摘要：目的" 探索抑郁在終末期腎?。╡nd-stage renal disease， ESRD）患者尿毒癥毒素與認知功能之間的中介作用，為臨床早期干預提供依據(jù)。方法" 回顧性納入2018年8月—2021年10月在西安交通大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科確診的未透析的ESRD患者49例及健康對照（healthy control，HC）50例，收集患者的一般資料，采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、華山版聽覺詞語學習測驗（Auditory Verbal Learning Test-Huashan Version，AVLT-H）、數(shù)字連線測試A（Trail Making Test A，TMT-A）、貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）、貝克焦慮量表（Beck Anxiety Inventory，BAI）收集兩組的認知功能和焦慮抑郁資料，采用ESRD組的血清學指標闡明尿毒癥毒素對認知功能的影響，應用PROCESS v3.4.1探索尿毒癥毒素、抑郁、認知功能三者的關系及抑郁的中介效應。結果" ESRD組和HC組在MoCA總分（P＜0.001）、AVLT-H（詞語學習、短期延遲、長期延遲P＜0.001，詞語再認P=0.001）、TMT-A（P＜0.001）、BDI（P＜0.001）、BAI（P=0.009）的比較均有統(tǒng)計學差異。胱抑素C是AVLT-H短期延遲的負向影響因素（B=-0.834，P=0.019），BDI是AVLT-H長期延遲（B=-0.102，P=0.002）、AVLT-H詞語再認（B=-0.071，P＜0.001）、MoCA總分（B=-0.135，P=0.002）的負向影響因素。BDI在胱抑素C對AVLT-H短期延遲（總效應c=-0.334 6，直接效應c′=-0.223 5，中介效應a×b=-0.111 0，中介效應占比33.2%）和AVLT-H長期延遲的影響中起部分中介效應（總效應c=-0.318 7，直接效應c′=-0.218 8，中介效應a×b=-0.099 9，中介效應占比31.3%）。結論" ESRD患者存在認知功能下降及焦慮、抑郁情緒；胱抑素C和抑郁均為ESRD患者認知功能下降的負向影響因素；胱抑素C通過抑郁間接影響ESRD患者的認知功能。

關鍵詞：終末期腎?。‥SRD）；認知功能；尿毒癥毒素；胱抑素C；抑郁

中圖分類號：R692.5""" 文獻標志碼：A

DOI：10.7652/jdyxb202404015

收稿日期：2023-12-28" 修回日期：2024-04-01

基金項目：國家自然科學基金面上項目（No. 82071879）；陜西省自然科學基礎研究項目（No. 2023-JC-QN-0984）；西安交通大學第一附屬醫(yī)院臨床研究項目（No. XJTU1AF-CRF-2023-021）

Supported by the National Natural Science Foundation General Project （No. 82071879）， the Natural Science Basic Research Plan in Shaanxi Province （No. 2023-JC-QN-0984）， and the Clinical Research Project of The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University （No. XJTU1AF-CRF-2023-021）

通信作者：陳偉，主任醫(yī)師. E-mail： 54076968@qq.com

網(wǎng)絡出版地址：http：//kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.r.20240425.1917.006.html （2024-04-26）

Impact of uremic toxins on cognitive function in end-stage renal disease patients：

the mediating effect of depression

LIU Ying1， MU Junya2， ZHANG Ming2， LUO Zhaoyao2，

OUYANG Yuanshuo3，

CHEN Qingjuan1， LI Yi4， CHEN Wei4

（1. Department of Oncology， No. 3201 Hospital of Xi’an Jiaotong University Health Science

Center， Hanzhong 723000; 2. Department of Medical Imaging， The First Affiliated Hospital of

Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710061; 3. Department of Human Anatomy， Histology and

Embryology， School of Basic Medical Sciences of Xi’an Jiaotong University Health Science

Center， Xi’an 710061; 4. Department of Nephrology， No. 3201 Hospital of Xi’an Jiaotong

University Health Science Center， Hanzhong 723000， China）

ABSTRACT： Objective" To explore the mediating role of depression between uremic toxins and cognitive function in end-stage renal disease （ESRD） patients， so as to provide a basis for early clinical intervention. Methods A retrospective study involved 49 predialysis ESRD patients diagnosed in the Nephrology Department of The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University between August 2018 and October 2021， along with 50 healthy controls （HC）. General information of the two groups was collected. Montreal Cognitive Assessment （MoCA）， Auditory Verbal Learning Test-Huashan Version （AVLT-H）， Trail Making Test A （TMT-A）， Beck Depression Inventory （BDI）， and Beck Anxiety Inventory （BAI） were used to collect data on cognitive function， anxiety， and depression in both groups. Serological indicators in the ESRD group were used to clarify the impact of uremic toxins on cognitive function. PROCESS v3.4.1 was applied to explore the relationship between uremic toxins， depression， and cognitive function， as well as the mediating effect of depression. Results" Significant differences were found between the ESRD group and the HC group in MoCA total score （Plt;0.001）， AVLT-H （word learning; short-term delay; long-term delay，Plt;0.001; word recognition， P=0.001）， TMT-A （Plt;0.001）， BDI （Plt;0.001）， and BAI （P=0.009）. Cystatin C was a negative influencing factor for short-term delay in AVLT-H （B=-0.834， P=0.019）， while BDI was a negative influencing factor for long-term delay in AVLT-H （B=-0.102， P=0.002）， word recognition in AVLT-H （B=-0.071， Plt;0.001）， and MoCA total score （B=-0.135， P=0.002）. BDI partially mediated the effect of cystatin C on short-term delay in AVLT-H （total effect， c=-0.3346; direct effect， c′=-0.223 5; mediating effect， a×b=-0.111 0; and mediating effect proportion， 33.2%） and long-term delay in AVLT-H （total effect， c=-0.318 7; direct effect， c′=-0.218 8; mediating effect， a×b=-0.099 9; and mediating effect proportion， 31.3%）. Conclusion" ESRD patients experience cognitive decline as well as anxiety and depression. Cystatin C and depression are both negative influencing factors for cognitive decline in ESRD patients. Cystatin C indirectly affects cognitive function in ESRD patients through depression.

KEY WORDS：" end-stage renal disease （ESRD）; cognitive function; uremic toxin; cystatin C; depression

終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）是指慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的第五期，腎小球濾過率＜15 mL/（min·1.73 m2），患者需要血液透析、腹膜透析或腎移植進行腎臟替代治療從而維持生命。根據(jù)“第六次慢性病與危險因素監(jiān)測報告”的數(shù)據(jù)，我國成人CKD患病率為8.2%，ESRD的患病率為4.3%/萬人［1］。ESRD已經(jīng)成為重大公共衛(wèi)生問題，其維持性治療費用給患者及社會帶來了巨大負擔［2］。

既往研究表明，ESRD患者普遍存在負性情緒，對患者的生活質量及治療結果產(chǎn)生負面影響［3-4］。抑郁是ESRD患者最常見的負性情緒之一，接受透析的ESRD患者中抑郁患病率為22.8%～39.3%［5-6］，未透析的CKD患者抑郁的患病率為15%～50%［7］，但結果是否適用于未透析的ESRD患者尚不清楚?，F(xiàn)有證據(jù)表明，尿毒癥毒素及透析治療都是抑郁發(fā)生的危險因素［8-12］。

除抑郁之外，ESRD患者通常也伴隨認知功能下降，其患病率約30%～60%，表現(xiàn)為記憶、注意、語言及執(zhí)行等認知領域功能下降，影響患者的生活質量及接受治療的依從性，而尿毒癥毒素累積也是ESRD患者認知功能下降的重要危險因素［13］。

基于上述研究，為了探索ESRD患者患抑郁、認知功能下降和尿毒癥毒素之間的關系，同時控制透析混雜因素的影響，本研究回顧性納入未透析的ESRD患者和健康對照，采集被試的認知評估量表評分、BDI評分和臨床血液指標，旨在探索ESRD患者認知功能下降的危險因素以及抑郁與認知功能下降的關系。

1" 對象與方法

1.1" 研究對象

本研究為病例對照研究，病例組（ESRD組）回顧性納入2018年8月—2021年10月在西安交通大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科確診的49例未透析的ESRD患者，同時從社區(qū)招募健康對照（healthy control，HC）50例。

1.2" 納入與排除標準

ESRD組的納入標準：①經(jīng)過美國腎臟病基金會的評判標準，所有的ESRD患者均為CKD第五期，未開始透析治療；②受教育程度為小學及以上水平；③18歲＜年齡≤65歲。ESRD組的排除標準：①糖尿病腎病和原發(fā)性高血壓腎??；②病史、臨床檢查和磁共振檢查提示有腦腫瘤、腦積水、腦出血或腦外傷；③曾患各種精神類疾病或者目前已經(jīng)有明顯認知障礙；④已經(jīng)開始透析治療。

HC組的納入標準：①18歲＜年齡≤65歲；②受教育程度為小學及以上水平。HC組的排除標準：既往患過各種精神類疾病或目前已有明顯認知障礙的予以排除。

所有受試者均在研究前簽署了情況調查表和知情同意書。

1.3" 一般人口學資料

采集所有受試者的性別、年齡、受教育年限等資料。

1.4" 神經(jīng)心理學測試

所有受試者的神經(jīng)心理學評估均由2名經(jīng)過統(tǒng)一培訓的臨床醫(yī)師在其入組24 h之內(nèi)共同完成。使用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評估整體認知功能，使用華山版聽覺詞語學習測驗（Auditory Verbal Learning Test-Huashan Version， AVLT-H）評估記憶功能，使用數(shù)字連線測試A（Trail Making Test A，TMT-A）評估執(zhí)行功能，使用貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）、貝克焦慮量表（Beck Anxiety Inventory，BAI）評估抑郁、焦慮情況。

MoCA由NASREDDINE等［14］2004年編制，Cronbach’s α系數(shù)為0.83，包括視空間與執(zhí)行、命名、記憶、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向8個認知領域，共12個條目，受教育年限≤12年加1分，滿分為30分。得分越低代表認知功能越差。

AVLT-H由郭起浩等［15］2001年編制，用于檢測情景記憶，經(jīng)檢測具有良好的信效度。測試過程為：測試者在告知受試者回憶的情況下讀出12個詞語，受試者聽完后即刻回憶，連續(xù)學習與回憶3次，3次正確個數(shù)之和記為詞語學習得分；之后間隔約5 min，在無提示的情況下回憶所習得的詞語，正確個數(shù)記為短期延遲得分；間隔約20 min后，在無提示的情況下對12個詞語再次回憶，正確個數(shù)記為長期延遲得分；最后評估者朗讀24個詞語，讓受試者識別是否學習過該詞語，識別正確的個數(shù)記為詞語再認得分。得分越低代表記憶功能越差。

TMT-A由PARTINGTON［16］1938年編制，具有良好的信度和效度，要求受試者將數(shù)字按順序從１開始依次連接到25，根據(jù)完成所用時間評估執(zhí)行功能。時間越長代表執(zhí)行功能越差。

BDI采用的是第2版，由BECK等［17］1996年編制，Cronbach’s α系數(shù)為0.94，包括21個條目，每個條目為0～3級評分，所有條目得分相加得到總分，得分越高表示抑郁癥狀越嚴重。

BAI由BECK［18］于1988年編制，Cronbach’s α系數(shù)為0.92，包含21個條目，每個條目1～4級評分，所有條目得分相加得到粗分，再乘以1.19取整數(shù)后轉換成標準分。得分越高表示焦慮癥狀越嚴重。

1.5" 血清學指標收集

采集ESRD組完成神經(jīng)心理學測試后2 d內(nèi)晨起空腹時的血清學指標，包括：血紅蛋白、紅細胞壓積、肌酐、尿素、胱抑素C、鈉、鉀、鈣、甲狀旁腺激素。

1.6" 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料用頻數(shù)［n（%）］表示；采用Shapiro-Wilk檢驗計量資料數(shù)據(jù)的正態(tài)性，服從正態(tài)分布者用±s表示、不服從正態(tài)分布的用中位數(shù)表示。①兩組比較：比較頻數(shù)使用χ2檢驗；比較連續(xù)變量，根據(jù)數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布使用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗。②相關分析及回歸模型：根據(jù)數(shù)據(jù)條件使用Pearson或Spearman相關討論ESRD組血清學指標與神經(jīng)心理學測試之間的關系，使用線性回歸分析ESRD組認知功能的影響因素。③中介效應分析：采用PROCESS v3.4.1進行中介效應分析，探索ESRD組血清學指標、BDI評分、認知評估量表評分之間的相互關系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2" 結" 果

2.1" ESRD組和HC組一般資料的比較

ESRD組和HC組在性別、年齡、受教育年限之間比較無統(tǒng)計學差異（表1）。

2.2" ESRD組和HC組神經(jīng)心理學測試的比較

ESRD組在MoCA子項視空間與執(zhí)行、注意、語言、抽象、延遲回憶，MoCA總分，AVLT-H詞語學習、短期延遲、長期延遲、詞語再認的評分明顯低于HC組（AVLT-H詞語再認P=0.001，其余P＜0.001）；ESRD組在TMT-A（P＜0.001）、BDI（P＜0.001）、BAI評分明顯高于HC組（P=0.009）；兩組在MoCA子項命名、定向的比較無統(tǒng)計學差異（表2、圖1）。

2.3" ESRD組神經(jīng)心理學測試結果和血清學指標的相關性分析

在首次透析前采集ESRD組患者的血清學指標，結果如下：血紅蛋白（89.71±19.17） g/L，紅細胞壓積（27.20±6.61）%，肌酐695（559.5，930.5）μmol/L，尿素25.93（21.48，37.63）mmol/L，胱抑素C（4.17±1.10）mg/L，鈉（140.92±3.57）mmol/L，鉀（4.56±0.70）mmol/L，鈣1.98（1.88，2.12）mmol/L，磷（1.75±0.54）mmol/L，甲狀旁腺激素211（138.2，356.75）pg/mL。

使用相關分析進一步研究神經(jīng)心理學測試結果和血清學指標的關系。結果（表3）顯示，AVLT-H短期延遲與尿素（P=0.049）、胱抑素C（P=0.030）存在負相關；AVLT-H長期延遲與BDI（P=0.031）、胱抑素C（P=0.026）存在負相關；AVLT-H詞語再認與BDI（P=0.007）存在負相關；TMT-A與尿素（P=0.022）、磷（P=0.011）存在正相關；MoCA和BDI存在負相關（P=0.016）；BDI和胱抑素C存在正相關（P=0.036）。

2.4" ESRD組認知功能評分影響因素的線性回歸分析

在相關分析的基礎上，對ESRD組認知功能的影響因素進行線性回歸分析，以認知評估量表評分為因變量，血清學指標或BDI為自變量，分別納入回歸方程，結果顯示：胱抑素C是AVLT-H短期延遲的影響因素（P=0.019）；BDI是AVLT-H長期延遲（P=0.002）、AVLT-H詞語再認（P＜0.001）、MoCA（P=0.002）的影響因素（表4）。

2.5" 胱抑素C、BDI和認知的中介模型

ESRD組的相關分析及回歸分析結果顯示，胱抑素C、BDI、AVLT-H/MoCA存在相互影響。應用PROCESS v3.4.1模型4探索三者之間的關系，陽性結果如下：以胱抑素C為自變量，BDI為中介變量，AVLT-H短期延遲作為因變量，BDI的中介效應占總效應的33.2%；以胱抑素C為自變量，BDI為中介變量，AVLT-H長期延遲為因變量，BDI的中介效應占比31.3%（圖2）。

3" 討" 論

本研究發(fā)現(xiàn)ESRD組存在認知功能下降且存在焦慮、抑郁情緒，胱抑素C和抑郁均為ESRD患者認知功能下降的影響因素，且抑郁是胱抑素C影響認知功能的中介變量。在臨床工作中應該關注ESRD患者的認知功能及負性情緒，而降低血清胱抑素C水平可能是改善ESRD患者認知功能的關鍵。

3.1" ESRD患者的認知功能現(xiàn)狀

ESRD患者認知功能下降的患病率約30%～60%，表現(xiàn)為記憶、注意、語言及執(zhí)行等認知領域功能下降，不僅影響患者的生活質量，而且影響其接受治療的依從性［19］。目前認為尿毒癥毒素的生成和累積是導致ESRD患者認知功能下降的主要機制，因為部分尿毒癥毒素不僅有血管毒性和神經(jīng)毒性，而且可以特異性調控骨代謝以及遙感與信號傳導系統(tǒng)，從而引起大腦功能改變。此外，ESRD患者伴有的貧血及血流動力學改變，導致血腦屏障發(fā)生異常，影響神經(jīng)血管耦合，損害患者的認知功能［13］。

3.2" ESRD患者的認知功能與胱抑素C水平呈負相關

胱抑素C是尿毒癥毒素的一種，是反映早期腎功能損害的敏感指標。然而，胱抑素C和認知功能的關系存在爭議。在動物實驗中，胱抑素C可以防止神經(jīng)元的死亡［20］，外源性胱抑素C通過減少梗死體積在缺血性腦損傷中發(fā)揮保護作用［21］，但是在人體中的研究結果并不一致。有研究認為胱抑素C升高可能是缺血性腦卒中后認知障礙的保護因素［22］，低胱抑素C水平與阿爾茨海默病的風險相關［23］，腦脊液中低胱抑素C水平增加癡呆風險［24］。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)人體血清學胱抑素C水平高的患者出現(xiàn)認知損害的風險增加［25-30］，出現(xiàn)癡呆的風險也增加［29］，這和本研究的結果一致。在本研究的ESRD患者中，胱抑素C和AVLT-H短期延遲、長期延遲呈負相關，即胱抑素C升高時，記憶功能受損加重，進一步回歸分析結果提示胱抑素C是認知功能的負向影響因素。在臨床工作中，可以通過降低ESRD患者的胱抑素C水平，從而改善其認知功能。

3.3" ESRD患者的認知功能與抑郁呈正相關

在分子水平，抑郁被認為是內(nèi)側前額葉皮層和海馬的神經(jīng)元萎縮和突觸抑制神經(jīng)可塑性的失?。?1-33］；在神經(jīng)認知領域，抑郁被認為是認知靈活性受損和前額葉抑制的紊亂，導致認知中僵化的消極偏見［34-35］。抑郁在輕度認知損害的患者中患病率較高。一項系統(tǒng)綜述和Meta分析顯示，輕度認知障礙患者抑郁患病率為32%，其中社區(qū)來源的樣本患病率為25%，臨床樣本患病率為40%，兩組比較有統(tǒng)計學差異［36］。與無抑郁癥狀的輕度認知損害患者相比，存在抑郁癥狀的輕度認知損害患者瞬時和延遲記憶較差［37］，且進展為癡呆的總相對風險較高［38］。ESRD患者抑郁發(fā)生機制并不十分清楚。有文獻報道尿毒癥毒素與抑郁的發(fā)生及嚴重程度相關［8-12，39］。本研究結果發(fā)現(xiàn)，抑郁是ESRD患者認知功能下降的危險因素。在臨床工作中應該重視ESRD患者的抑郁癥狀，積極采取心理干預治療措施，也間接改善患者的認知功能。

3.4" ESRD患者的抑郁在胱抑素C和認知功能間起部分中介作用

既往研究對胱抑素C、抑郁、認知功能三者的具體關系鮮有報道，本研究利用中介效應模型進一步探討了三者的關系。在ESRD患者中，抑郁在胱抑素C對認知功能的影響中存在部分中介效應，所以應該盡早采取腎臟替代治療，改善ESRD患者腎功能的同時，也可以改善認知和抑郁。同時應該及時關注ESRD患者的神經(jīng)心理學變化，進行早期篩查、積極干預，提高患者的生活質量。

但是本研究樣本量小、缺乏健康對照組的血清學結果的對比，所以結論存在一定局限性。未來需要更大的樣本量來進一步驗證胱抑素C、抑郁、認知功能之間的相互作用關系，同時需要進一步研究ESRD患者胱抑素C導致抑郁、認知功能下降的分子生物學機制，為早期的臨床干預提供依據(jù)。

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（編輯" 張" 敏）