【摘要】目的 觀察程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期肺腺癌的效果，為臨床提供參考。方法 選取2020年6月至2022年1月博興縣人民醫(yī)院收治的60例肺腺癌晚期患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為干預(yù)組和對照組，各30例。干預(yù)組患者采用PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物進行綜合治療，對照組患者單用抗血管生成藥物治療。比較兩組患者的疾病控制率、客觀緩解率、生化指標水平、甲胎蛋白水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；干預(yù)組患者客觀緩解率高于對照組（Plt;0.05）。兩組患者治療后細胞角蛋白19片段、癌胚抗原水平均低于治療前，且干預(yù)組低于對照組（Plt;0.05）。干預(yù)組患者毛細血管增生癥發(fā)生率高于對照組（Plt;0.05）；兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 在抗血管生成藥物給藥基礎(chǔ)上，加用PD-1抑制劑治療肺腺癌晚期患者的效果顯著，能有效緩解病情，使患者獲得更長的生存期，臨床治療時應(yīng)注意應(yīng)對PD-1抑制劑特有的毛細血管增生癥。

【關(guān)鍵詞】程序性細胞死亡蛋白-1抑制劑；抗血管生成藥物；晚期；肺腺癌

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.09.0005.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.09.002

Clinical observation of programmed cell death protein-1 inhibitor combined with anti-angiogenic drugs in the treatment of advanced lung adenocarcinoma

CUI Penglai

（Department of Oncology， Boxing People’s Hospital， Binzhou， 256500， Shandong， China）

【Abstract】Objective To observe the effect of programmed cell death protein-1 （PD-1） inhibitor combined with anti-angiogenic drugs in the treatment of advanced lung adenocarcinoma， and to provide reference for clinical practice. Methods 60 patients with advanced lung adenocarcinoma admitted to the Boxing People’s Hospital from June 2020 to January 2022 were selected as the study subjects. They were divided into intervention group and control group according to the method of random number table， with 30 patients in each group. Patients in the intervention group were treated with PD-1 inhibitor combined with anti-angiogenic drugs， while patients in the control group were treated with anti-angiogenic drugs alone. Disease control rate， remission rate， biochemical index level， alpha-fetoprotein level and adverse reactions were compared between the two groups. Results There was no significant difference in disease control rate between the two groups （Pgt;0.05）. The objective remission rate in the intervention group was "higher than that in the control group （Plt;0.05）. The levels of cytokeratin 19 fragment and carcinoembryonic antigen in the two groups after treatment were lower than those before treatment， and the intervention group was "lower than the control group （Plt;0.05）. The incidence of capillary hyperplasia in the intervention group was higher than that in the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of other adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion In the administration of anti-angiogenic drugs， the addition of PD-1 inhibitor in the treatment of patients with advanced lung adenocarcinoma has a significant effect. It can effectively alleviate the disease and promote the patients to obtain a longer survival period. During clinical treatment， attention should be paid to the specific capillary hyperplasia of PD-1 inhibitor.

【Keywords】Programmed cell death protein-1 inhibitor; Anti-angiogenic drugs; Advanced; Adenocarcinoma of lung

肺腺癌是一種非小細胞肺癌，以支氣管黏膜上皮起源為主，多形成外周病灶，在肺癌中的占比為40%～55%[1-2]。肺腺癌早期通常無癥狀，晚期表現(xiàn)為聲音嘶啞、食管受壓、食欲減退、乏力及消瘦等癥狀，嚴重影響患者生活質(zhì)量。臨床針對肺腺癌早期患者多采取手術(shù)切除腫瘤病灶，療效較為理想，但許多肺腺癌患者的早期癥狀并無明顯表現(xiàn)，就診時已發(fā)展至中晚期，錯過了手術(shù)治療的最佳時期，不適宜采取手術(shù)切除根治。肺腺癌中晚期患者的生存期通常較短，而且其病情具有進展快的特點[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，許多腫瘤復(fù)發(fā)與免疫逃逸有關(guān)[4]。免疫逃逸是指腫瘤細胞通過多種機制來逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊，而程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑可以阻斷腫瘤免疫逃逸通路[PD -1/程序性]，可有效地改善預(yù)后[5-6]。所以臨床針對肺腺癌中晚期患者治療的主要目的是延長其生存期并改善預(yù)后，治療藥物有抗血管生成藥物、PD-1抑制劑等，均有比較可觀的效果。為了明確PD-1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)用的效果，本研究采取分組對照方式進行研究，為臨床肺腺癌晚期治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月至2022年1月博興縣人民醫(yī)院收治的60例肺腺癌晚期患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和干預(yù)組，各30例。對照組患者中男性21例，女性9例；年齡26～68歲，平均年齡（55.37±8.69）歲；PD-L1表達水平：1%～50%有29例，超過50%有1例；腫瘤分期系統(tǒng)（TNM）分期[7]：ⅢB期10例，Ⅳ期20例。干預(yù)組患者中男性22例，女性8例；年齡27～70歲，平均年齡（55.66±8.75）歲；PD-L1表達水平：1%～50%有28例，超過50%有2例；TNM分期：ⅢB期7例，Ⅳ期23例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)博興縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會國際多學科肺腺癌分類（2011年版）解讀》[8]中晚期肺腺癌的診斷標準，經(jīng)病理學檢查確診；②TNM分期為ⅢB期～Ⅳ期；③年齡gt;18歲；④PD-L1表達水平高于1%；⑤有可測量的病灶；⑥病歷資料齊全。排除標準：①有骨髓抑制病史者；②有實體器官移植史者；③自身免疫功能存在缺陷者；④對本研究治療藥物過敏者。

1.2 治療方法 對照組患者采用抗血管生成藥物貝伐珠單抗（德國Roche Diagnostics GmbH，注冊證號S20170035，規(guī)格：100 mg∶4 mL）靜脈輸注，每兩周1次，每次15 mg/kg，首次給藥時持續(xù)1.5 h；若患者的耐受性良好，可在第二次給藥時將輸注時間縮短至1 h；若耐受性依舊良好，后續(xù)給藥時間可縮短至0.5 h，持續(xù)用藥治療至疾病進展。干預(yù)組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用PD-1抑制劑即卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）靜脈注射治療，每次3 mg/kg，每3周1次，持續(xù)用藥至疾病進展為止。治療并隨訪6個月，定期檢查患者的病灶結(jié)節(jié)大小、腫瘤標記物水平。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者的臨床療效。若用藥治療后所有目標病灶在增強期的動脈顯影均全部消失，所有目標結(jié)節(jié)恢復(fù)至正常大小，即短軸小于10 mm，則可判定為完全緩解；若治療后目標病灶的直徑之和縮小幅度≥30%，則判定為部分緩解；若治療后目標病灶直徑之和縮小幅度＜30%，或增大幅度＜20%，則可以評定為病情穩(wěn)定；若治療后目標病灶直徑之和增大幅度≥20%，并且直徑之和的絕對增加值大于5 mm，即出現(xiàn)了新病灶，則判定為病情進展[8]。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%，客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者腫瘤標記物水平。采集患者肘靜脈血5 mL，于4 oC低溫下進行離心，離心轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，時間為10 min，取血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫法檢測細胞角蛋白19片段及癌胚抗原水平[9]。③比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括皮疹、食欲下降、雙下肢水腫、關(guān)節(jié)疼痛、高血壓、胃腸道反應(yīng)、腎功能異常、肝功能異常、肺炎、甲狀腺功能異常及毛細血管增生癥等。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（x）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較 兩組患者疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；干預(yù)組患者客觀緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標記物水平比較 兩組患者治療后細胞角蛋白19片段、癌胚抗原水平低于治療前，且干預(yù)組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 干預(yù)組患者毛細血管增生癥發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表3。

3 討論

癌癥已經(jīng)逐漸成為威脅人類健康的一個重要因素，癌癥患者死亡率也逐年上升，其中肺腺癌的死亡率一直居高不下[10-12]。肺腺癌起病通常比較隱匿，并且早期不表現(xiàn)明顯癥狀，若能在早期診斷，可首選手術(shù)切除治療，效果較為理想；若肺腺癌發(fā)展到中晚期，尤其是晚期患者，治愈率較低，5年生存率低于19%[13-14]。肺腺癌晚期通常采取放化療、靶向治療及免疫治療等措施，以改善患者的預(yù)后，爭取更長的生存期[15-16]。

抗血管生成藥物主要是對血管生長因子活性、受體活性、細胞外基質(zhì)降解、內(nèi)皮細胞遷移與增殖等有抑制作用，從而阻礙腫瘤血管的生成，以達到抗腫瘤的效果，抑制癌癥病情的進展，延長生存期，改善患者生活質(zhì)量[17-18]。

PD-1屬于免疫抑制分子，常于T細胞表面、NK細胞表面及B細胞表面進行表達，并且在T細胞被激活后的效應(yīng)階段展現(xiàn)作用，可結(jié)合PDL-1對T細胞的免疫活性造成抑制作用，利于腫瘤生長[19-20]。PD-1抑制劑可阻斷PD-1而恢復(fù)T細胞的免疫活性，進而提升抗腫瘤活性[21-22]。

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)組患者客觀緩解率高于對照組，提示兩藥聯(lián)用能提升肺腺癌晚期患者的疾病緩解效果，究其原因是增加PD-1抑制劑治療能提升機體對腫瘤的免疫能力，抑制殺滅腫瘤細胞的效果更明顯；兩組患者治療后的各項腫瘤標記物水平較治療前更低，并且干預(yù)組低于對照組，提示兩藥聯(lián)用對腫瘤標記物的降低效果更加明顯，通過腫瘤標記物水平的降低程度可評估療效及預(yù)后情況，腫瘤標記物水平越低，療效越好、預(yù)后越佳。此外，干預(yù)組患者毛細血管增生癥發(fā)生率高于對照組，提示增加PD-1抑制劑治療會出現(xiàn)明顯的毛細血管增生癥。毛細血管增生癥是卡瑞麗珠單抗的特有并發(fā)癥，臨床治療時應(yīng)采取對應(yīng)措施進行預(yù)防處理。

綜上所述，針對肺腺癌晚期患者采用PD-1抑制劑及抗血管生成藥物聯(lián)合治療不僅能提升疾病緩解率，還能改善其預(yù)后情況，值得廣泛應(yīng)用，同時用藥期間需要注意藥物的不良反應(yīng)。

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