［摘要］

發(fā)育性癲癇性腦病（developmental and epileptic encephalopathy，DEE）是一組以耐藥性癲癇和神經(jīng)發(fā)育遲緩為特征的異質(zhì)性疾病，可阻礙患兒大腦發(fā)育，導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知、行為和運(yùn)動(dòng)障礙。DEE患兒多數(shù)在嬰幼兒期起病，主要由遺傳因素導(dǎo)致，總體預(yù)后較差。本文對(duì)DEE的概念、相關(guān)癲癇綜合征、遺傳學(xué)病因以及精準(zhǔn)治療等方面的研究進(jìn)行述評(píng)。

［關(guān)鍵詞］"神經(jīng)發(fā)育障礙；癲癇綜合征；遺傳學(xué)；基因；治療學(xué)；述評(píng)

［中圖分類號(hào)］"R742.1;R749.93

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］"A

Research progress on developmental and epileptic encephalopathy

NIU Xueyang， ZHANG Yuehua

（Department of Pediatrics， Peking University First Hospital， Beijing 100034， China）

［ABSTRACT］ Developmental and epileptic encephalopathy （DEE） is a group of heterogeneous disorders characterized by drug-resistant seizures and neurodevelopmental delay， which can hinder brain development and lead to severe cognitive， behavioral， and motor impairments. DEE is mainly driven by genetic factors， typically with an onset in infancy or early childhood and generally with an overall poor prognosis. This article provides a review of the definition， epilepsy syndromes， genetic etiology， and precision treatment of DEE.

［KEY WORDS］ Neurodevelopmental disorders; Epileptic syndromes; Genetics; Genes; Therapeutics; Editorial

張?jiān)氯A，教授，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心主任醫(yī)師、二級(jí)教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任北京抗癲癇協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)常務(wù)理事兼共患病委員會(huì)副主任委員，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟系統(tǒng)化醫(yī)學(xué)命名工作組成員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)罕見病學(xué)組副組長(zhǎng)，北京神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)腦功能性疾病與認(rèn)知發(fā)育專委會(huì)副主任委員。癲癇雜志、中國(guó)實(shí)用兒科雜志編委，中華兒科雜志特約編委。

主要從事兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治，學(xué)術(shù)方向?yàn)檫z傳性癲癇、陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等發(fā)作性疾病的分子遺傳學(xué)研究。獲國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目基金、北京市自然科學(xué)基金和北京大學(xué)“985”項(xiàng)目基金等資助。以第一作者或通訊作者在國(guó)內(nèi)外刊物發(fā)表論文200余篇。曾獲教育部科技進(jìn)步獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)以及宋慶齡兒科醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。共同主編《兒童神經(jīng)病學(xué)》，參與編寫《臨床兒科學(xué)》《神經(jīng)病學(xué)》《產(chǎn)前遺傳病診斷》等多部醫(yī)學(xué)專著。

兒童癲癇發(fā)病率為41/10萬(wàn)～187/10萬(wàn)，高峰起病年齡為1歲前［1］。發(fā)育性癲癇性腦?。╠eve-

lopmental and epileptic encephalopathy，DEE）相對(duì)罕見，但總體上每年每2 000例活產(chǎn)嬰兒中就有1例［2］。隨著二代測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，越來越多的癲癇相關(guān)致病基因被發(fā)現(xiàn)，并且已發(fā)現(xiàn)的致病基因更多的是DEE的致病基因，超過50%的DEE患兒通過二代測(cè)序技術(shù)可發(fā)現(xiàn)遺傳性病因［3］。本文對(duì)DEE相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行述評(píng)。

1"DEE的概念和相關(guān)癲癇綜合征分類

2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）提出了癲癇性腦病的概念。癲癇性腦病是指癲癇活動(dòng)本身（包括頻繁的、嚴(yán)重的癲癇發(fā)作和持續(xù)的或頻發(fā)的發(fā)作間期腦部異常放電）導(dǎo)致的患者嚴(yán)重的認(rèn)知和行為障礙［4］。發(fā)育性腦病是指潛在病因?qū)е掳l(fā)育遲緩或智力障礙，發(fā)育遲緩的程度可能隨著年齡的增長(zhǎng)而變得更加明顯［4］。同一個(gè)基因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙和癲癇是兩個(gè)獨(dú)立的結(jié)果，一些患者癲癇發(fā)作前即有發(fā)育遲緩，甚至在癲癇完全控制期間，認(rèn)知功能仍有進(jìn)行性惡化。因此，2017年ILAE癲癇分類修訂方案中提出“DEE”的概念，包括一組以耐藥性癲癇和腦電圖異常為特征的異質(zhì)性疾病，其阻礙了大腦發(fā)育，并導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知、行為和（或）運(yùn)動(dòng)障礙［5］。DEE既可以表現(xiàn)為有潛在病因直接引起的發(fā)育性腦病，同時(shí)另一方面，癲癇活動(dòng)本身還可以引起或者進(jìn)一步加重神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。2022年ILAE將癲癇綜合征與DEE和伴有進(jìn)行性神經(jīng)功能退化的癲癇綜合征合并，根據(jù)患者癲癇起病年齡將DEE相關(guān)癲癇綜合征進(jìn)行分類。

1.1"新生兒和嬰兒期（2歲以下）起病的DEE相關(guān)癲癇綜合征

①嬰兒早期DEE（early infantile DEE， EIDEE），包括既往命名的大田原綜合征（Ohtahara綜合征）和早期肌陣攣腦?。虎趮雰喊d癇伴游走性局灶性發(fā)作（epilepsy of infancy with migrating focal seizures， EIMFS）；③嬰兒癲癇性痙攣綜合征（infantile epileptic spasms syndrome， IESS），既往稱為嬰兒痙攣癥，又稱West綜合征；④Dravet 綜合征（Dravet syndrome， DS）［6］。

1.2"兒童期起病的DEE相關(guān)癲癇綜合征

①肌陣攣失張力癲癇（epilepsy with myoclonic atonic seizures， EMAtS）；②Lennox-Gastaut 綜合征（LGS）；③癲癇性腦病/DEE伴睡眠期棘慢波激活（EE/DEE with spike-and-wave activation in sleep， DEE-SWAS）；④熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征（febrile infection-related epilepsy syndrome， FIRES）；⑤偏側(cè)驚厥-偏癱-癲癇綜合征（hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome， HHES）［7］。

1.3"起病年齡可變的DEE相關(guān)癲癇綜合征

進(jìn)行性肌陣攣癲癇（progressive myoclonus epilepsy，PME），其病因包括一組神經(jīng)遺傳病，還有通過基因檢測(cè)逐漸被發(fā)現(xiàn)的基因突變引起的各種癲癇綜合征。

2"DEE遺傳學(xué)病因

隨著二代測(cè)序技術(shù)的臨床應(yīng)用，越來越多的癲癇相關(guān)致病基因被發(fā)現(xiàn)。SHEIDLEY等［8］對(duì)癲癇患者的診斷結(jié)果（經(jīng)常用的基因檢測(cè)方法診斷）進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示比較基因組雜交/染色體微陣列（CGH/CMA）診斷率為9%，多基因包（MGP）診斷率為19%，全外顯子組測(cè)序（WES）診斷率為24%，全基因組測(cè)序（WGS）診斷率為48%，并且表型為DEE的診斷率明顯提高。近年來，對(duì)于DEE的遺傳機(jī)制研究逐漸深入，越來越多新的遺傳因素被發(fā)現(xiàn)，包括嵌合現(xiàn)象、毒外顯子、寡基因及多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）。

2.1"單基因遺傳模式

2.1.1"孟德爾遺傳"DEE通常被認(rèn)為是單基因疾病，多數(shù)為符合常染色體顯性遺傳的新發(fā)變異，少數(shù)為常染色體隱性遺傳變異以及X連鎖遺傳變異［9］。2013年EPI4K協(xié)作組通過對(duì)264個(gè)表型為嬰兒痙攣癥和LGS的家系進(jìn)行外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)癲癇性腦病相關(guān)致病基因包括GABRB3、ALG13、CACNA1A、CHD2、FLNA、GABRA1、GRIN1、GRIN2B、HNRNPU、IQSEC2、MTOR和NEDD4L，揭示了顯性新生變異是癲癇性腦病的主要病因［10］?；驒z測(cè)技術(shù)及臨床表型不同可導(dǎo)致相應(yīng)的致病基因檢出率有所差異。一項(xiàng)小型隊(duì)列研究表明，13%的DEE可歸因于非近親群體中的常染色體隱性遺傳變異，這些變異大多數(shù)遵循復(fù)合雜合遺傳模式［11］。近些年來，越來越多的常染色體隱性遺傳的基因被認(rèn)定為DEE的致病基因，例如WWOX、UBA5、UGDH、GAD1以及DMXL2等基因［12-16］。CDKL5、ARX以及PCDH19是目前臨床最常見的X連鎖遺傳的DEE致病基因［17］。截止至2024年3月，人類在線孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)（OMIM）中已經(jīng)收錄了112種DEE相關(guān)的致病基因，命名為DEE1型～DEE112型。詳見表1。

2.1.2"嵌合現(xiàn)象"嵌合現(xiàn)象分為生殖細(xì)胞嵌合、體細(xì)胞嵌合和同時(shí)發(fā)生在生殖細(xì)胞和體細(xì)胞的嵌合。XU等［18］采用微滴數(shù)字PCR（ddPCR）以及PASM（PGM amplicon sequencing of mosaicism）方法對(duì)174例SCN1A變異的Dravet綜合征患兒家系進(jìn)行外周血嵌合突變檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有20例患兒的父母一方為嵌合突變，SCN1A基因外周血嵌合突變比率為11.5%（20/174），突變等位基因比例（MAF）值為1.1%～32.6%。YANG等［19］采用ddPCR方法對(duì)56例Dravet綜合征患兒父親的精子進(jìn)行SCN1A基因嵌合突變檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)17.9%（10/56）為嵌合突變，MAF值為0.03%～39.04%，明顯高于外周血MAF值。LIU等［20］對(duì)42例PCDH19變異家系進(jìn)行嵌合體檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PCDH19嵌合突變發(fā)生率為11.9%（5/42）。MYERS等［21］研究發(fā)現(xiàn)，DEE患兒相關(guān)致病基因SCN1A、SCN8A、GNB1、SLC6A1、DNM1、KCNT1、CACNA1A和KCNQ2在患兒父母可存在嵌合現(xiàn)象，癲癇性腦病患兒自身也可由STXBP1、PCDH19和GNAO1嵌合突變導(dǎo)致臨床表型。CHEN等［22］對(duì)264例致病基因明確的癲癇患兒核心家系采用基于擴(kuò)增子的深度測(cè)序進(jìn)行嵌合變異檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)20例先證者及11例父母一方為癲癇致病基因嵌合體，總體嵌合變異發(fā)生率11.7%，涉及到致病基因總共17種，包括SCN1A、SCN2A、SCN8A、STXBP1、PCDH19、GABRB3、CDKL5、FGF13、KCNQ2、CACNA1A、COL4A1、KCNB1、CSNK2B、KCNT1、KCNA2、SLC1A2及WDR45。

2.1.3"毒外顯子"毒外顯子或稱無義介導(dǎo)mRNA降解外顯子，是指一小段外顯子區(qū)域，當(dāng)被剪接進(jìn)入RNA轉(zhuǎn)錄本時(shí)，會(huì)生成未成熟的截短蛋白［23］。在CARVILL等［23］的研究中，通過對(duì)640例DEE患者的SCN1A基因上未被WES檢測(cè)覆蓋的保守區(qū)域或者功能研究具有增強(qiáng)子或啟動(dòng)子的11個(gè)非編碼區(qū)域，用Sanger測(cè)序進(jìn)行有針對(duì)性的重測(cè)序，發(fā)現(xiàn)4例深度內(nèi)含子變異，同時(shí)在1例患者全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)中挖掘到了篩選區(qū)域的深度內(nèi)含子變異。5例深度內(nèi)含子變異位于20號(hào)內(nèi)含子的一段保守性極高的序列區(qū)域。對(duì)大鼠SCN1A基因表達(dá)的分析確定了一個(gè)長(zhǎng)度為64 bp的高度保守的DNA，并導(dǎo)致SCN1A基因翻譯的提前終止，“有毒外顯子”在該研究中被稱為20 N（N=nonsense）。該研究鑒定的5處內(nèi)含子變異所在的高度保守區(qū)域含20 N，因此假設(shè)這5處變異可能形成20 N外顯子，導(dǎo)致無義介導(dǎo)的mRNA降解。

2.2"拷貝數(shù)變異（CNVs）

DEE可以由新發(fā)的CNVs導(dǎo)致。BOUTRY-KRYZA等［24］研究表明6.7%的嬰兒痙攣癥患者攜帶致病性CNVs，包括2q24.3、5q14.3、9q34微缺失和2q24.3、Xq28微重復(fù)。EPI4K協(xié)作組通過WES數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，3%的嬰兒痙攣癥或者Lennox-Gastaut綜合征表型患者發(fā)現(xiàn)CNVs［25］。EPIK25協(xié)作組對(duì)10 712例歐洲癲癇患者的多中心大樣本研究表明，遺傳性全面性癲癇患者CNVs風(fēng)險(xiǎn)最高，其變異熱點(diǎn)區(qū)域?yàn)?5q13.31和6p13.11缺失，其次是DEE，但DEE相關(guān)CNVs無熱點(diǎn)區(qū)域，多為罕見CNVs，部分患者有15q11.2-q13.1重復(fù)［26］。

2.3"寡基因模式

寡基因模式定義為需要多個(gè)等位基因來影響遺傳風(fēng)險(xiǎn)的遺傳模式。這些模式包括修飾基因或上位性基因，其中相關(guān)的兩個(gè)變異都不會(huì)單獨(dú)導(dǎo)致遺傳風(fēng)險(xiǎn)，相反，這兩種變異同時(shí)存在是改變遺傳風(fēng)險(xiǎn)所必需的［17］。SCN8A基因修飾效應(yīng)已經(jīng)在化學(xué)誘導(dǎo)的SCN1A雜合敲除小鼠癲癇模型中得到證實(shí)，SCN1A和SCN8A雙雜合變異小鼠比SCN1A單基因雜合變異的小鼠更易發(fā)生氟甲基誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作，同時(shí)SCN8A等位基因能夠挽救SCN1A基因雜合變異的小鼠過早死亡［27］。這些結(jié)果表明，遺傳相互作用可以改變癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度，并支持修飾基因可部分解釋疾病的臨床變異性。TAKATA等［28］通過對(duì)743例DEE患者和2 366例對(duì)照組進(jìn)行外顯子測(cè)序，并分析常見變異和罕見變異，重點(diǎn)分析了極罕見變異（URVs），結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，DEE患者中致病性URVs（dURVs）的數(shù)量更多，同時(shí)，在116例已經(jīng)明確DEE致病基因的患兒中發(fā)現(xiàn)了dURVs的富集。這些發(fā)現(xiàn)表明，這些患者實(shí)際上至少有一個(gè)寡基因結(jié)構(gòu)的DEE，而不是簡(jiǎn)單的孟德爾遺傳。同樣，如果沒有主效基因，這些額外的dURVs可能不會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。這些額外的變異可能被認(rèn)為是修飾基因，可能影響患者的表型譜、治療反應(yīng)和預(yù)后。

2.4"PRS

PRS即風(fēng)險(xiǎn)等位基因的風(fēng)險(xiǎn)加權(quán)累計(jì)值，通常通過大樣本的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究獲取大量等位基因及其加權(quán)效應(yīng)。PRS的潛在用途包括預(yù)測(cè)個(gè)體患者的疾病風(fēng)險(xiǎn)、估計(jì)遺傳效應(yīng)以便確定疾病的遺傳復(fù)雜性以及利用孟德爾隨機(jī)化進(jìn)行因果調(diào)查［29］。癲癇PRS研究尚處于起步階段。ILAE報(bào)告了一項(xiàng)涉及15 212例癲癇患者和29 677例對(duì)照組的全基因組分析，發(fā)現(xiàn)了16個(gè)顯著變異位點(diǎn)，其中11個(gè)位點(diǎn)是新發(fā)變異［30］。使用不同的優(yōu)先級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，在這些位點(diǎn)上確定了21個(gè)最有可能的癲癇基因，多數(shù)為遺傳性全面性癲癇。這些基因具有多種生物學(xué)功能，包括編碼離子通道亞基、轉(zhuǎn)錄因子和維生素B6代謝酶。

3"DEE的精準(zhǔn)治療

DEE總體預(yù)后較差，死亡率相對(duì)較高。及時(shí)識(shí)別和治療可改善患者的神經(jīng)認(rèn)知功能。近年來研究主要集中在了解DEE潛在的病理生理機(jī)制方面，旨在為開發(fā)精準(zhǔn)治療方法，預(yù)防或改善患者神經(jīng)認(rèn)知倒退。精準(zhǔn)治療包括精準(zhǔn)藥物治療和基因治療。

3.1"SCN1A相關(guān)癲癇精準(zhǔn)藥物治療

司替戊醇（Stiripentol）是一種可以調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸-A（GABA-A）受體功能的抗癲癇藥物［31］。多數(shù)研究將其與丙戊酸和氯巴占聯(lián)合使用。ROSATI等［32］回顧性分析了司替戊醇輔助治療不同類型頑固性癲癇患者132例，其中Dravet綜合征30例，29例（22%）接受了兩種以上的抗癲癇藥物治療，50%患者癲癇發(fā)作頻率減少＞50%，9.8%無癲癇發(fā)作，司替戊醇有效率在遺傳病因組較高（57%），特別是在Dravet綜合征組（18/30，60%）。芬氟拉明（Fenfluramine）是一種增加細(xì)胞外血清素的藥物。研究表明低劑量芬氟拉明治療對(duì)Dravet綜合征有長(zhǎng)期療效［33］。大麻二酚（Cannabidiol）是一種備受推崇和爭(zhēng)議的癲癇治療藥物，其作用機(jī)制尚不明確。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)大麻二酚對(duì)癲癇發(fā)作有43%的應(yīng)答率（定義為減少50%癲癇發(fā)作），而安慰劑的應(yīng)答率為27%［34］。

目前有幾種用于治療Dravet綜合征的藥物正在研發(fā)中，包括Soticlestat、維拉帕米、克立咪唑和氯卡色林等［35］。Soticlestat（TAK-935）介導(dǎo)膽固醇24-羥化酶（CH24H）的抑制，CH24H是N-甲基-D-天冬氨酸受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮，大腦中CH24H水平降低可能導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮性降低和癲癇易感性降低。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果示Dravet綜合征患兒12周Soticlestat維持治療后，經(jīng)安慰劑校正的癲癇發(fā)作頻率減少50%［36］。

3.2"SCN2A相關(guān)癲癇精準(zhǔn)藥物治療

SCN2A變異功能與起病年齡相關(guān)，3月齡以內(nèi)起病的SCN2A變異相關(guān)DEE患者表型比較嚴(yán)重，包括Ohtahara綜合征和EIMFS，其通常為SCN2A基因功能獲得（GOF）變異［37］。既往報(bào)道鈉通道阻斷劑包括苯妥英鈉、奧卡西平和拉莫三嗪等對(duì)此類患者有較好的治療效果。3月齡以后起病的DEE多為SCN2A基因功能缺失（LOF）變異，鈉通道阻斷劑往往會(huì)加重癲癇發(fā)作［38］。

3.3"SCN8A相關(guān)癲癇精準(zhǔn)藥物治療

SCN8A變異相關(guān)表型譜較廣，包括表型較嚴(yán)重的DEE、癲癇伴輕至中度發(fā)育落后、良性嬰兒癲癇伴或不伴陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙以及僅有認(rèn)知行為障礙或運(yùn)動(dòng)障礙。SCN8A基因GOF變異與重度癲癇性腦病相關(guān)，而LOF突變則會(huì)導(dǎo)致伴或者不伴發(fā)癲癇的智力障礙。鈉通道阻斷劑在不同程度上對(duì)治療GOF突變的癲癇有效。目前，針對(duì)GOF變異體的反義寡核苷酸療法正在臨床試驗(yàn)中［39］。功能研究表明，SCN8A變異導(dǎo)致部分或完全的持續(xù)鈉電流升高，并最終導(dǎo)致離子通道的過度活躍，因此專門針對(duì)持續(xù)電流升高可能是一種有用的治療策略［40］。

3.4"KCNQ2相關(guān)癲癇精準(zhǔn)藥物治療

KCNQ2變異相關(guān)DEE與功能缺失突變相關(guān)，可能有顯性負(fù)效應(yīng)。鈉通道阻滯劑是控制癲癇發(fā)作最有效的藥物，應(yīng)作為一線治療［41］。依佐加濱治療KCNQ2變異相關(guān)DEE患者，可有效減輕癲癇發(fā)作，發(fā)育落后情況有所改善，副作用較?。?2］。

3.5"KCNT1相關(guān)癲癇精準(zhǔn)藥物治療

KCNT1變異通常是GOF變異。該基因變異往往導(dǎo)致嬰兒期起病的DEE，多數(shù)表型為EIMFS，絕大多數(shù)為藥物難治性癲癇，目前傳統(tǒng)的抗癲癇藥物尚無明顯的治療效果［43］?？岫∈且环N抗心律失常藥物，也是KCNT1基因的拮抗劑。FITZGE-

RALD等［44］研究發(fā)現(xiàn)20%的KCNT1變異患者經(jīng)過奎尼丁治療后癲癇發(fā)作減少超過50%。

3.6"SYNGAP1相關(guān)癲癇精準(zhǔn)藥物治療

SYNGAP1編碼突觸Ras鳥苷三磷酸酶（Ras-GTPase）激活蛋白1，是一種參與N-甲基-D-天冬氨酸和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（AMPA）受體介導(dǎo)的興奮抑制的酶［45］。吡侖帕奈是一種通過抑制AMPA受體介導(dǎo)的興奮作用的抗癲癇藥物。SYNGAP1變異導(dǎo)致AMPA受體介導(dǎo)的興奮性增強(qiáng)，吡侖帕奈可考慮作為SYNGAP1相關(guān)DEE的治療選擇。一項(xiàng)真實(shí)世界研究表明，吡侖帕奈對(duì)局灶性發(fā)作、全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作均有緩解作用，對(duì)Lennox-Gastaut綜合征變異型（LGS）治療的有效率為66.7%［46］。

3.7"DEE相關(guān)基因治療

DEE相關(guān)基因治療的方法包括反義寡核苷酸（ASO）導(dǎo)入、CRISPR/Cas9和腺病毒載體（AAV）遞送等［47］。通過AAV將CRISPR構(gòu)建體遞送到Dravet綜合征小鼠體內(nèi)，可降低其熱敏感癲癇發(fā)作易感性。ASO治療可改善EIMFS患兒KCNT1變異相關(guān)癲癇癥狀［48］。這些基因治療都面臨著給藥方式和給藥時(shí)間窗選擇的問題。

綜上所述，隨著測(cè)序技術(shù)和計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的快速發(fā)展，越來越多的DEE相關(guān)遺傳機(jī)制被逐步揭示。新基因、非編碼區(qū)變異及嵌合現(xiàn)象可補(bǔ)充解釋部分遺傳機(jī)制。同時(shí)隨著大型國(guó)際合作的開展及對(duì)數(shù)據(jù)資源的整合分析，新的遺傳因素將會(huì)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，包括表觀遺傳學(xué)、寡基因以及PRS等。明確DEE相關(guān)致病基因變異是個(gè)性化治療的先決條件，并有助于指導(dǎo)臨床、判斷預(yù)后及進(jìn)行遺傳咨詢。

［參考文獻(xiàn)］

［1］MORRISON-LEVY N， BORLOT F， JAIN P， et al. Early-onset developmental and epileptic encephalopathies of infancy： An overview of the genetic basis and clinical features［J］. Pe-

diatr Neurol， 2021，116：85-94.

［2］HOWELL K B， EGGERS S， DALZIEL K， et al. A population-based cost-effectiveness study of early genetic testing in severe epilepsies of infancy［J］. Epilepsia， 2018，59（6）：1177-1187.

［3］PALMER E E， SCHOFIELD D， SHRESTHA R， et al. Integrating exome sequencing into a diagnostic pathway for epileptic encephalopathy： Evidence of clinical utility and cost effectiveness［J］. Mol Genet Genomic Med， 2018，6（2）：186-199.

［4］SPECCHIO N， CURATOLO P. Developmental and epileptic encephalopathies： What we do and do not know［J］. Brain， 2021，144（1）：32-43.

［5］SCHEFFER I E， BERKOVIC S， CAPOVILLA G， et al. ILAE classification of the epilepsies： Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology［J］. Epilepsia， 2017，58（4）：512-521.

［6］ZUBERI S M， WIRRELL E， YOZAWITZ E， et al. ILAE classification and definition of epilepsy syndromes with onset in neonates and infants： Position statement by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions［J］. Epilepsia， 2022，63（6）：1349-1397.

［7］SPECCHIO N， WIRRELL E C， SCHEFFER I E， et al. International League Against Epilepsy classification and definition of epilepsy syndromes with onset in childhood： Position paper by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions［J］. Epilepsia， 2022，63（6）：1398-1442.

［8］SHEIDLEY B R， MALINOWSKI J， BERGNER A L， et al. Genetic testing for the epilepsies： A systematic review［J］. Epilepsia， 2022，63（2）：375-387.

［9］BURGESS R， WANG S Y， MCTAGUE A， et al. The genetic landscape of epilepsy of infancy with migrating focal seizures［J］. Ann Neurol， 2019，86（6）：821-831.

［10］CONSORTIUM E， PROJECT E P， ALLEN A S， et al. De novo mutations in epileptic encephalopathies［J］. Nature， 2013，501（7466）：217-221.

［11］PAPUC S M， ABELA L， STEINDL K， et al. The role of recessive inheritance in early-onset epileptic encephalopathies： A combined whole-exome sequencing and copy number study［J］. Eur J Hum Genet， 2019，27（3）：408-421.

［12］BANNE E， ABUDIAB B， ABU-SWAI S， et al. Neurological disorders associated with WWOX germline mutations——A comprehensive overview［J］. Cells， 2021，10（4）：824.

［13］MIGNON-RAVIX C， MILH M， KAISER C S， et al. Abnormal function of the UBA5 protein in a case of early developmental and epileptic encephalopathy with suppression-burst［J］. Hum Mutat， 2018，39（7）：934-938.

［14］HENGEL H， BOSSO-LEFVRE C， GRADY G， et al. Loss-of-function mutations in UDP-Glucose 6-Dehydrogenase cause recessive developmental epileptic encephalopathy［J］. Nat Commun， 2020，11（1）：595.

［15］CHATRON N， BECKER F， MORSY H， et al. Bi-allelic GAD1 variants cause a neonatal onset syndromic developmental and epileptic encephalopathy［J］. Brain， 2020，143（5）：1447-1461.

［16］ESPOSITO A， FALACE A， WAGNER M， et al. Biallelic DMXL2 mutations impair autophagy and cause Ohtahara syndrome with progressive course［J］. Brain， 2019，142（12）：3876-3891.

［17］PERUCCA P， BAHLO M， BERKOVIC S F. The genetics of epilepsy［J］. Annu Rev Genomics Hum Genet， 2020，21：205-230.

［18］XU X J， YANG X X， WU Q X， et al. Amplicon resequencing identified parental mosaicism for approximately 10% of “de novo” SCN1A mutations in children with dravet syndrome［J］. Hum Mutat， 2015，36（9）：861-872.

［19］YANG X X， LIU A J， XU X J， et al. Genomic mosaicism in paternal sperm and multiple parental tissues in a Dravet syndrome cohort［J］. Sci Rep， 2017，7（1）：15677.

［20］LIU A， XU X， YANG X， et al. The clinical spectrum of female epilepsy patients with PCDH19 mutations in a Chinese population［J］. Clin Genet， 2017，91（1）：54-62.

［21］MYERS C T， HOLLINGSWORTH G， MUIR A M， et al. Parental mosaicism in “de novo” epileptic encephalopathies［J］. N Engl J Med， 2018，378（17）：1646-1648.

［22］CHEN J Y， CHEN Y， YANG Y， et al. Detecting genomic mosaicism in “de novo” genetic epilepsy by amplicon-based deep sequencing［J］. J Hum Genet， 2023，68（2）：73-80.

［23］CARVILL G L， ENGEL K L， RAMAMURTHY A， et al. Aberrant inclusion of a poison exon causes dravet syndrome and related SCN1A-associated genetic epilepsies［J］. Am J Hum Genet， 2018，103（6）：1022-1029.

［24］BOUTRY-KRYZA N， LABALME A， VILLE D， et al. Molecular characterization of a cohort of 73 patients with infantile spasms syndrome［J］. Eur J Med Genet， 2015，58（2）：51-58.

［25］CONSORTIUM E P P E. Copy number variant analysis from exome data in 349 patients with epileptic encephalopathy［J］. Ann Neurol， 2015，78（2）：323-328.

［26］NIESTROJ L M， PEREZ-PALMA E， HOWRIGAN D P， et al. Epilepsy subtype-specific copy number burden observed in a genome-wide study of 17 458 subjects［J］. Brain， 2020，143（7）：2106-2118.

［27］MARTIN M S， TANG B， PAPALE L A， et al. The voltage-gated sodium channel Scn8a is a genetic modifier of severe myoclonic epilepsy of infancy［J］. Hum Mol Genet， 2007，16（23）：2892-2899.

［28］TAKATA A， NAKASHIMA M， SAITSU H， et al. Comprehensive analysis of coding variants highlights genetic complexity in developmental and epileptic encephalopathy［J］. Nat Commun， 2019，10（1）：2506.

［29］HEYNE H O. Polygenic risk scores in epilepsy［J］. Med Ge-

net， 2022，34（3）：225-230.

［30］INTERNATIONAL LEAGUE AGAINST EPILEPSY CONSORTIUM ON COMPLEX EPILEPSIES. Genome-wide mega-analysis identifies 16 loci and highlights diverse biological mechanisms in the common epilepsies［J］. Nat Commun， 2018，9（1）：5269.

［31］YAMADA M， SUZUKI K， MATSUI D， et al. Long-term safety and effectiveness of stiripentol in patients with Dravet syndrome： Interim report of a post-marketing surveillance study in Japan［J］. Epilepsy Res， 2021，170：106535.

［32］ROSATI A， BONCRISTIANO A， DOCCINI V， et al. Long-term efficacy of add-on stiripentol treatment in children， adolescents， and young adults with refractory epilepsies： A single center prospective observational study［J］. Epilepsia， 2019，60（11）：2255-2262.

［33］SCHOONJANS A S， LAGAE L， CEULEMANS B. Low-dose fenfluramine in the treatment of neurologic disorders： Expe-rience in Dravet syndrome［J］. Ther Adv Neurol Disord， 2015，8（6）：328-338.

［34］DEVINSKY O， CROSS J H， LAUX L， et al. Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the dravet syndrome［J］. N Engl J Med， 2017，376（21）：2011-2020.

［35］SILLS G J. Pharmacological diversity amongst approved and emerging antiseizure medications for the treatment of developmental and epileptic encephalopathies［J］. Ther Adv Neurol Disord， 2023，16：17562864231191000.

［36］HAHN C D， JIANG Y W， VILLANUEVA V， et al. A phase 2， randomized， double-blind， placebo-controlled study to eva-

luate the efficacy and safety of soticlestat as adjunctive therapy in pediatric patients with Dravet syndrome or Lennox-Gastaut syndrome （ELEKTRA）［J］. Epilepsia， 2022，63（10）：2671-2683.

［37］BERECKI G， HOWELL K B， DEERASOORIYA Y H， et al. Dynamic action potential clamp predicts functional separation in mild familial and severe de novo forms of SCN2A epilepsy［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2018，115（24）：E5516-E5525.

［38］WOLFF M， JOHANNESEN K M， HEDRICH U B S， et al. Genetic and phenotypic heterogeneity suggest therapeutic implications in SCN2A-related disorders［J］. Brain， 2017，140（5）：1316-1336.

［39］TALWAR D， HAMMER M F. SCN8A epilepsy， developmental encephalopathy， and related disorders［J］. Pediatr Neurol， 2021，122：76-83.

［40］LIU Y Y， SCHUBERT J， SONNENBERG L， et al. Neuronal mechanisms of mutations in SCN8A causing epilepsy or intellectual disability［J］. Brain， 2019，142（2）：376-390.

［41］FALSAPERLA R， CRISCIONE R， CIMINO C， et al. KCNQ2-related epilepsy： Genotype-phenotype relationship with tailored antiseizure medication （ASM）-a systematic review［J］. Neuropediatrics， 2023，54（5）：297-307.

［42］KNIGHT D， MAHIDA S， KELLY M， et al. Ezogabine impacts seizures and development in patients with KCNQ2 deve-

lopmental and epileptic encephalopathy［J］. Epilepsia， 2023，64（7）：e143-e147.

［43］BORLOT F， ABUSHAMA A， MORRISON-LEVY N， et al. KCNT1-related epilepsy： An international multicenter cohort of 27 pediatric cases［J］. Epilepsia， 2020，61（4）：679-692.

［44］FITZGERALD M P， FIANNACCA M， SMITH D M， et al. Treatment responsiveness in KCNT1-related epilepsy［J］. Neurotherapeutics， 2019，16（3）：848-857.

［45］VLASKAMP D R M， SHAW B J， BURGESS R， et al. SYNGAP1 encephalopathy： A distinctive generalized developmental and epileptic encephalopathy［J］. Neurology， 2019，92（2）：e96-e107.

［46］ZENG Q， XIA X Q， JIANG L， et al. Efficacy and safety of adjunctive perampanel treatment in pediatric patients with epilepsy aged 4-12 years： A real-world study［J］. J Neurol， 2024. Doi：10.1007/s00415-024-12416-y.

［47］STREET J S， QIU Y C， LIGNANI G. Are genetic therapies for epilepsy ready for the clinic？［J］. Epilepsy Curr， 2023，23（4）：245-250.

［48］BURBANO L E， LI M， JANCOVSKI N， et al. Antisense oligonucleotide therapy for KCNT1 encephalopathy［J］. JCI Insight， 2022，7（23）：e146090.

（本文編輯"耿波）