劉樹(shù)馨

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院綜合病房，貴州 貴陽(yáng) 550000）

糖皮質(zhì)激素具有抑制免疫反應(yīng)、抗炎、抗過(guò)敏等作用，臨床應(yīng)用十分廣泛，尤其是大多數(shù)自身免疫性疾病患者，往往需要長(zhǎng)期服用此類藥物。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（glucocorticoid- induced osteoporosis, GIOP）為糖皮質(zhì)激素常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，以骨量減少和骨組織細(xì)微結(jié)構(gòu)破壞為特征，會(huì)增加骨脆性及骨折發(fā)生率，與糖皮質(zhì)激素影響骨形成與骨吸收有關(guān)[1]。有效控制服用糖皮質(zhì)激素患者的骨丟失，是預(yù)防和治療GIOP的關(guān)鍵。阿侖膦酸為臨床治療骨質(zhì)疏松癥傳統(tǒng)藥物，經(jīng)濟(jì)性好，但部分患者療效欠理想，而且需每日口服，相對(duì)繁瑣。地舒單抗為精準(zhǔn)骨靶向藥物，可抑制破骨細(xì)胞的形成與活化，治療骨質(zhì)疏松[2]，且僅需每6個(gè)月注射1次，患者的依從性更高?；诖?，本研究進(jìn)行RANKL抑制劑治療GIOP的效果分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年3月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的145例GIOP患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組（73例）：男32例，女41例；年齡33～59歲，平均年齡（46.74±6.53）歲；病程1～8年，平均病程（4.11±0.93）年；骨折風(fēng)險(xiǎn)：中風(fēng)險(xiǎn)51例，高風(fēng)險(xiǎn)22例。對(duì)照組（72例）：男30例，女42例；年齡34～57歲，平均年齡（45.23±6.71）歲；病程1～9年，平均病程（4.07±0.88）年；骨折風(fēng)險(xiǎn)：中風(fēng)險(xiǎn)52例，高風(fēng)險(xiǎn)20例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬已簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2017年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥預(yù)防與治療指南》關(guān)于GIOP的標(biāo)準(zhǔn)[3]；②基于骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)易工具（Fracture Risk Assessment Tool，F(xiàn)RAX）評(píng)估，患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)分層為中高度，且既往未發(fā)生過(guò)脆性骨折[4]；③依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并代謝性骨病、免疫抑制；②其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾病；③研究用藥禁忌證；④其他因素相關(guān)骨質(zhì)疏松癥；⑤嚴(yán)重肝、腎功能異常；⑥近3個(gè)月未接受相關(guān)治療。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①未完成實(shí)驗(yàn)自行退出；②治療期間服用了其他可能引起骨質(zhì)疏松的藥物，包括甲狀腺激素類藥物、質(zhì)子泵抑制劑等；③發(fā)生骨折及其他不良事件。

1.2 治療方法 兩組均接受常規(guī)治療，包括調(diào)整生活方式、補(bǔ)充鈣劑及（活性）維生素D。具體方法：指導(dǎo)患者均衡膳食，禁止吸煙及過(guò)量飲酒；指導(dǎo)患者常規(guī)承重及對(duì)抗訓(xùn)練，合理運(yùn)動(dòng)；囑患者多曬太陽(yáng)，預(yù)防跌打損傷；口服碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格：600mg），1次/d，600 mg/次；口服骨化三醇軟膠囊[正大制藥（青島）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030419，規(guī)格：0.25 μg]，3次/d，0.25 μg/次。在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組使用RANKL抑制劑，具體如下：地舒單抗（Amgen Manufacturing Limited，注冊(cè)證號(hào)S20200019，規(guī)格：60 mg），60 mg/次，皮下注射給藥，每6個(gè)月1次。對(duì)照組加用藥阿侖膦酸（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980109，規(guī)格：10 mg），1次/周，10 mg/次，早餐前以200 mL溫開(kāi)水送服，服藥至進(jìn)餐至少間隔30 min。兩組療程均為1年，療程結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo) ①骨密度指標(biāo)。治療前及療程結(jié)束后，以全身型雙能X射線骨密度儀（奧斯托，型號(hào)：PRIMUS）測(cè)定兩組骨密度，測(cè)量部位：腰2～4椎體（L2～4）、股骨頸、大轉(zhuǎn)子、髖骨。②骨代謝指標(biāo)。治療前及療程結(jié)束后，采集兩組患者晨起空腹外周靜脈血5 mL，送檢實(shí)驗(yàn)室上機(jī)離心，離心半徑10 cm，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間10 min，提取血清，以全自動(dòng)生化分析儀（BIOBASE，型號(hào)：BK-280）及配套試劑測(cè)定。方法及指標(biāo)：甲基麝香草酚藍(lán)比色法（Ca）、磷鉬酸還原法（P）、酶聯(lián)免疫吸附法（25-OH VD）、磷酸苯二鈉比色法（ALP）。③臨床療效。療效評(píng)價(jià)參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[5]：治療后4個(gè)部位（L2～4、股骨頸、大轉(zhuǎn)子、髖骨）平均骨密度較治療前上升＞2.5%，骨代謝指標(biāo)基本恢復(fù)正常，為顯效；治療后4個(gè)部位平均骨密度較治療前上升＜2.5%或較治療前持平，骨代謝指標(biāo)好轉(zhuǎn)但未至正常，為有效；患者治療后骨密度仍持續(xù)下降，骨代謝指標(biāo)無(wú)好轉(zhuǎn)甚至較治療前更差，為無(wú)效?？傆行?[（有效+無(wú)效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。④安全性。觀察兩組不良反應(yīng)（低鈣血癥、腹瀉、惡心）發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 以SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者骨密度指標(biāo)比較 治療后，兩組患者各部位的骨密度值均升高，且試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者骨密度指標(biāo)比較（g/m2，）

注：與治療前比較，*P＜0.005。

組別例數(shù)L2～4股骨頸大轉(zhuǎn)子髖骨治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后試驗(yàn)組730.62±0.080.75±0.10*0.57±0.060.66±0.13*0.52±0.040.62±0.08*0.56±0.080.71±0.14*對(duì)照組720.64±0.070.70±0.09*0.56±0.090.61±0.08*0.53±0.060.56±0.070.58±0.090.63±0.10 t值1.6013.1750.7902.7991.1854.8231.4193.973 P值0.1120.0020.4310.0060.238＜0.0010.158＜0.001

2.2 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較 治療后，兩組患者Ca、25-OH VD與ALP均升高，P均降低，且試驗(yàn)組Ca、25-OH VD的變化幅度均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療前后兩組患者間P、ALP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05。Ca：鈣；P：磷；25-OH VD：25-羥維生素D；ALP：堿性磷酸酶。

組別例數(shù)Ca（mmol/L）P（mmol/L）25-OH VD（ng/mL）ALP（pg/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后試驗(yàn)組731.64±0.221.83±0.21*1.17±0.301.09±0.3127.91±4.2236.75±4.82*27.39±5.7348.39±9.24*對(duì)照組721.67±0.191.74±0.25*1.14±0.321.12±0.3528.03±4.1531.26±4.91*27.86±5.5451.20±9.76*t值0.8782.3550.5840.5480.1736.8170.5041.786 P值0.3810.0200.5600.5840.863＜0.0010.6150.076

2.3 兩組患者治療總有效率比較 試驗(yàn)組患者治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療總有效率比較[例(%)]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率及總發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

服用糖皮質(zhì)激素會(huì)抑制骨質(zhì)形成，打破骨重建平衡，長(zhǎng)期服用會(huì)引起骨質(zhì)丟失，導(dǎo)致GIOP。糖皮質(zhì)激素引起GIOP的機(jī)制可能是：糖皮質(zhì)激素抑制十二指腸跨膜鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)載體活性，減少鈣離子與蛋白結(jié)合并加速降解1,25-（OH）2VD3，同時(shí)通過(guò)腎小管多個(gè)位點(diǎn)直接阻礙鈣離子重吸收，導(dǎo)致骨量降低[6]。臨床治療GIOP時(shí)，根據(jù)《2020版中國(guó)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥防治專家共識(shí)》[7]，對(duì)于中高骨折風(fēng)險(xiǎn)的GIOP患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上可以采用雙磷酸鹽、特立帕肽、地舒單抗等促進(jìn)骨形成，增加骨密度，改善骨質(zhì)量。

研究發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞在骨質(zhì)疏松的發(fā)生與進(jìn)展中均有重要的作用，前者會(huì)促進(jìn)骨形成，后者會(huì)促進(jìn)骨吸收，兩者共同作用于骨骼對(duì)鈣的吸收和釋放，從而維持骨成分動(dòng)態(tài)更新[6]。RANKL是一種促破骨細(xì)胞成熟蛋白，可以調(diào)控破骨細(xì)胞，促使破骨細(xì)胞成熟及數(shù)量增加，而破骨細(xì)胞又是骨吸收的主要功能細(xì)胞，數(shù)量增加表示骨小梁逐漸稀疏、骨骼內(nèi)鈣質(zhì)流失，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。地舒單抗為RANKL抑制劑，可以通過(guò)信號(hào)通路與RANKL高度特異性結(jié)合，減少RANKL與核因子κ-B受體活化因子結(jié)合，從而阻斷破骨細(xì)胞成熟的機(jī)制，抑制破骨細(xì)胞數(shù)量，減少骨吸收，是骨質(zhì)疏松靶向治療的新藥物。有研究顯示，以地舒單抗治療GIOP，患者腰椎與髖骨骨密度的增加效果優(yōu)于雙磷酸鹽類，可以更好地改善患者骨量，提升骨質(zhì)強(qiáng)度，降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。有學(xué)者以地舒單抗聯(lián)合維生素K2治療絕經(jīng)女性的骨質(zhì)疏松，結(jié)果顯示治療后骨密度明顯提升，Ⅰ型較遠(yuǎn)C-末端肽等骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物也明顯高于治療前[9]。

骨密度指骨骼礦物質(zhì)密度，是檢測(cè)骨骼強(qiáng)度的重要指標(biāo)，廣泛用于各種骨質(zhì)疏松癥的療效評(píng)估中。而骨密度檢查，主要測(cè)量腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子、髖部等重要且容易發(fā)生骨折部位。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組，患者治療后腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子與髖骨處骨密度明顯高于治療前與同期對(duì)照組，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論相符[10]，提示常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用RANKL抑制劑治療可以更好改善骨密度，提高GIOP治療效果。Ca是骨礦物質(zhì)中的主要元素之一，為臨床常用骨標(biāo)志物，可以反映機(jī)體全身性骨代謝變化，骨質(zhì)疏松患者骨礦物質(zhì)流失明顯，Ca常處于低水平。而25-OH VD為調(diào)節(jié)骨骼肌肉代謝重要的激素，25-OH VD低水平常提示維生素D缺乏，此類患者易繼發(fā)甲亢，增加骨吸收引起骨質(zhì)疏松，因此25-OH VD也是評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松療效的重要代謝指標(biāo)。本研究中，患者治療后骨代謝指標(biāo)Ca與25-OH VD水平也明顯提升，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論相符[11]，提示RANKL抑制劑地舒單抗能夠改善骨代謝，降低骨吸收，增加骨量與骨質(zhì)。但目前臨床尚無(wú)免疫抑制患者使用地舒單抗的安全性數(shù)據(jù)，而且長(zhǎng)期應(yīng)用過(guò)度抑制骨吸收，有導(dǎo)致下頜骨壞死和非典型性股骨骨折的可能，臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎。本研究排除免疫抑制患者，用藥后不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯增加且無(wú)嚴(yán)重癥狀，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[12]，短期總體安全性良好。

綜上所述，RANKL抑制劑治療GIOP效果確切，可以更好改善患者骨密度與骨代謝指標(biāo)，提高臨床療效，安全有效，值得臨床應(yīng)用。