家們一致認(rèn)為高血糖誘導(dǎo)的慢性、低度炎癥和相關(guān)的炎性細(xì)胞因子(如VEGF、白細(xì)胞介素-6等)是糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變和血管功能障礙的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。目前的證據(jù)支持,許多細(xì)胞因子,包括但不限于VEGF,負(fù)責(zé)促進(jìn)疾病病理進(jìn)程[4-5,9]。例如,白細(xì)胞介素-6通過下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接,在啟動(dòng)血-視網(wǎng)膜屏障的破裂和促進(jìn)血管滲漏方面發(fā)揮著重要作用[26]。目前抗VEGF是主要的治療手段[27],但由于許多炎癥通路在應(yīng)對高血糖時(shí)被激活,糖皮質(zhì)激素非常適合有效治療頑固的慢性、低度炎癥。目前已有大量證據(jù)支持替代療法的使用,如玻璃體內(nèi)植入類固醇藥物等。相比抗VEGF 藥物,玻璃體內(nèi)植入類固醇藥物給藥頻率較低、治療費(fèi)用較低、患者依從性相對較好[28]。共識(shí)旨在評(píng)估FAc植入劑作為涉及DME患者的基線治療的有效性,但目前還沒有研究表明FAc植入劑作為初期DME患眼的基線治療的潛在益處。后續(xù)仍需進(jìn)一步研究FAc在DR/MDE中作為一線治療的可能性,并提出具體可行的治療方案。