【摘 要】額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）是一組臨床表型多樣，遺傳因素復(fù)雜，神經(jīng)病理高度異質(zhì)的以進(jìn)行性人格行為改變，執(zhí)行功能障礙及言語(yǔ)障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病。目前尚無(wú)有效治療方法可以治愈或者逆轉(zhuǎn)FTD進(jìn)展，臨床常采用對(duì)癥治療策略改善FTD患者神經(jīng)精神、運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知癥狀。隨著FTD發(fā)病機(jī)制的深入研究，越來(lái)越多靶向FTD突變基因及神經(jīng)病理的藥物正進(jìn)入臨床試驗(yàn)，以實(shí)現(xiàn)疾病的早期管理，精準(zhǔn)治療。本文主要就FTD治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，有助于臨床醫(yī)師了解FTD最新治療信息，提高FTD疾病管理。

【關(guān)鍵詞】額顳葉癡呆；治療；基因靶向；Tau病理；神經(jīng)調(diào)控

【中圖分類號(hào)】R741.05 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-03-05

額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）是一組進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，多在65歲以前發(fā)病，患病率僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD），主要包括以人格、行為改變?yōu)樘卣鞯男袨樽儺愋皖~顳葉癡呆（behavioral variant offrontotemporal dementia，bvFTD），以語(yǔ)言流暢性障礙及語(yǔ)法缺失為特征的非流利型原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)（nonfluent variantprimary progressive aphasia，nfvPPA），以及以命名及單詞理解障礙為特征的語(yǔ)義性癡呆（semantic dementia，SD）3種臨床表型，部分FTD常合并運(yùn)動(dòng)障礙，其臨床特征與肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），皮質(zhì)基底節(jié)綜合征（corticobasal syndrome，CBS）和進(jìn)行性核上性麻痹（progressivesupranuclear palsy，PSP）等神經(jīng)退行性疾病重疊[1-3]。

遺傳因素在FTD疾病中發(fā)揮重要作用，約1/3患者存在基因突變，其中微管相關(guān)蛋白tau基因（mapt）、顆粒蛋白基因（grn）、9號(hào)染色體開(kāi)放閱讀框72基因（c9orf72）是FTD常見(jiàn)突變位點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外基因突變存在一定的地域差異，c9orf72突變?cè)趪?guó)外最常見(jiàn)，而國(guó)內(nèi)以mapt 突變居多，不同基因突變對(duì)應(yīng)不同神經(jīng)病理特征，如mapt 突變表現(xiàn)為T(mén)au病理，grn 及c9orf72 突變常表現(xiàn)為T(mén)DP-43病理[1，4-5]。

由于FTD臨床表型多樣，遺傳因素復(fù)雜，神經(jīng)病理異質(zhì)性，發(fā)病機(jī)制不明確，目前尚無(wú)特效藥物可以治愈或逆轉(zhuǎn)FTD進(jìn)展，臨床上主要根據(jù)患者神經(jīng)精神行為、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言及認(rèn)知障礙等采取對(duì)癥治療策略以緩解患者癥狀，減輕照料者負(fù)擔(dān)。隨著對(duì)FTD發(fā)病機(jī)制的深入了解，目前國(guó)際上正朝著精準(zhǔn)治療醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展，通過(guò)開(kāi)發(fā)靶向突變基因及神經(jīng)病理的藥物，或刺激特定腦區(qū)調(diào)控神經(jīng)功能，以期提供個(gè)性化的治療方案，提高治療效果和生活質(zhì)量的同時(shí)節(jié)約醫(yī)療資源，有望延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。

1 藥物治療及神經(jīng)調(diào)控

目前美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）尚未批準(zhǔn)任何形式的FTD治療方法，臨床上常根據(jù)患者具體癥狀個(gè)體化選擇藥物，并在醫(yī)師的監(jiān)督下進(jìn)行調(diào)整和管理。大部分用于治療其他癡呆類型或者神經(jīng)退行性疾病的藥物用于FTD的對(duì)癥治療，但治療效果有限，國(guó)際上一直在努力探索新的治療方法，特別是對(duì)遺傳型FTD及Tau病理進(jìn)行疾病修飾，為FTD的早期干預(yù)、特異治療提供了希望；同時(shí)，作為FTD治療的新興領(lǐng)域，神經(jīng)調(diào)控可通過(guò)刺激特定腦區(qū)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)，從而改善行為、認(rèn)知及精神癥狀。

1.1 改善癥狀的藥物

FTD患者的神經(jīng)精神癥狀，言語(yǔ)障礙及運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重影響其社交及日常生活，給家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TD主要表現(xiàn)為5-羥色胺，多巴胺及谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)損害，而膽堿能保留，因此臨床上通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平緩解癥狀，提高患者及家庭成員的生活質(zhì)量[6-8]。包括使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（如帕羅西汀、西酞普蘭、舍曲林），以及非典型抗精神病藥（如喹硫平、奧氮平、阿立哌唑）改善患者脫抑制，易激惹、沖動(dòng)等神經(jīng)精神癥狀，使用左旋多巴改善運(yùn)動(dòng)癥狀等，使用美金剛改善語(yǔ)言功能[6，9-15]。

但上述治療藥物效果有限，國(guó)際上正在積極探索改善FTD癥狀的新型神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)藥物，以便為臨床醫(yī)師提供更多治療選擇。催產(chǎn)素是下丘腦產(chǎn)生、垂體分泌的一種神經(jīng)肽，參與調(diào)節(jié)社會(huì)認(rèn)知及情緒行為，研究發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)催產(chǎn)素能夠激活FTD患者的額葉和邊緣葉，潛在緩解FTD患者的同情心和社會(huì)認(rèn)知缺陷[16-17]。網(wǎng)狀meta分析表明高劑量催產(chǎn)素更有效改善患者神經(jīng)精神癥狀，目前正進(jìn)行2期隨機(jī)交叉臨床試驗(yàn)確定鼻內(nèi)催產(chǎn)素的最佳劑量方案，結(jié)果尚未公布（NCT03260920）[18-19]。其次，由于既往研究發(fā)現(xiàn)多巴胺受體激動(dòng)劑羅替高汀貼片能夠緩解輕中度AD患者的額葉認(rèn)知功能癥狀，目前正在bvFTD隊(duì)列中進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)探索其改善認(rèn)知和行為癥狀的能力（NCT04937452）[20]。

雖然上述正在臨床應(yīng)用的調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平藥物的臨床試驗(yàn)未顯示出一致性結(jié)果，這可能是所納入的患者診斷差異，或者樣本量過(guò)小，而不是真正缺乏效果，未來(lái)需要納入更大FTD隊(duì)列進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)研究探索藥物有效性，同時(shí)需要進(jìn)一步通過(guò)分子影像學(xué)、生物標(biāo)志物等研究不同神經(jīng)遞質(zhì)受體及其亞型的變化，以便指導(dǎo)新型調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)藥物的開(kāi)發(fā)。

1.2 修飾疾病的藥物

近年來(lái)，F(xiàn)TD病理生理學(xué)、遺傳學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)取得了明顯的進(jìn)展，促進(jìn)了潛在疾病修飾療法的發(fā)展，醫(yī)學(xué)界重點(diǎn)開(kāi)發(fā)針對(duì)突變基因和神經(jīng)病理靶向藥物，以干擾基因表達(dá)、抑制病理蛋白聚集，實(shí)現(xiàn)FTD疾病的早期管理、精準(zhǔn)治療。當(dāng)前研究重點(diǎn)是探索grn、mapt、c9orf72 突變，以及Tau蛋白病理的特異性治療藥物。

1.2.1 grn 突變

顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）是由grn 基因編碼的分泌蛋白，參與調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，小膠質(zhì)細(xì)胞及溶酶體功能等。grn 基因突變導(dǎo)致PGRN不足，引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞激活、溶酶體功能障礙及TDP-43病理沉積，促使FTD 疾病的發(fā)生[21-22]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)grn 基因敲除（grn-/-）的模型小鼠體內(nèi)缺乏PGRN蛋白，更容易出現(xiàn)病理性TDP-43蛋白積聚，而PGRN mRNA過(guò)表達(dá)可挽救TDP-43病理模型斑馬魚(yú)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元[23-24]。因此恢復(fù)grn 突變患者的PGRN水平無(wú)疑是一種潛在的治療策略。

2024 年2 月8 日，美國(guó)FDA 授予在研抗體latozinemab（AL001）突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶grn 基因突變的FTD患者[25]。分揀蛋白（sortilin）是介導(dǎo)PGRN降解的受體蛋白，單克隆抗體AL001通過(guò)阻斷sortilin與PGRN的作用，抑制PGRN降解，從而提高PGRN水平，研究數(shù)據(jù)顯示，AL001能夠?qū)⒒颊哐獫{和腦脊液中PGRN水平恢復(fù)到正常水平[26]。

除了上述通過(guò)減少PGRN降解提高PGRN水平外，還可通過(guò)基因療法、外源性補(bǔ)充PGRN、促進(jìn)內(nèi)源性PGRN表達(dá)以提高PGRN水平?；虔煼ㄊ悄壳把芯繜狳c(diǎn)之一，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，將攜帶正常grn 基因的腺相關(guān)病毒載體（AAV-grn）注射到grn-/-小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層，可改善廣泛大腦區(qū)域的脂褐質(zhì)沉積、小膠質(zhì)細(xì)胞增生及溶酶體功能障礙，為臨床研究提供了理論支持[27]。目前臨床正開(kāi)展將AAV-grn 注射到攜帶grn 突變的FTD患者的腦池或者丘腦內(nèi)，隨訪5年，探究其安全性以及其提高PGRN水平、阻止疾病進(jìn)展的能力，該研究正處于招募階段（NCT06064890、NCT04747431、NCT04408625 ）。

此外，DNL-593作為一種靜脈給藥并能跨越血腦屏障的PGRN替代療法，能改善grn-/-小鼠脂褐質(zhì)沉積及神經(jīng)元損傷，是一種潛在的生物治療藥物[28]。2022年3月，Denali和Takeda啟動(dòng)了1/2期、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，以評(píng)估單劑量和多劑量DNL593的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)，試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT05262023）。然而，雖然組蛋白脫乙酰酶抑制劑 FRM-0334在臨床前模型中被證明可以通過(guò)促進(jìn)grn 基因表達(dá)提高PGRN水平，但在臨床試驗(yàn)中，并未提高FTD患者的PRGN水平[29]。

1.2.2 c9orf72 突變

c9orf72 異常擴(kuò)增的致病機(jī)制包括異常擴(kuò)增的RNA 及二肽重復(fù)蛋白積聚所致的細(xì)胞毒性，以及C9orf72蛋白不足[30]。新興的治療策略包括應(yīng)用反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）抑制異常擴(kuò)增的RNA，研究發(fā)現(xiàn)立體純反義寡核苷酸WVE-004能夠減少c9orf72 轉(zhuǎn)基因小鼠脊髓和皮層重復(fù)轉(zhuǎn)錄本，而保留正常c9orf72 蛋白表達(dá)，且效應(yīng)持久，該研究支持WVE-004 具有靶向治療c9orf72 相關(guān)ALS或FTD疾病的巨大潛力，目前正在招募ALS或FTD人群進(jìn)行鞘內(nèi)注射WVE-004，探索藥物安全性及耐受性（NCT04931862/NCT05683860）[31]。

除了ASO治療外，研究表明二甲雙胍可降低c9orf72 突變的ALS/FTD小鼠的RAN蛋白水平并改善疾病特征，目前正在評(píng)估二甲雙胍在ALS/FTD患者中的安全性和有效性[32]。研究表明，PGRN 水平降低會(huì)加劇c9orf72 突變相關(guān)ALS 和FTD 疾病的進(jìn)展，因此抗sortilin 抗體AL001 嘗試應(yīng)用于c9orf72 突變者，以研究增加PGRN 濃度對(duì)c9orf72 突變患者的治療效果（NCT03987295）。

1.2.3 mapt 突變及Tau病理

Tau蛋白是FTD最常見(jiàn)的病理類型，由mapt 基因編碼，mapt 基因突變后Tau蛋白過(guò)度磷酸化，引起神經(jīng)元Tau蛋白異常聚集，表現(xiàn)為T(mén)au蛋白病理及神經(jīng)元變性[33]。針對(duì)mapt 突變者臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)是通過(guò)相關(guān)途徑降低病理性Tau蛋白沉積，主要包括降低mapt 表達(dá)，增加Tau降解和清除，抑制Tau蛋白磷酸化和乙?；?，防止Tau聚集，增加微管蛋白穩(wěn)定性[34]。

ASO通過(guò)靶向Tau mRNA降低Tau蛋白，是一種很有前途的Tau 蛋白病的治療方法，在AD 隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射BIIB080可以降低腦脊液t-tau和p-tau，雖然尚未在FTD疾病中開(kāi)展，但該研究為抑制額顳葉變性Tau病理提供了一種可行機(jī)制[35]。其次，AADvac1抗Tau疫苗通過(guò)靶向病理Tau蛋白結(jié)構(gòu)域進(jìn)行主動(dòng)免疫，防止病理性Tau蛋白聚集和擴(kuò)散，并促進(jìn)其清除。針對(duì)AD的1項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)表明 AADvac1具有安全性、免疫原性，可延緩AD相關(guān)衰退，但需要更大規(guī)模的研究來(lái)評(píng)估其潛在的臨床療效，目前該疫苗正在nfvPPA 隊(duì)列中進(jìn)行1 期研究（NCT03174886）[36-38]。而應(yīng)用BIIB092、ABBV-8E12等抗Tau人源性單克隆抗體治療PSP尚未得到療效證實(shí)[39-40]。

此外，臨床上還進(jìn)行其他相關(guān)藥物試驗(yàn)，包括使用LMTM亞甲藍(lán)衍生物抑制Tau聚集[41]，鋰鹽（NCT02862210）、tideglusib等糖原合酶激酶3（GSK-3）抑制劑抑制Tau蛋白磷酸化[42]，雙水楊酸抑制Tau蛋白乙?；痆43]，TPI-287穩(wěn)定微管蛋白[44]。雖然迄今為止上述研究在FTD隊(duì)列人群中未取得明顯進(jìn)展，但部分研究在AD 隊(duì)列中得到了較為滿意的結(jié)果，表明Tau蛋白靶向治療仍是一個(gè)很有前途的研究領(lǐng)域。通過(guò)對(duì)FTD發(fā)病機(jī)制中Tau蛋白作用深刻理解的基礎(chǔ)上，更有助于開(kāi)發(fā)靶向病理性Tau蛋白的治療藥物[45]。

1.3 神經(jīng)調(diào)控

神經(jīng)調(diào)控治療是一種利用外部手段刺激神經(jīng)元、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)、影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放來(lái)改變神經(jīng)系統(tǒng)功能，從而改善患者癥狀和生活質(zhì)量的治療方法，包括經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激、光生物調(diào)節(jié)治療等，該領(lǐng)域正在不斷發(fā)展和創(chuàng)新，未來(lái)將實(shí)現(xiàn)在FTD人群開(kāi)展高精度、個(gè)體化的有效調(diào)控方案。

1.3.1 經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）

TMS利用電磁感原理改變局部大腦皮質(zhì)興奮性，因其具有安全性高、非侵入性等特點(diǎn)，近年來(lái)在神經(jīng)和精神疾病中被推廣使用。既往研究認(rèn)為使用高頻10/20 Hz 120%重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，能夠在刺激部位周?chē)a(chǎn)生磁場(chǎng)，從而改善語(yǔ)言、情緒、認(rèn)知功能[46-48]。但TMS治療需要高端的設(shè)備和專業(yè)人員來(lái)實(shí)施，且穿透深度有限，通常僅能刺激到大腦20～30 mm的淺表層區(qū)域。

1.3.2 經(jīng)顱電刺激（transcranial electricity stimulation，TES）

與TMS相比，TES更安全、成本低、更便攜，便于普及，但空間分辨率差。其作用機(jī)制是利用低強(qiáng)度電流（一般為0～2 mA）使靶向區(qū)域極化，調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元靜息電位，從而調(diào)控神經(jīng)元興奮性，促進(jìn)神經(jīng)重塑[49]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱直流電刺激通過(guò)調(diào)節(jié)左、右背外側(cè)前額葉皮層神經(jīng)元興奮的閾電位調(diào)控皮質(zhì)興奮性，影響皮質(zhì)血流灌注，繼而改善認(rèn)知和精神癥狀[47，50-52]。經(jīng)顱交流電刺激可通過(guò)特定頻率（40 Hz）的交流電潛在調(diào)節(jié)受損中間神經(jīng)元活動(dòng)，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活及蛋白質(zhì)清除，提示其在認(rèn)知障礙等腦部疾病治療方面具有巨大的潛力[53]。

1.3.3 光生物調(diào)節(jié)（photobiomodulation，PBM）

PBM是一種安全、非侵入性、非熱能模式療法，操作簡(jiǎn)單，實(shí)施方便，成本較低。近紅外光可以穿透頭皮、頭骨和腦膜，經(jīng)顱照射到腦實(shí)質(zhì)，也可以通過(guò)鼻腔輸送光線直接照射到大腦額葉皮層下和皮層區(qū)域，通過(guò)增加腦血流量，提高腦代謝，促進(jìn)神經(jīng)元保護(hù)及存活發(fā)揮治療作用[54]。研究發(fā)現(xiàn)808 nm左右波長(zhǎng)的近紅外光譜經(jīng)過(guò)顱骨的傳遞深度最深，吸收效果最好，可以達(dá)到40～50 mm，超過(guò)TMS和TES穿透深度。既往通過(guò)PBM治療AD、情緒障礙、睡眠障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可提高認(rèn)知功能，改善情緒，治療失眠[55-56]。目前PBM還未在FTD中應(yīng)用，現(xiàn)在嘗試研究近紅外光線是否能夠通過(guò)作用眶額葉而改善額顳葉癡呆患者行為癥狀。

2 非藥物治療

非藥物治療在FTD疾病管理中扮演重要角色，被認(rèn)為是首選的干預(yù)措施。在日常生活中，通過(guò)對(duì)bvFTD患者進(jìn)行行為管理，對(duì)PPA患者進(jìn)行語(yǔ)言訓(xùn)練，能夠有效改善精神行為癥狀及語(yǔ)言功能。具體包括培養(yǎng)興趣愛(ài)好以減少和抑制不當(dāng)行為；鼓勵(lì)患者運(yùn)動(dòng)以減輕行為癥狀；減少噪聲刺激及簡(jiǎn)化社交場(chǎng)合以減少患者焦慮煩躁情緒[8]；指導(dǎo)患者進(jìn)行單詞檢索及腳本訓(xùn)練以提升語(yǔ)言表達(dá)及理解能力[57]。通過(guò)以上建立結(jié)構(gòu)化日常活動(dòng)，提供社交支持及言語(yǔ)支持環(huán)境達(dá)到減輕行為癥狀，改善語(yǔ)言能力的目的。

3 總結(jié)與展望

盡管目前還沒(méi)有針對(duì)FTD的根本治愈手段，但國(guó)際上對(duì)FTD治療方法的探索從未停止。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展及對(duì)該疾病的研究不斷深入，F(xiàn)TD的治療前景變得更加廣闊。無(wú)論是探索新型神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)藥物，還是創(chuàng)新神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，均為臨床醫(yī)師提供了更多的治療方案。不僅如此，人們更加追求精準(zhǔn)治療，通過(guò)靶向突變基因或神經(jīng)病理實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，從根本上延緩疾病進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)疾病，比如對(duì)grn突變者應(yīng)用AL001降低PGRN降解或外周給予DNL-593補(bǔ)充PGRN，使用ASO抑制c9orf72 突變者異常擴(kuò)增的RNA，使用ASO或者抗Tau疫苗降低病理性tau蛋白沉積，這些方法已經(jīng)展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

同時(shí)，隨著影像學(xué)、遺傳學(xué)以及生物標(biāo)志物的發(fā)展，F(xiàn)TD的病理生理機(jī)制逐漸被闡明，這有助于尋找新的藥物靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新的靶向藥物，并且隨著歐洲（the genetic FTD intiative，GENFI）、美國(guó)（the ARTFL-LEFFTDS Longitudinal FTLD，ALLFTD）、中國(guó)（Chinese FTD genomics study，CHIFGENS）等大型FTD隊(duì)列的建立，使得在大樣本中開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)成為可能，從而加速實(shí)現(xiàn)疾病的早期特異治療。未來(lái)的研究和臨床實(shí)踐將進(jìn)一步推動(dòng)FTD的治療發(fā)展，為患者帶來(lái)更多希望，未來(lái)FTD將成為一種可治療的疾病。

參考文獻(xiàn)

[1] Olney NT，Spina S，Miller BL. Frontotemporal dementia[J]. NeurolClin，2017，35（2）：339-374．

[2] Erkkinen MG，Kim MO，Geschwind MD. Clinical neurology andepidemiology of the major neurodegenerative diseases[J]. Cold SpringHarb Perspect Biol，2018，10（4）：a033118．

[3] Bang J，Spina S，Miller BL. Frontotemporal dementia[J]. Lancet，2015，386（10004）：1672-1682．

[4] Tang M，Gu XH，Wei JY，et al. Analyses MAPT，GRN，andC9orf72 mutations in Chinese patients with frontotemporal dementia[J].Neurobiol Aging，2016，46：235.

[5] Jiang YL，Jiao B，Xiao XW，et al. Genetics of frontotemporal dementiain China[J]. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener，2021，22（5/6）：321-335．

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)老年神經(jīng)病學(xué)組，額顳葉變性專家共識(shí)撰寫(xiě)組. 額顳葉變性診治中國(guó)專家共識(shí)[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2022，41（8）：893-907.

Geriatric Neurology Group，Geriatrics Society of Chinese Medical Association，Expert Consensus Writing Group on Frontotemporal Lobe Degeneration.Expert consensus on diagnosis and treatment of frontotemporallobe degeneration in China[J]. Chinese Journal of Geriatrics，2022，41（8）：893-907.

[7] Murley AG，Rowe JB. Neurotransmitter deficits from frontotemporallobar degeneration[J]. Brain，2018，141（5）：1263-1285．

[8] Magrath Guimet N，Zapata-Restrepo LM，Miller BL. Advances intreatment of frontotemporal dementia[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2022，34（4）：316-327．

[9] Nardell M，Tampi RR. Pharmacological treatments for frontotemporaldementias：a systematic review of randomized controlled trials[J]. AmJ Alzheimers Dis Other Demen，2014，29（2）：123-132．

[10] Herrmann N，Black SE，Chow T，et al. Serotonergic function andtreatment of behavioral and psychological symptoms of frontotemporaldementia[J]. Am J Geriatr Psychiatry，2012，20（9）：789-797．

[11] Mendez MF，Shapira JS，Miller BL. Stereotypical movements andfrontotemporal dementia[J]. Mov Disord，2005，20（6）：742-745．

[12] Ikeda M，Shigenobu K，F(xiàn)ukuhara R，et al. Efficacy of fluvoxamineas a treatment for behavioral symptoms in frontotemporal lobar degenerationpatients[J]. Dement Geriatr Cogn Disord，2004，17（3）：117-121．

[13] Neylan KD，Miller BL. New approaches to the treatment of frontotemporaldementia[J]. Neurotherapeutics，2023，20（4）：1055-1065．

[14] Tsai RM，Boxer AL. Treatment of frontotemporal dementia[J].Curr Treat Options Neurol，2014，16（11）：319．

[15] Li P，Quan W，Zhou YY，et al. Efficacy of memantine on neuropsychiatricsymptoms associated with the severity of behavioral variantfrontotemporal dementia：a six-month，open-label，self-controlled clinicaltrial[J]. Exp Ther Med，2016，12（1）：492-498．

[16] Oliver LD，Stewart C，Coleman K，et al. Neural effects of oxytocinand mimicry in frontotemporal dementia：a randomized crossover study[J]. Neurology，2020，95（19）：e2635-e2647．

[17] Bergh S，Cheong RY，Petersén ?，et al. Oxytocin in Huntington’sdisease and the spectrum of amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporaldementia[J]. Front Mol Neurosci，2022，15：984317．

[18] Finger E，Berry S，Cummings J，et al. Adaptive crossover designsfor assessment of symptomatic treatments targeting behaviour in neurodegenerativedisease：a phase 2 clinical trial of intranasal oxytocin forfrontotemporal dementia（FOXY）[J]. Alzheimers Res Ther，2018，10（1）：102．

[19] Huang MH，Zeng BS，Tseng PT，et al. Treatment efficacy of pharmacotherapiesfor frontotemporal dementia：a network meta-analysis ofrandomized controlled trials[J]. Am J Geriatr Psychiatry，2023，31（12）：1062-1073．

[20] Koch G，Motta C，Bonnì S，et al. Effect of rotigotine vs placebo oncognitive functions among patients with mild to moderate alzheimer disease：a randomized clinical trial[J]. JAMA Netw Open，2020，3（7）：e2010372．

[21] Rhinn H，Tatton N，McCaughey S，et al. Progranulin as a therapeutictarget in neurodegenerative diseases[J]. Trends Pharmacol Sci，2022，43（8）：641-652．

[22] Bateman A，Cheung ST，Bennett HPJ. A brief overview of progranulinin health and disease[J]. Methods Mol Biol，2018，1806：3-15．

[23] Laird AS，Van Hoecke A，De Muynck L，et al. Progranulin is neurotrophicin vivo and protects against a mutant TDP-43 induced axonopathy[J]. PLoS One，2010，5（10）：e13368．

[24] Chang MC，Srinivasan K，F(xiàn)riedman BA，et al. Progranulin deficiencycauses impairment of autophagy and TDP-43 accumulation[J]. JExp Med，2017，214（9）：2611-2628．

[25] FDA Grants latozinemab breakthrough therapy designation forfrontotemporal dementia due to a progranulin gene mutation（FTD-GRN）[EB/OL].（2024-02-07）[2024-03-05]. https：//www.globenewswire.com/news-release/2024/02/07/2825041/0/en/FDA-Grants-Latozinemab-Breakthrough-Therapy-Designation-for-Frontotemporal-Dementia-Due-to-a-Progranulin-Gene-Mutation-FTD-GRN.html.

[26] Alector Corporate Overview[EB/OL]. [2024-03-05]. https：//investors.alector.com/static-files/70f1e5de-e44d-43a7-9500-8af6a1ea80a5.

[27] Arrant AE，Onyilo VC，Unger DE，et al. Progranulin gene therapyimproves lysosomal dysfunction and microglial pathology associatedwith frontotemporal dementia and neuronal ceroid lipofuscinosis[J]. JNeurosci，2018，38（9）：2341-2358．

[28] Logan T，Simon MJ，Rana A，et al. Rescue of a lysosomal storagedisorder caused by Grn loss of function with a brain penetrant progranulinbiologic[J]. Cell，2021，184（18）：4651-4668.

[29] Ljubenkov PA，Edwards L，Iaccarino L，et al. Effect of the histonedeacetylase inhibitor FRM-0334 on progranulin levels in patients withprogranulin gene haploinsufficiency：a randomized clinical trial[J].JAMA Netw Open，2021，4（9）：e2125584．

[30] Todd TW，Petrucelli L. Insights into the pathogenic mechanismsof Chromosome 9 open reading frame 72（C9orf72） repeat expansions[J].J Neurochem，2016，138（Suppl 1）：145-162．

[31] Liu YJ，Andreucci A，Iwamoto N，et al. Preclinical evaluation ofWVE-004，aninvestigational stereopure oligonucleotide forthe treatmentof C9orf72-associated ALS or FTD[J]. Mol Ther Nucleic Acids，2022，28：558-570．

[32] Zu T，Guo S，Bardhi O，et al. Metformin inhibits RAN translationthrough PKR pathway and mitigates disease in C9orf72 ALS/FTD mice[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2020，117（31）：18591-18599．

[33] Strang KH，Golde TE，Giasson BI. MAPT mutations，tauopathy，and mechanisms of neurodegeneration[J]. Lab Investig，2019，99（7）：912-928．

[34] VandeVrede L，Boxer AL，Polydoro M. Targeting tau：clinical trialsand novel therapeutic approaches[J]. Neurosci Lett，2020，731：134919．

[35] Edwards AL，Collins JA，Junge C，et al. Exploratory tau biomarkerresults from a multiple ascending-dose study of BIIB080 in alzheimerdisease：a randomized clinical trial[J]. JAMA Neurol，2023，80（12）：1344-1352．

[36] Cullen NC，Novak P，Tosun D，et al. Efficacy assessment of an activetau immunotherapy in Alzheimer's disease patients with amyloidand tau pathology：a post hoc analysis of the“ ADAMANT” randomised，placebo-controlled，double-blind，multi-centre，phase 2 clinical trial[J]. EBioMedicine，2024，99：104923．

[37] Novak P，Zilka N，Zilkova M，et al. AADvac1，an Active Immunotherapyfor Alzheimer's Disease and Non Alzheimer Tauopathies：anOverview of Preclinical and Clinical Development[J]. J Prev AlzheimersDis，2019，6（1）：63-69．

[38] Novak P，Kovacech B，Katina S，et al. ADAMANT：a placebocontrolledrandomized phase 2 study of AADvac1，an active immunotherapyagainst pathological tau in Alzheimer's disease[J]. Nat Aging，2021，1（6）：521-534．

[39] Dam T，Boxer AL，Golbe LI，et al. Safety and efficacy of anti-taumonoclonal antibody gosuranemab in progressive supranuclear palsy：aphase 2，randomized，placebo-controlled trial[J]. Nat Med，2021，27（8）：1451-1457．

[40] H?glinger GU，Litvan I，Mendonca N，et al. Safety and efficacy oftilavonemab in progressive supranuclear palsy：a phase 2，randomised，placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurol，2021，20（3）：182-192．

[41] First round of FTD therapeutics fell short，but many more are upand running[EB/OL].（ 2016-09-27）[2024-03-05]. https：//www.alzforum.org/news/conference-coverage/first-round-ftd-therapeutics-fell-shortmany-more-are-and-running.

[42] Tolosa E，Litvan I，H?glinger GU，et al. A phase 2 trial of theGSK-3 inhibitor tideglusib in progressive supranuclear palsy[J]. MovDisord，2014，29（4）：470-478．

[43] VandeVrede L，Dale ML，F(xiàn)ields S，et al. Open-label phase 1 futilitystudies of salsalate and young plasma in progressive supranuclearpalsy[J]. Mov Disord Clin Pract，2020，7（4）：440-447．

[44] Tsai RM，Miller Z，Koestler M，et al. Reactions to multipleascending doses of the microtubule stabilizer TPI-287 in patients withalzheimer disease，progressive supranuclear palsy，and corticobasalsyndrome：a randomized clinical trial[J]. JAMA Neurol，2020，77（2）：215-224．

[45] Benussi A，Borroni B. Advances in the treatment and managementof frontotemporal dementia[J]. Expert Rev Neurother，2023，23（7）：621-639．

[46] Huang YY，Tan Y，Hao HL，et al. Treatment of primary progressiveaphasia by repetitive transcranial magnetic stimulation：a randomized，double-blind，placebo-controlled study[J]. J Neural Transm，2023，130（2）：111-123．

[47] Benussi A，Dell'Era V，Cosseddu M，et al. Transcranial stimulationin frontotemporal dementia：a randomized，double-blind，shamcontrolledtrial[J]. Alzheimers Dement，2020，6（1）：e12033．

[48] Pytel V，Cabrera-Martín MN，Delgado-álvarez A，et al. Personalizedrepetitive transcranial magnetic stimulation for primary progressiveaphasia[J]. J Alzheimers Dis，2021，84（1）：151-167．

[49] Rahman A，Reato D，Arlotti M，et al. Cellular effects of acute directcurrent stimulation：somatic and synaptic terminal effects[J]. JPhysiol，2013，591（10）：2563-2578．

[50] Norata D，Motolese F，Magliozzi A，et al. Transcranial direct currentstimulation in semantic variant of primary progressive aphasia：astate-of-the-art review[J]. Front Hum Neurosci，2023，17：1219737．

[51] Sanches C，Levy R，Benisty S，et al. Testing the therapeuticeffects of transcranial direct current stimulation（tDCS） in semanticdementia：a double blind，sham controlled，randomized clinical trial[J].Trials，2019，20（1）：632．

[52] Cotelli M，Manenti R，Petesi M，et al. Treatment of primary progressiveaphasias by transcranial direct current stimulation combinedwith language training[J]. J Alzheimers Dis，2014，39（4）：799-808．

[53] Assogna M，Sprugnoli G，Press D，et al. Gamma-induction infrontotemporal dementia（GIFTeD） randomized placebo-controlled trial：rationale，noninvasive brain stimulation protocol，and study design[J].Alzheimers Dement，2021，7（1）：e12219．

[54] Salehpour F，Mahmoudi J，Kamari F，et al. Brain photobiomodulationtherapy：a narrative review[J]. Mol Neurobiol，2018，55（8）：6601-6636．

[55] Berman MH，Halper JP，Nichols TW，et al. Photobiomodulationwith near infrared light helmet in a pilot，placebo controlled clinical trialin dementia patients testing memory and cognition[J]. J Neurol Neurosci，2017，8（1）：176．

[56] Maksimovich IV. Dementia and cognitive impairment reductionafter laser transcatheter treatment of Alzheimer's disease[J]. World JNeurosci，2015，5（3）：189-203．

[57] Henry ML，Hubbard HI，Grasso SM，et al. Retraining speech productionand fluency in non-fluent/agrammatic primary progressive aphasia[J]. Brain，2018，141（6）：1799-1814．

（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：82271464）。