【關(guān)鍵詞】上尿路結(jié)石；寧泌泰膠囊；殘余結(jié)石；排石；薈萃分析

泌尿系結(jié)石是泌尿系統(tǒng)最常見的疾病之一，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)血尿、腰痛、感染和腎積水等癥狀，甚至可能誘發(fā)慢性腎臟疾病和腎功能衰退[1]。如今，隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新，上尿路結(jié)石的治療方法有很多，主要分為藥物治療、體外沖擊波碎石（extracor?poreal shock wave lithotripsy，ESWL）、輸尿管鏡碎石、輸尿管軟鏡碎石和經(jīng)皮腎鏡碎石[2-3]。盡管目前結(jié)石手術(shù)已經(jīng)發(fā)展得相對(duì)成熟且療效顯著，但是術(shù)后殘余結(jié)石仍然是臨床醫(yī)生面臨的一大問題[4]。

目前臨床上可選用的排石藥包括但不限于：熱淋清顆粒，腎石通顆粒，排石顆粒，鹽酸坦洛新，坦索羅辛，寧泌泰膠囊[5-9]。寧泌泰膠囊的主要成分為7種中藥材：四季紅、芙蓉葉、大風(fēng)藤、白茅根、仙鶴草、三顆針、連翹，具有清熱、解毒、排毒、補(bǔ)氣、利濕通淋等諸多優(yōu)點(diǎn)，且毒副作用小[10-11]。有臨床研究表明，寧泌泰膠囊對(duì)多種泌尿系統(tǒng)疾病都有較好的治療效果，包括：慢性前列腺炎、尿路感染、婦科炎癥、血尿、膀胱過度活躍癥等，其中以治療慢性前列腺炎的療效最為確切[10-11]。除以上泌尿系統(tǒng)相關(guān)疾病外，近些年陸續(xù)出現(xiàn)部分臨床研究表明，寧泌泰膠囊對(duì)泌尿系結(jié)石和結(jié)石術(shù)后殘余結(jié)石的排出以及術(shù)后并發(fā)癥的治療有一定的效果[9，12]。薈萃分析是將多項(xiàng)研究（隨機(jī)臨床試驗(yàn)或觀察性研究）的數(shù)據(jù)綜合、合并和分析為單一效應(yīng)估計(jì)值，以回答研究問題的一種系統(tǒng)方法[13]。既往關(guān)于寧泌泰膠囊促進(jìn)術(shù)后殘余結(jié)石排出的研究均是單純的觀察性研究，本文旨在通過聯(lián)合回顧性研究及薈萃分析探討寧泌泰膠囊對(duì)上尿路結(jié)石輸尿管軟鏡碎石術(shù)后殘余結(jié)石及并發(fā)癥的治療作用。

1 資料與方法

1.1 回顧性研究

1.1.1 患者資料及納入標(biāo)準(zhǔn) 回顧性收集2023 年2 月至2023年5月就診于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科并且經(jīng)泌尿系CT平掃證實(shí)為腎或輸尿管結(jié)石的114例患者。上述患者均接受輸尿管軟鏡鈥激光碎石術(shù)且術(shù)中肉眼見有結(jié)石粉末或術(shù)后第1天復(fù)查尿路平片證實(shí)有殘余結(jié)石。根據(jù)患者術(shù)后服用藥物的不同，將他們分為對(duì)照組和寧泌泰組。對(duì)照組中的患者術(shù)后僅予以磷霉素氨丁三醇散（3GM/瓶，1瓶/d，口服），寧泌泰組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以寧泌泰膠囊（4粒/次，3次/d，口服）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在20～80周歲，術(shù)前經(jīng)CT 明確診斷為上尿路結(jié)石的患者，結(jié)石大小為5～20 mm；②碎石手術(shù)順利，無輸尿管穿孔、黏膜剝脫、腎臟膀胱損傷、嚴(yán)重出血等術(shù)中并發(fā)癥，碎石效果良好，僅有少許考慮可自行排出的小的殘余結(jié)石顆粒（最大直徑lt;3 mm）或粉末。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、腎功能不全者；②輸尿管狹窄、尿路感染未得到有效控制、下尿路梗阻患者；③通過泌尿系CT證實(shí)結(jié)石為腎臟下盞結(jié)石；④患者病史中明確記錄2周內(nèi)服用α1受體阻滯劑、排石通淋作用中成藥等可能影響排石療效的藥物。

1.1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-x± s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用Md（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

1.2 薈萃分析

本研究檢索了2023年12月之前在PubMed，Embase，知網(wǎng)和萬方發(fā)表的中文和英文文章。檢索詞包括“寧泌泰，寧泌泰膠囊，ningmitai”“體外沖擊波碎石，ESWL，extracorporealshock wave lithotripsy”“ 輸尿管鏡碎石，URL，ureteroscopylithotripsy”“ 輸尿管軟鏡碎石，F(xiàn)URL，F(xiàn)lexible ureteroscopylithotripsy”“經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)，PCNL，percutaneous nephroli?thotripsy”和“殘余結(jié)石，residual stone”。此外，對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的所有研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧。2名研究者分別對(duì)納入的研究進(jìn)行定位和評(píng)估。文獻(xiàn)檢索過程中出現(xiàn)的任何分歧均通過與第3位研究者協(xié)商解決。連續(xù)變量比較采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）。二分類變量的比較采用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）。使用Cochran’s Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)各研究之間的異質(zhì)性。若存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。否則使用固定效應(yīng)模型。使用ReviewManager 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 回顧性研究

2.1.1 患者臨床特征 114例接受輸尿管軟鏡鈥激光碎石術(shù)的上尿路結(jié)石患者的臨床資料見表1。114例患者中包括64名男性，50名女性。年齡25～78歲，平均（52.08±12.60）歲，結(jié)石直徑為5.17～19.77 mm，平均（10.65±3.53） mm。除身高信息外，其余納入的基本信息在對(duì)照組和寧泌泰組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

2.1.2 結(jié)局指標(biāo) 寧泌泰組和對(duì)照組各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的比較結(jié)果匯總在表2。對(duì)照組術(shù)后14 d 的殘余結(jié)石排出率為87.76%，排凈率為48.98%。相比之下，寧泌泰組術(shù)后14 d的排出率（98.46%）和排凈率（76.92%）明顯高于對(duì)照組（P 均lt;0.05）。寧泌泰組患者的尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)無論是術(shù)后第1天還是術(shù)后第14天與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。2組患者的尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的差異均未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨著術(shù)后時(shí)間的推移，2組患者的尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 薈萃分析

薈萃分析共納入6篇[9，12，14-17]關(guān)于寧泌泰膠囊促進(jìn)泌尿系結(jié)石術(shù)后殘余結(jié)石排出的文獻(xiàn)，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這些文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果呈現(xiàn)在圖1中。薈萃分析結(jié)果顯示人口特征包括：性別（男性，OR=1.08，95%CI=0.74～1.57，P=0.70；表3）、年齡（WMD=-0.59，95%CI=-1.81～0.63，P=0.340；表3）、結(jié)石位置（輸尿管，OR=1.05，95%CI=0.66～1.67，P=0.830；表3）、結(jié)石大?。╓MD=0.07，95%CI=-0.18～0.32，P=0.590；表3）在寧泌泰組和對(duì)照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于納入?yún)R總分析的研究分別在不同的時(shí)間觀察了2組結(jié)局指標(biāo)是否存在差異，因此本研究對(duì)于其中部分指標(biāo)也按照觀察時(shí)間的不同分別進(jìn)行了匯總分析。

2.2.1 術(shù)后14 d和28 d結(jié)石排凈率 匯總分析結(jié)果顯示寧泌泰組的術(shù)后14 d排凈率明顯高于對(duì)照組（OR=3.13，95%CI=1.68～5.86，P=0.0003）（圖2A），其結(jié)果并不存在明顯的異質(zhì)性（I2=54%，P=0.090）。術(shù)后28 d結(jié)石排凈率的薈萃分析結(jié)果也表明寧泌泰組的排凈率明顯高于對(duì)照組（OR=6.24，5%CI=3.75～10.40，Plt;0.000 01）（圖2B），且結(jié)果不存在異質(zhì)性（I2=33%，P=0.220）。

2.2.2 術(shù)后2周結(jié)石排出率 匯總分析的結(jié)果顯示寧泌泰組術(shù)后2周結(jié)石排出率明顯高于對(duì)照組（OR=0.92；95%CI=2.07～7.42，Plt;0.0001）（圖2C），此結(jié)果并不存在明顯異質(zhì)性（I2=38%，P=0.200）。

2.2.3 結(jié)石排出時(shí)間和結(jié)石排凈時(shí)間 薈萃分析的結(jié)果表明寧泌泰組結(jié)石排出時(shí)間短于對(duì)照組（WMD=-5.05，95%CI=-7.30～-2.80；Plt;0.0001）（圖2D），但是該結(jié)果存在較高的異質(zhì)性（I2=98%，Plt;0.00001），而漏斗圖并未顯示明顯的發(fā)表偏倚（圖2D）。相比于對(duì)照組，寧泌泰組的結(jié)石排凈時(shí)間也較短（WMD=-10.48；95%CI=-14.47～-6.50；Plt;0.000 01）（圖2E），此結(jié)果不存在明顯異質(zhì)性（I2=69%，P=0.070）。

2.2.4 鎮(zhèn)痛藥物使用率和腎絞痛發(fā)生率 匯總分析的結(jié)果顯示寧泌泰組的鎮(zhèn)痛藥物使用率低于對(duì)照組（OR=0.41，95%CI=0.24～0.71，P=0.001）（圖2F），寧泌泰組患者發(fā)生腎絞痛的比率低于對(duì)照組（OR=0.30，95%CI=0.14～0.63，P=0.002）（圖2G），上述結(jié)果均不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.670；I2=21%，P=0.260）。

2.2.5 發(fā)表偏倚 各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖見圖3。評(píng)估各結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚，提示結(jié)果并無明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

泌尿系結(jié)石是世界范圍內(nèi)泌尿系統(tǒng)常見的非腫瘤性疾病且其患病率和發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)[18]，世界患病率為7%～13%[19]，歐州患病率為5%～9%[20]，亞洲患病率為1%～5%[19]。盡管尿路結(jié)石是一種非常常見的疾病，但其原因和發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明[21]，普遍認(rèn)為，遺傳、飲食、代謝、環(huán)境和局部因素都參與了尿路結(jié)石的形成。泌尿系結(jié)石的發(fā)病機(jī)制存在著許多不同的學(xué)說，葉章群[22]認(rèn)為，關(guān)于尿路結(jié)石發(fā)病機(jī)制的各種理論都是基于結(jié)石的兩種主要成分——晶體和基質(zhì)的熱力學(xué)過程。在我國古代，祖國醫(yī)學(xué)中記載的“砂淋”或“石淋”便是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的泌尿系結(jié)石，古人采用清熱、利濕、通淋的方法治療此病[23]。雖然泌尿系結(jié)石的治療方法已經(jīng)相當(dāng)成熟，手術(shù)設(shè)備也十分先進(jìn)，但是由于結(jié)石大小、結(jié)石位置、結(jié)石成分、患者輸尿管條件等多重因素的影響，臨床上部分患者在進(jìn)行各種結(jié)石術(shù)后仍然會(huì)有結(jié)石殘留的可能，有可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)以及其他并發(fā)癥的出現(xiàn)。

劉蕾[24]于2013年貴州省泌尿外科學(xué)術(shù)年會(huì)上報(bào)告了自2012年5月至2013年5月寧泌泰膠囊與ESWL聯(lián)合治療71例輸尿管下段結(jié)石患者的療效評(píng)價(jià)。報(bào)告顯示寧泌泰組的結(jié)石清除率（88.89%）明顯高于對(duì)照組（65.71%），同時(shí)觀察組患者發(fā)作腎絞痛的平均次數(shù)（0.89±0.52）低于對(duì)照組（1.42±1.02）。向威等[12]運(yùn)用隨機(jī)平行對(duì)照研究的方法，將2016年10月至2018年3月武漢市四家醫(yī)院納入的術(shù)后有殘余結(jié)石的腎結(jié)石和輸尿管結(jié)石患者按1∶3的比例隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組根據(jù)病情需要給予抗菌藥物或雙氯芬酸鈉栓劑進(jìn)行常規(guī)治療或者不給予藥物治療，觀察組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加用寧泌泰膠囊（4粒/次，3次/d，口服），記錄對(duì)照組和觀察組兩組之間殘余結(jié)石的排出時(shí)間、排凈時(shí)間以及結(jié)石排凈率并觀察患者經(jīng)歷結(jié)石術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率。通過此研究發(fā)現(xiàn)，治療后寧泌泰組結(jié)石排出時(shí)間和結(jié)石排凈時(shí)間分別為（4.5±0.4） d 和（13.6±1.0） d，對(duì)照組的結(jié)石排出時(shí)間和排凈時(shí)間分別為（7.5±1.3） d和（25.6±3.8） d，觀察組的鎮(zhèn)痛率和術(shù)后4周的尿常規(guī)白細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率分別為16.3%和88.2%而對(duì)照組分別為30.3%和71.2%（Plt;0.05）。劉杰昊等[17]使用坦索羅辛聯(lián)合寧泌泰的方法輔助ESWL后的排石，此研究將200例輸尿管中上段結(jié)石、結(jié)石直徑為10～15 mm的患者通過隨機(jī)數(shù)表法分為A、B、C、D 4組，A組只接受增加飲用水，B組接受鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊，C組接受寧泌泰膠囊，D組接受寧泌泰膠囊和鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊的組合。根據(jù)他們的研究，A、B、C和D組的碎石率分別為70.0%、88.0%、84.0%和98.0%（Plt;0.05）；4個(gè)組的排石時(shí)間分別為（12.0±1.5） d、（4.1±1.3）、（4.9±1.5）、（2.1±0.9） d；4個(gè)組發(fā)生腎絞痛的概率分別為66.0%、32.0%、22.0%、6.0%（Plt;0.05）。曾桓聰?shù)萚16]進(jìn)行寧泌泰膠囊和鹽酸特拉唑嗪對(duì)98名接受體外沖擊波碎石術(shù)治療的輸尿管上段結(jié)石患者的療效觀察。在這項(xiàng)研究中，通過隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組聯(lián)合服用寧泌泰膠囊和鹽酸特拉唑嗪，而對(duì)照組則單獨(dú)服用鹽酸特拉唑嗪膠囊。結(jié)果顯示，觀察組2周和4周內(nèi)的結(jié)石排出率為74.5% 和89.4%，而對(duì)照組為52.1%和72.9%（Plt;0.05），觀察組需要二次碎石的概率為25.5%，而對(duì)照組為47.9%（Plt;0.05），觀察組中68.1%的患者疼痛VAS評(píng)分為4分或以上，而對(duì)照組為85.4%（Plt;0.05）。郭浩和孫亮[15]選取自2015年7月至2019年2月收治入院的121例輸尿管結(jié)石患者，其中所有患者均行體外沖擊波碎石術(shù)，依據(jù)術(shù)后不同的治療方案將患者分成觀察組和對(duì)照組，2組分別包括56例患者和65例患者。對(duì)照組在術(shù)后接受鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊，而觀察組在術(shù)后接受鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊和寧泌泰膠囊。結(jié)果顯示，觀察組在術(shù)后第3天和第7天的排石率為44.64%和55.36%，對(duì)照組為33.85%和41.54%（Pgt;0.05）；觀察組第14 天和28 天的結(jié)石排凈率分別為83.93% 和98.21%，對(duì)照組分別為50.77%和61.54%（Plt;0.05）。觀察組的術(shù)后排石時(shí)間為（6.50±2.11） d，對(duì)照組為（10.50±1.35） d（Plt;0.05）。觀察組中患者VAS評(píng)分低于對(duì)照組（Plt;0.05），比較2組患者發(fā)生腎絞痛的概率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。施文紅和張勇[14]分析了寧泌泰膠囊結(jié)合ESWL 治療泌尿系結(jié)石的效果情況，該項(xiàng)研究將2020年1月至3月收入南通市海門區(qū)中醫(yī)院的100例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組采用體外沖擊波碎石治療，觀察組采用寧泌泰膠囊和體外沖擊波碎石治療，各50例受試者，當(dāng)患者體內(nèi)結(jié)石全部排出，與結(jié)石相關(guān)的臨床癥狀完全消失，超聲和影像學(xué)檢查中結(jié)石陰影消失時(shí)，定義為有效；患者相關(guān)臨床癥狀明顯得到改善，X線檢查顯示結(jié)石直徑變小定義為有效；患者相關(guān)臨床癥狀和結(jié)石體積無明顯變化定義為無效。結(jié)果顯示，研究組的療效為92.00%，對(duì)照組為76.00%（Plt;0.05）。根據(jù)南通市海門區(qū)中醫(yī)院制定的生活質(zhì)量量表，對(duì)照組患者的生活質(zhì)量低于研究組（Plt;0.05）。Wang RF等[9]運(yùn)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法研究自2019年7月2日至2020年12月17日來自6個(gè)不同中心的220 例參與逆行腎內(nèi)手術(shù)的患者，研究顯示，第3、7、14、28 天寧泌泰組的排石率分別78.95%、92.98%、94.74%、100%明顯高于對(duì)照組的31.11%、55.56%、64.44%、82.22%（Plt;0.05）；寧泌泰組和對(duì)照組的結(jié)石排凈率于第3、7 天并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Pgt;0.05），而第14、28 天研究組的排凈率分別為63.16%、92.98%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的24.44%、68.89%（Plt;0.05）。

本研究分別通過回顧性分析和薈萃分析可以得出寧泌泰膠囊對(duì)泌尿系結(jié)石術(shù)后殘余結(jié)石排出具有良好效果。在回顧性研究中，寧泌泰組的術(shù)后14 天結(jié)石排出率和結(jié)石排凈率分別為98.46% 和76.92%，高于對(duì)照組的87.76%和48.98%（Plt;0.05）。而對(duì)于尿液中紅細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的對(duì)比，本研究并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一發(fā)現(xiàn)和WangRF等[9]的研究結(jié)果類似，但是寧泌泰膠囊是否可以緩解結(jié)石術(shù)后患者血尿和尿路感染仍存疑，需要更多研究證明?；仡櫺匝芯看嬖谝欢ǖ木窒扌裕旱谝?，回顧性研究存在不可避免的偏倚；第二，本研究并不能通過追蹤患者病歷完整得知，患者術(shù)后是否因?yàn)榘l(fā)生疼痛使用過鎮(zhèn)痛藥物；第三，本課題組納入研究的患者數(shù)量偏少；第四，本研究對(duì)排石效果的判定大多是通過尿路平片實(shí)現(xiàn)，可能提高結(jié)果假陽性的概率。因此，本課題組通過更高的證據(jù)等級(jí)——薈萃分析驗(yàn)證本研究結(jié)果。關(guān)于2組患者結(jié)石排出率和結(jié)石排凈率的對(duì)比，回顧性研究和薈萃分析的結(jié)果一致，這加強(qiáng)了寧泌泰膠囊促進(jìn)殘余結(jié)石排出的說服力。不僅如此，薈萃分析還對(duì)本次回顧性研究未能納入的部分結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了研究，證明服用寧泌泰膠囊可以降低術(shù)后腎絞痛的發(fā)生率和鎮(zhèn)痛藥物使用率。

總之，寧泌泰膠囊可以促進(jìn)泌尿系結(jié)石術(shù)后殘余結(jié)石的排出，也可能會(huì)減少患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。但是殘余結(jié)石的排出會(huì)受到許多不可控的因素影響，臨床醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)患者的反饋進(jìn)行個(gè)體化用藥。