摘要：目的 分析肺炎克雷伯菌的臨床分布特征和耐藥率變化，為臨床合理使用抗菌藥物提供實驗依據(jù)。方法 收集2018年01月——2022年12月武警四川省總隊醫(yī)院臨床標本分離的777株肺炎克雷伯菌感染患者的臨床信息，包括年齡、性別、科室、標本、日期、藥敏試驗結果，用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。結果 777株肺炎克雷伯菌分離無明顯季節(jié)性差異，以中老年男性為主。肺炎克雷伯菌主要分離自呼吸科（16.99%），以痰液標本為主（48.13%），產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）菌株占比為21.36%，亞胺培南耐藥株占比為6.63%。777株肺炎克雷伯菌對多黏菌素B耐藥率最低（0），其次對替加環(huán)素的耐藥率為0.39%，然后對阿米卡星、碳青霉烯類藥物耐藥率約為15%，對哌拉西林/他唑巴坦耐藥率為20.46%，對頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢西丁、慶大霉素、妥布霉素和頭孢他啶的耐藥率為23.48%～29.34%。777株肺炎克雷伯菌對第三、四代頭孢菌素類藥物耐藥率從低到高分別為頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢曲松和頭孢噻肟。2020年以前我院肺炎克雷伯菌對第三代頭孢菌素類及碳青霉烯類藥物耐藥率高于全國及全省平均水平，2021年耐藥率低于全國及全省水平。結論 我院肺炎克雷伯菌的耐藥率隨收治病例數(shù)減少而下降，故耐藥率與臨床抗菌藥物暴露密切相關，臨床需精準評估是否存在感染，精準用藥，避免濫用抗菌藥物。

關鍵詞：肺炎克雷伯菌；臨床分布特征；耐藥率；超廣譜β-內酰胺酶；抗生素暴露；合理用藥

中圖分類號：R978.1" " " " "文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2024）04-0258-07

Clinical Distribution Characteristics and Drug Resistance Analysis of

777 Strains of Klebsiella pneumoniae

Zheng Jie，He Yan-hong，Yuan Shuai，Long Li

（Armed Police Forces Hospital of Sichuan，" Leshan" "Sichuan" "614000）

Abstract：Objective The clinical distribution characteristics and drug resistance rate of Klebsiella pneumoniae were analyzed to provide an experimental basis for the rational use of antibiotics in the clinic. Methods Clinical information on infected patients of 777 strains of Klebsiella pneumoniae isolated from clinical specimens of Sichuan Armed Police Corps Hospital from January 2018 to December 2022 was collected， including age， gender， department， specimen， date and drug sensitivity test results. Data were analyzed using SPSS 22.0 software. Results 777 strains of Klebsiella pneumoniae were isolated without obvious seasonality， mainly from middle-aged and elderly men. Klebsiella pneumoniae was mainly isolated from the respiratory department （16.99%）， mainly from sputum samples （48.13%）， ESBLs-producing strains accounted for 21.36%， imipenem resistant strains accounted for 6.63%. The resistance rate of 777 strains of Klebsiella pneumoniae to polycolistin B was the lowest （0）， followed by that of tigecycline （0.39%）. Amikacin， carbapenase， and piperacillin/tazobactam had drug resistance rates of between 15% and 20.46%， respectively. Cefoperazone/sulbactam， cefoxitin， gentamicin， tobramycin， and ceftazidime had drug resistance rates of 23.48%-29.34%. The resistance rates of 777 strains of Klebsiella pneumoniae to the third and fourth generation of cephalosporin from low to high were ceftazidime， cefepime， ceftriaxone and cefotaxime respectively. Over the past five years， our hospital's drug-resistant Klebsiella pneumoniae strain was greater than the norm for the country and province before 2020， and it was lower in 2021. The medications were resistant to third-generation cephalosporins and carbapenase. Conclusion Drug resistance is directly correlated with the use of therapeutic antibiotics， as evidenced by the fact that the drug resistance rate of Klebsiella pneumoniae at our hospital declines as the number of cases admitted falls. In clinical practice， it is necessary to accurately assess the presence of infection and use accurate drugs to avoid antibiotic misuse.

Key words： Klebsiella pneumoniae；clinical distribution characteristics；antimicrobial resistance；extended spectrum betalactamases；antibiotic exposure；rational drug use

肺炎克雷伯菌是一種條件致病菌，廣泛分布于自然界和醫(yī)院環(huán)境，可定植在人類呼吸道、腸道及皮膚，在免疫力低下、腸道屏障損傷或接受有創(chuàng)性診療時可引起肺炎、腹腔內或泌尿系感染、血流感染等。隨著肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥性逐漸升高[1]，增加了臨床治療的難度。因此，了解醫(yī)院肺炎克雷伯菌的臨床分布和耐藥譜，為臨床合理使用抗菌藥物提供廣泛依據(jù)非常必要。本文通過對武警四川省總隊醫(yī)院2018年01月—2022年12月肺炎克雷伯菌培養(yǎng)陽性的病例進行回顧性分析，了解肺炎克雷伯菌的臨床分布特點和耐藥譜，為臨床合理用藥參考指導。

1 資料和方法

1.1 資料

1.1.1 菌株來源

收集2018年01月—2022年12月武警四川省總隊醫(yī)院所有住院患者分離的肺炎克雷伯菌777株。質控菌株肺炎克雷伯菌ATCC700603，大腸埃希菌ATCC25922，均由四川省人民醫(yī)院提供。

1.1.2 儀器設備

MicroScan Walk Away96半自動微生物鑒定儀購自德國西門子公司。

1.1.3 臨床資料

查閱武警四川省總隊醫(yī)院2018年01月—2022年12月分離出肺炎克雷伯菌患者的臨床資料，包括年齡、性別、住院病區(qū)、標本種類等。

1.2 方法

參照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進行細菌的分離和培養(yǎng)，用MicroScan Walk Away96半自動微生物鑒定儀進行菌種鑒定和藥敏試驗以及肺炎克雷伯菌產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶（Extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）表型篩查試驗，陰性質控菌株為大腸埃希菌ATCC25922，陽性質控菌株為肺炎克雷伯菌ATCC700603。藥敏結果參照美國臨床和實驗室標準協(xié)會（CLSI） M100-S31文件推薦的折點標準[2]。其中替加環(huán)素參照中國國家藥物監(jiān)督管理局（National medical products administration，NMPA）折點[3]。

1.3 統(tǒng)計學處理

用SPSS 22. 0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)間距[M（IQR）]表示，組間比較用秩和檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較用x2檢驗。P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

2018年01月—2022年12月，剔除重復病例后共分離肺炎克雷伯菌777株，其中男性患者369例（47.49%），女性患者408例（52.51%），年齡為非正態(tài)分布計量資料，中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示為66（23）。具體年齡分組見表1。

2.2 肺炎克雷伯菌分離季節(jié)分布

777例肺炎克雷伯菌分離季節(jié)分布，見表2。

結果提示777例肺炎克雷伯菌在夏秋與春冬的臨床分離率無統(tǒng)計學意義。

2.3 肺炎克雷伯菌標本來源及科室分布

2018年—2022年，武警四川省總隊醫(yī)院分離的肺炎克雷伯菌主要來自痰液，占48.13%（374/777），其次為尿液6.18%（148/777）、膿液7.85%（61/777）、膽汁7.21%（56/777）、血液6.31%（49/777）、分泌物6.05%（47/777）等其他類型標本。777株肺炎克雷伯菌主要分離自呼吸科、肝膽科、重癥監(jiān)護室、泌尿外科，分別占16.99%（132/777）、14.41%（112/777）、14.41%（112/777）、11.84%（92/777）。

2.4 肺炎克雷伯菌對常見抗菌藥物的耐藥性分析

777株肺炎克雷伯菌對多黏菌素B耐藥率最低（0），其次對替加環(huán)素的耐藥率為0.39%，然后對阿米卡星、碳青酶烯耐藥率約為15%，哌拉西林/他唑巴坦耐藥率為20.46%，其余依次為頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢西丁、慶大霉素、妥布霉素和頭孢他啶（耐藥率23.48%～29.34%）。777株肺炎克雷伯菌對第三、四代頭孢菌素類藥物耐藥率由低到高分別為頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢噻肟。見表3。

2.5 我院肺炎克雷伯菌對第三代頭孢菌素類及碳青霉烯類藥物耐藥率與大數(shù)據(jù)的比較

我院2020年及以前肺炎克雷伯菌對第三代頭孢菌素類及碳青霉烯類藥物耐藥率高于全國及全省平均水平，2021年耐藥率低于全國及全省水平（全國及全省數(shù)據(jù)來源于全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)）。見表4。

2.6 肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs檢出率及耐藥率分析

777株肺炎克雷伯菌中，產(chǎn)ESBLs菌株檢出率為21.36%（166/777），其中2018年—2022年分別為18.80%（47/250）、24.52%（51/208）、19.33%（23/119）、16.49%（16/97）、28.16%（29/103）。除多黏菌素及替加環(huán)素外，產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對常見抗菌藥物的耐藥率高于非產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。ESBL未檢出者112例，可能有其他耐藥機制。

2.7 老年與非老年患者肺炎克雷伯菌耐藥譜分析

老年與非老年患者分離肺炎克雷伯菌耐藥率比較，氨芐西林/舒巴坦、復方磺胺甲惡唑、環(huán)丙沙星、頭孢唑啉、左氧氟沙星老年患者耐藥率更高，無統(tǒng)計學意義。見表6。

3 討論

2021年CHINET全國細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，臨床分離菌株中，肺炎克雷伯菌占比為14.12%，僅次于大腸埃希菌，成為醫(yī)院內感染的重要病原體之一[4]。

本次調查結果顯示：肺炎克雷伯菌分離株沒有明顯的季節(jié)性差異。在感染的患者中，≥60歲患者占63.58%。肺炎克雷伯菌的標本來源主要是痰液，其次為尿液、膿液、膽汁、血液，與文獻報道一致[5-10]，提示本院肺炎克雷伯菌主要引起肺部感染、尿路感染、肝膽系統(tǒng)感染和血流感染。相應的肺炎克雷伯菌主要分離自呼吸科、肝膽科、重癥監(jiān)護室和泌尿外科。

我院5年的肺炎克雷伯菌耐藥結果分析，提示該菌對多黏菌素B耐藥率最低（0），其次對替加環(huán)素的耐藥率為0.39%，然后對阿米卡星、碳青酶烯耐藥率約為15%，哌拉西林/他唑巴坦耐藥率為20.46%，其余依次為頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢西丁、慶大霉素、妥布霉素和頭孢他啶（耐藥率23.48%～29.34%）。對第三、四代頭孢菌素類藥物耐藥率由低到高分別為頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢曲松和頭孢噻肟（29.34%～36.42%）。復方磺胺甲惡唑、左氧氟沙星和氨曲南耐藥率為30.12%～32.95%?？梢姵厥饧壙辜毦幬锿?，阿米卡星及哌拉西拉/他唑巴坦耐藥率較低，但阿米卡星多聯(lián)合用藥，故哌拉西拉/他唑巴坦在臨床選藥中為優(yōu)選。在第三、四代頭孢菌素類藥物中，除含酶抑制劑的頭孢哌酮/舒巴坦效果良好外，不含酶抑制劑的頭孢他啶耐藥率最低，優(yōu)于第四代頭孢菌素類藥物。頭孢西丁雖然不含酶抑制劑，但對酶相對穩(wěn)定，且臨床暴露率較低，耐藥率優(yōu)于頭孢他啶。

在5年ESBLs檢出率16.49%～28.16%，低于文獻報道的35.54%[11]。產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌對常見藥物的耐藥率均高于非產(chǎn)ESBLs菌株，差異有統(tǒng)計學意義，產(chǎn)ESBL菌株中存在耐碳青霉烯類腸桿菌（Carbapenem resistant Enterobacteriaceae，CRE），耐藥機制主要為產(chǎn)碳青霉烯酶、由孔蛋白丟失導致的細菌外膜滲透性改變、主動外排系統(tǒng)表達活躍、細菌生物膜的形成以及藥物靶點的突變等[12-13]。目前國際流行的碳青酶烯酶主要有肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）、金屬β-內酰胺酶（IMP）、碳青霉烯酶（VIM）、

新德里金屬-β-內酰胺酶（NDM）等酶型，而我國流行的主要為KPC酶和IMP酶型[14]。其中兒童耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌主要攜帶blaNDM-1，而成人則為blaKPC-2[15-16]。

產(chǎn)ESBLs菌株耐藥率低的藥物依次為多黏菌素（0）、替加環(huán)素（1.20%），然后耐藥率由低到高分別為亞胺培南、阿米卡星、美羅培南和厄他培南（6.63%～10.24%）。符合CRE專家共識[17]用藥推薦：對于CRE感染，可選擇多黏菌素及替加環(huán)素，或根據(jù)藥敏報告聯(lián)合用藥。但隨著多黏菌素的使用，耐藥菌株報道也呈上升趨勢，肺炎克雷伯菌對多黏菌素的耐藥機制主要包括細菌外膜脂多糖的結構修飾、莢膜多糖的過表達、多藥外排泵的過表達等[18]。ESBL陰性肺炎克雷伯菌除對阿莫西林/克拉維酸鉀、呋喃妥因和頭孢唑啉耐藥率較高（超過20%），其余藥物耐藥率均較低。

老年患者與非老年患者比較，氨芐西林/舒巴坦、復方磺胺甲惡唑、環(huán)丙沙星、頭孢唑啉和左氧氟沙星老年患者耐藥率更高，故老年患者盡量避免選用上述藥物。

我院5年監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示肺炎克雷伯菌對多黏菌素、替加環(huán)素、阿米卡星、碳青霉類、含酶抑制劑或對酶穩(wěn)定的β-內酰胺類藥物耐藥率較低，臨床用藥可供參考。監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示藥物耐藥率從2021年開始低于全省及全國水平，可能與疫情后收治患者明顯減少，藥物暴露減少有關。CHINET全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，碳青霉烯類藥物耐藥率逐年緩慢增加，但第三代頭孢菌素類藥物耐藥率逐漸下降。多數(shù)藥物耐藥率較2020年之前有上升，考慮與2020年新冠病毒感染有關，疫情期間對于新冠病毒感染這一新發(fā)傳染病，病死率高，為預防細菌感染，可能增加了抗生素的使用，而臨床上抗菌藥物的暴露會增加耐藥率，精準評估病情，如病毒感染無繼發(fā)細菌感染依據(jù)時避免使用抗菌藥物，避免遇發(fā)熱患者立即使用抗菌藥物，臨床需合理使用抗菌藥物，為以后抗感染留下更多可供選擇的藥物，減輕醫(yī)療負擔。

參 考 文 獻

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