【摘要】 新生兒非獲得性溶血性疾病是新生兒期常見的疾病，其病因復(fù)雜多樣，又因臨床表現(xiàn)及極其相近故常導(dǎo)致漏診或者誤診。主要是由紅細(xì)胞先天性缺陷，包括紅細(xì)胞酶缺陷、紅細(xì)胞形態(tài)異常、血紅蛋白病、新生兒溶血病引起的溶血性疾病。本文綜述了這幾方面在新生兒非獲得性溶血性疾病發(fā)病原因及機制的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 非獲得性溶血性疾病 新生兒 紅細(xì)胞先天性缺陷

Research Progress in the Pathogenesis of Non-acquired Hemolytic Disease of Newborn/CHANG Chao， LYU Yihua， BI Huiwen. //Medical Innovation of China， 2023， 20（17）： -188

[Abstract] Non-acquired hemolytic disease of newborn is a common disease in neonatal period， its etiology is complex and diverse， and it often leads to missed diagnosis or misdiagnosis due to its similar clinical manifestations. It is mainly hemolytic disease caused by congenital defects of red blood cells， including enzyme defects of red blood cells， morphological abnormalities of red blood cells， hemoglobin disease and hemolytic disease of newborn. This article reviews the research progress in the pathogenesis of non-acquired hemolytic diseases in newborns.

[Key words] Non-acquired hemolytic disease Newborn Congenital defects of red blood cells

First-author's address： Jinan Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Shandong First Medical University， Jinan 250218， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.17.043

溶血是新生兒期較常見的問題，新生兒溶血性疾病嚴(yán)重危害新生兒的身心健康，引發(fā)父母的焦慮和壓力。發(fā)現(xiàn)和診斷不及時容易造成新生兒終身與疾病相伴，所以新生兒溶血性疾病一直受到婦幼醫(yī)療學(xué)界的重視。引起新生兒溶血性疾病的病因復(fù)雜多樣，包括新生兒溶血病、紅細(xì)胞先天缺陷、感染、藥物誘發(fā)，以及母親在孕期因疾病所產(chǎn)生的免疫性溶血。其中新生兒非獲得性溶血性疾病是導(dǎo)致新生兒溶血性疾病的主要原因。新生兒非獲得性溶血性疾病主要是指新生兒溶血病、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷、丙酮酸激酶缺乏、地中海貧血、球形紅細(xì)胞增多癥而引起的新生兒溶血性疾病[1]。主要表現(xiàn)為溶血、水腫、肝脾腫大，并可能引發(fā)高膽紅素血癥，嚴(yán)重者會有核黃疸甚至導(dǎo)致死亡。由于不同病因引發(fā)的新生兒非獲得性溶血性疾病的臨床表現(xiàn)有相似之處，且早期檢測的準(zhǔn)確度和敏感度有待提升，容易造成漏診或誤診。所以能及時有效了解新生兒非獲得性溶血性疾病的病因及明確其發(fā)病機制，對于預(yù)防疾病的發(fā)生，保障新生兒的健康有著重大意義。本文就新生兒非獲得性溶血性疾病的不同原因及機制展開綜述，為臨床提供參考。

1 新生兒溶血病

新生兒溶血?。╤emolytic disease of newborn，HDN）是指母嬰血型不合引起的胎兒或新生兒免疫性溶血性疾病，當(dāng)母體內(nèi)存在與胎兒血型抗原所對應(yīng)的抗體時，抗原抗體的結(jié)合導(dǎo)致新生兒溶血病的發(fā)生[2]。當(dāng)胎兒的紅細(xì)胞抗原與母親不一致時，其抗原進(jìn)入母體后使母體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體（IgG），抗體（IgG）又可通過胎盤進(jìn)入胎兒的血液循環(huán)系統(tǒng)，抗原抗體結(jié)合進(jìn)而胎兒的紅細(xì)胞被致敏，致敏的紅細(xì)胞最終會被單核巨噬細(xì)胞破壞從而出現(xiàn)溶血，引起肝脾腫大、水腫、貧血，嚴(yán)重者發(fā)生核黃疸甚至造成新生兒死亡[3]。

1.1 母嬰血型不合對新生兒溶血病的影響 目前人類已發(fā)現(xiàn)40多種血型系統(tǒng)，不同的血型抗原將近400個。因血型不合導(dǎo)致新生兒溶血病，發(fā)病率最高的仍是ABO血型系統(tǒng)，然后是Rh血型系統(tǒng)。國外ABO血型系統(tǒng)不合所致的新生兒溶血病的概率接近70%，Rh血型系統(tǒng)不合所致的新生兒溶血病占不到40%，其他血型系統(tǒng)所占比不到2%[4]。在我國，ABO血型系統(tǒng)不合者所占比率更高，85%左右，Rh血型系統(tǒng)不合者占比則較低，15%左右，MN、Kell等其他血型系統(tǒng)不合者所占比例更低或僅偶見報道[2，5-6]。

1.1.1 ABO血型系統(tǒng)不合導(dǎo)致的溶血 ABO血型系統(tǒng)不合導(dǎo)致溶血的機制多發(fā)于O型血孕婦分娩B型或A型的新生兒，O型血的孕婦所產(chǎn)生的抗體為IgG型，IgG抗體與胎盤上的Fc受體結(jié)合進(jìn)入胎兒的血液循環(huán)。抗原抗體的結(jié)合使紅細(xì)胞被致敏，進(jìn)而導(dǎo)致溶血?？贵w與胎兒紅細(xì)胞凝集，使之破壞而出現(xiàn)溶血。ABO血型不合導(dǎo)致的溶血通常第一胎即可發(fā)病。因為A、B抗原是天然抗原，O型血的婦女在孕前或孕中接觸的大量含有A、B抗原的食物、植物、細(xì)菌或者疫苗等都會刺激產(chǎn)生相應(yīng)的IgG抗體，所以在第一次懷孕時胎兒體內(nèi)即可出現(xiàn)母體的血型抗體，從而導(dǎo)致同種免疫性溶血病。然而胎兒的抗原產(chǎn)生較弱，直到出生時抗原性仍不太強，2～4歲時才發(fā)育完全。此外體液中也存在ABO血型物質(zhì)，從而會中和部分抗體，一定程度上會降低被致敏紅細(xì)胞的數(shù)量，減少了免疫性溶血病發(fā)生的概率及其危險程度。故其癥狀較輕，多數(shù)預(yù)后較好[2]。

1.1.2 Rh血型系統(tǒng)不合導(dǎo)致的溶血 由于我國漢族人中RhD陰性血所占的比例不足0.5％，與白種人相比，概率明顯降低。因此由Rh血型系統(tǒng)不合導(dǎo)致的新生兒溶血病較ABO血型系統(tǒng)不合導(dǎo)致的新生兒溶血病少，但其嚴(yán)重程度明顯高于ABO血型系統(tǒng)不合導(dǎo)致的溶血病[7]。Rh血型系統(tǒng)由RHD基因和RHCE基因編碼產(chǎn)生D、C、c、E、e五種抗原，其中C/c和E/e屬于對偶抗原[8]。其中免疫原性最強的是D抗原。當(dāng)D抗原數(shù)量減少或者正常D抗原缺乏某些D抗原表位或決定簇時，即當(dāng)編碼區(qū)的基因發(fā)生堿基突變時，進(jìn)而會改變其所編碼的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生弱D表型，機體產(chǎn)生抗體的能力愈發(fā)降低甚至消失[9-10]。Rh血型系統(tǒng)不合導(dǎo)致的新生兒溶血病主要發(fā)生在母親血型為RhD陰性、胎兒或新生兒血型為RhD陽性時，極少數(shù)會發(fā)生在母親和胎兒血型為RhD陽性時。當(dāng)RhD陽性胎兒具備的（E、C、c、e）抗原恰為RhD陽性的母親缺乏時，也會刺激母親產(chǎn)生抗-E、抗-C、抗-c、抗-e等相應(yīng)抗體致使其發(fā)生免疫性溶血病[11]。Rh血型系統(tǒng)導(dǎo)致的新生兒溶血病多在第二胎發(fā)病。通常Rh陽性和Rh陰性個體中都不存在抗D抗體，但當(dāng)Rh陰性者暴露于D抗原時，他們開始產(chǎn)生相應(yīng)的抗體[12]。Rh抗體分為完全抗體（IgM型）和不完全抗體（IgG型）。完全抗體在機體初次刺激時即可產(chǎn)生，其不能通過胎盤所以第一胎常屬于原發(fā)性免疫反應(yīng)的潛伏階段而不發(fā)病，留下致敏的免疫系統(tǒng)。一旦已經(jīng)致敏的母親二次妊娠時，機體再次受抗原刺激則會迅速產(chǎn)生大量IgG型不完全抗體，此抗體能夠通過胎盤使胎兒紅細(xì)胞致敏而發(fā)生溶血。所以因Rh血型系統(tǒng)不合導(dǎo)致的新生兒溶血病較ABO血型系統(tǒng)進(jìn)程更快，嚴(yán)重程度更高。短時間內(nèi)膽紅素水平就會急劇升高，出現(xiàn)黃疸并迅速加重。如未給予及時治療，高水平的游離膽紅素可穿過未成熟的新生兒血腦屏障引起核黃疸。嚴(yán)重患兒發(fā)生殘疾，包括手足神經(jīng)性腦癱、聽力損失和智力殘疾等嚴(yán)重并發(fā)癥[13]。

1.1.3 其他血型系統(tǒng)不合引起的溶血 其他血型系統(tǒng)引起溶血的概率雖然不高，但其也會導(dǎo)致嚴(yán)重的新生兒溶血性疾病。如MN血型系統(tǒng)中，不受外來刺激產(chǎn)生的不完全性的抗體（IgM）抗-M和抗-N抗體在人體血液中較為常見。其中抗-M抗體為冷抗體，在低溫時可以較強的凝集紅細(xì)胞，又被稱為冷凝集素。正常人體內(nèi)不易產(chǎn)生反應(yīng)。臨床危害較小。De Haas等[14]指出如果在妊娠早期檢測到IgM型的抗M抗體，該抗體轉(zhuǎn)為IgG型可能性小，因而不易誘發(fā)嚴(yán)重的胎兒或新生兒溶血性疾病。只有IgG型的抗M抗體可導(dǎo)致嚴(yán)重的胎兒和新生兒溶血性疾病。Kidd血型系統(tǒng)中有關(guān)Jka、JKb及JK3引起新生兒溶血病的近年亦有報道[15]。對于Kell血型系統(tǒng)和MNSs血型系統(tǒng)來說，抗原抗體的結(jié)合會抑制紅系祖細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞對紅系祖細(xì)胞的破壞，導(dǎo)致貧血及溶血的發(fā)生[16-17]。由于貧血胎兒身體應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致胎兒體內(nèi)高動力循環(huán)，引起心臟肥大，最終導(dǎo)致胎兒心功能不全等一系列并發(fā)癥。溶血使膽紅素水平急劇升高，胎兒高水平的膽紅素尚可通過母體循環(huán)排出體外，但出生以后，一方面新生兒的肝功能發(fā)育尚未成熟，腸道蠕動性差、腸道菌群尚未完全建立，沒法及時處理所生成的過量膽紅素；此外溶血仍持續(xù)存在，膽紅素的生成過多，都是引起嚴(yán)重的高膽紅素血癥的重要原因，如果不及時治療，則會產(chǎn)生核黃疸等嚴(yán)重后果[14]。

1.2 抗體效價及亞型對新生兒溶血病的影響 IgG是唯一能通過胎盤的抗體，抗體的效價和亞型也會對新生兒溶血病產(chǎn)生影響。國內(nèi)外越來越多的研究表明，針對產(chǎn)前抗體篩查效價較高的孕婦，若結(jié)合抗體亞型檢測結(jié)果來綜合分析能更好地預(yù)估新生兒溶血病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度[18-21]。

1.2.1 抗體效價 既往研究證實，孕母血清中IgG抗體效價越高其胎兒發(fā)生溶血性疾病的程度就會越高，一般抗體滴度≥1︰64時才有臨床價值[22]。隨著滴度的逐步增大，胎兒紅細(xì)胞受到來自母體抗體破壞的概率更大，新生兒發(fā)生溶血的概率更高。隨著研究的不斷深入，李保才等[18]發(fā)現(xiàn)僅靠抗體效價水平已不能準(zhǔn)確評估溶血性疾病的發(fā)病情況，雖然有的孕婦產(chǎn)前抗體的效價很高（≥1︰64），但其胎兒卻沒有發(fā)生溶血。其認(rèn)為這可能還與胎兒A、B抗原的強弱、胎盤的屏障作用、血型物質(zhì)的含量及IgG亞類不同有關(guān)。

1.2.2 抗體分型 免疫性抗體有4個亞型，分別為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4型，其中IgG1在血清中的濃度最高，其次是IgG3。IgG1、gG2、IgG3通過經(jīng)典途徑，IgG4通過旁路途徑來激活補體，從而介導(dǎo)人體的免疫反應(yīng)。IgG抗體的4個亞型活化補體的能力也不盡相同，活化能力最強的首先為IgG1，其次是IgG3，再次IgG2，最后是IgG4。朱碎永等[19]發(fā)現(xiàn)當(dāng)紅細(xì)胞上結(jié)合IgG2和IgG4亞型時發(fā)生溶血的概率很低，即使發(fā)生新生兒溶血病其癥狀也較輕，不會出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。當(dāng)紅細(xì)胞上結(jié)合IgG1和IgG3亞型時溶血率較高，并且IgG3亞型產(chǎn)生溶血率要高于IgG1型。這是因為抗體亞型啟動吞噬作用存在差異性，才會導(dǎo)致新生兒溶血癥的表現(xiàn)不同。致敏的紅細(xì)胞被單核-巨噬系統(tǒng)所破壞主要依賴Fc受體（FcRn）。IgG抗體亞型的不同決定其與FcRn親和力的差異。因為IgG抗體基因在297位含有一個高度保守的N-linked糖化位點，當(dāng)其糖基化后，會增加FcRn和IgG抗體之間半乳糖和唾液酸的含量，從而使IgG抗體依賴性細(xì)胞毒性作用和補體依賴性細(xì)胞毒性作用被進(jìn)一步加強。與IgG1相比，IgG3的N-linked糖化位點會使其與FcRn受體和補體C1q具有更高的結(jié)合力[2]，從這一方面來說IgG3亞型引起的溶血性疾病的概率更高。但國內(nèi)外多篇文章指出，在胎兒貧血的發(fā)病機制中，IgG1抗體比IgG3抗體更重要[20]。IgG1作為一個單獨的單元，其強度譜與IgG3相比明顯更廣，且IgG1通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)的量較IgG3多。IgG1在妊娠早期穿過胎盤，到妊娠20周時，在臍帶血清中可檢測到母體IgG1，其水平等于或超過母體血清中的IgG1。相比之下，臍帶血清的IgG3水平直到妊娠28～32周才達(dá)到母體濃度，并且在整個妊娠期間可能永遠(yuǎn)不會升高或高于此水平[20-21，23]，所以在整個孕期持續(xù)監(jiān)測孕婦血清IgG血型抗體的效價及分型，可以為臨床提供更有價值的診斷依據(jù)。對于早期預(yù)估新生兒溶血病發(fā)生，提前干預(yù)和治療以減少并發(fā)癥和后遺癥，從而提高新生兒的身體素質(zhì)具有重要的意義。

2 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，G6PD）缺乏癥較為常見，在全世界范圍內(nèi)均可發(fā)病，與由G6PD基因的功能缺失有關(guān)，且遵循X連鎖隱性遺傳模式。G6PD缺乏導(dǎo)致氧化劑-抗氧化劑平衡的破壞是目前公認(rèn)引起貧血的原因之一，具體機制認(rèn)為系由于過氧化物還原蛋白2（Prdx2）循環(huán)受損，從而影響膽紅素清除[24]。G6PD可再生還原形式的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），NADPH作為谷胱甘肽還原酶和硫氧還蛋白還原酶等酶的輔助因子和還原劑，分別催化谷胱甘肽（GSH）和硫氧還蛋白（Trx）的還原，Trx與GSH一起形成紅細(xì)胞的主要抗氧化劑[25-26]。這些抗氧化劑可減少過氧化氫的產(chǎn)生，進(jìn)而保護(hù)紅細(xì)胞免受氧化損傷。Luzzatto等[27]指出由于細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的NADPH來解毒過量的過氧化氫和其他活性氧化劑，所以會出現(xiàn)G6PD缺陷型紅細(xì)胞溶血。此外過氧化物還原蛋白2（Prdx2）比谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶豐富得多，它具有高反應(yīng)性，因此應(yīng)該是低至中度氧化應(yīng)激下紅細(xì)胞中過氧化氫的主要消耗者。Prdx2的抗氧化功能也依賴于NADPH，Prdx2抗氧化系統(tǒng)的活性降低可能是導(dǎo)致G6PD相關(guān)疾病的原因[28]。任何NADPH的損失都不能通過其他途徑得到補償。因此G6PD酶缺乏導(dǎo)致NADPH不足的影響在紅細(xì)胞中尤為顯著，缺乏G6PD的紅細(xì)胞易受氧化應(yīng)激的影響。新生兒G6PD缺乏會導(dǎo)致急性溶血從而增加高膽紅素血癥的風(fēng)險，這可能會迅速升級以導(dǎo)致膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙。對于新生兒來說，使他們導(dǎo)致急性溶血的氧化誘因雖然不是大齡兒童和成人所攝入的蠶豆，但食用蠶豆及蠶豆的衍生制品或者飲用含有奎寧及其衍生物作為調(diào)味劑的碳酸飲料的母親哺乳后可誘發(fā)G6PD缺乏癥的患兒發(fā)生新生兒溶血。對于患有G6PD缺乏癥的嬰兒，如果暴露于中草藥（三七和川連）等觸發(fā)因素，很容易發(fā)生急性溶血和核黃疸，當(dāng)嬰兒用含有此類成分的中草藥泡澡，也可通過皮膚被吸收；產(chǎn)后的媽媽采取大量生姜和中草藥作為補品期間，其可以通過他們的乳汁被胎兒攝取從而導(dǎo)致溶血[29]。此外新生兒廣泛接觸薄荷醇的產(chǎn)品，例如用于臍帶敷料的乳霜和粉末及用于保護(hù)嬰兒服裝防蛀的萘-樟腦丸都是引發(fā)G6PD缺乏癥的患兒發(fā)生新生兒溶血的誘因[30]。

3 丙酮酸激酶缺乏

丙酮酸激酶缺乏癥（pyruvate kinase deficiency，PKD）是一種常染色體隱性遺傳病。丙酮酸激酶（PK）是葡萄糖無氧酵解代謝途徑的關(guān)鍵酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸向二磷酸腺苷（ADP）轉(zhuǎn)化生成丙酮酸并產(chǎn)生50％的紅細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）[31]。PKD由紅細(xì)胞丙酮酸激酶（PKLR）基因（染色體1q22）的純合子或復(fù)合雜合子突變引起[32]，大部分為錯義（編碼單氨基酸變化），很少有破壞性突變（終止密碼子、移碼和大缺失）[33]。因成熟的紅細(xì)胞沒有細(xì)胞核和細(xì)胞器，必須依靠糖酵解途徑給自身提供能量。PK活性的降低不僅使ATP水平低，影響了細(xì)胞膜上的鈉鉀泵和鈣泵的功能，造成鉀離子和水量的大量丟失；還會導(dǎo)致上游代謝物2，3-二磷酸甘油（2，3-DPG）水平增高，2，3-DPG的增多又會抑制己糖激酶，進(jìn)一步削弱糖酵解途徑。同時2，3-DPG也可以直接影響磷酸核糖焦磷酸酯的形成，影響糖代謝中的磷酸戊糖途徑，使紅細(xì)胞抗氧化性能降低，進(jìn)一步使溶血加重[34]。因此缺乏丙酮酸激酶的紅細(xì)胞在維持紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和紅細(xì)胞自身的變形方面能力都會降低。胎兒在母體內(nèi)的并發(fā)癥并不多見，包括宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎兒水腫和早產(chǎn)；對于新生兒來說，最常見的臨床表現(xiàn)是黃疸。在疾病的早期即可因過高的膽紅素水平而引起嚴(yán)重的高膽紅素血癥并產(chǎn)生溶血[35]。PKD患兒的臨床表現(xiàn)與其他原因引起的新生兒溶血病具有相似之處，而且由于紅細(xì)胞2，3-DPG的增多，使得血紅蛋白氧解離曲線向右移動，使得PKD患者對貧血的耐受性非常好，無疑增加了診斷的難度。由此可見在疾病早期，尤其胎兒及新生兒時期出現(xiàn)不明原因的直抗試驗陰性的慢性溶血性貧血時，臨床及輸血科需結(jié)合血清學(xué)及基因檢測等方面加以鑒別診斷，以免發(fā)生漏診或誤診[36]。

4 地中海貧血

地中海貧血又被稱為海洋性貧血或珠蛋白生成障礙性貧血，屬于常染色體隱性遺傳病。由于珠蛋白基因發(fā)生突變或者缺失導(dǎo)致珠蛋白鏈合成減少，從而導(dǎo)致溶血性貧血[37]。血紅蛋白分子是一個異四聚體，由兩個α珠蛋白鏈和非α珠蛋白鏈（可以是β珠蛋白鏈、γ珠蛋白鏈、δ珠蛋白鏈）組成。正常情況下每條鏈帶有一個中心鐵的血紅素分子，此時分子的載氧能力也是最大的。當(dāng)珠蛋白鏈的生產(chǎn)出現(xiàn)缺陷時這一平衡便會被打破，引發(fā)地中海貧血[38]。根據(jù)致病基因涉及的不同珠蛋白鏈，分為α、β、γ、δ等幾種類型，臨床以α和β-地貧最為常見。但對于新生兒來說，宮內(nèi)發(fā)作的地中海貧血涉及胚胎和胎兒的Hb，最常見的就是α和γ地中海貧血[39]。α-地中海貧血是由α-珠蛋白基因缺失引起的，導(dǎo)致α-珠蛋白鏈的產(chǎn)生減少或缺失。β地中海貧血多是由于點突變，少數(shù)幾種為幾個核苷酸缺失引起的。在成紅細(xì)胞中，β地中海貧血中過量的珠蛋白鏈沉淀在細(xì)胞膜上，導(dǎo)致氧化膜損傷和細(xì)胞凋亡，進(jìn)而使細(xì)胞過早死亡。由于他們的膜缺陷使紅細(xì)胞變得很脆弱，容易導(dǎo)致溶血[38]。在我國地中海貧血主要發(fā)生在南方，尤其是廣東、廣西、海南發(fā)病率較高。輕中度的地中海貧血通常沒有明顯的臨床表現(xiàn)或僅為輕度貧血，只有在嚴(yán)重感染的時候才需要輸血。如果沒有適當(dāng)檢測，診斷可能會被忽視，患者可能會得到不當(dāng)?shù)闹委焄40]。而重度的貧血則需要依靠持續(xù)輸血來維持生命。目前長期規(guī)范的輸血治療和去鐵治療是重型地貧的主要治療措施，必要時行脾切除術(shù)或者造血干細(xì)胞的移植[41-43]。

5 遺傳性紅細(xì)胞增多癥

遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥（hereditary spherocytosis，HS）是由于先天性遺傳性紅細(xì)胞膜缺陷，引起的一種慢性溶血性疾病，多為常染色體顯性遺傳[44]。細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜的幾種蛋白缺陷會導(dǎo)致HS膜完整性的破壞（膜丟失）。其發(fā)生機制為：脂質(zhì)雙分子層中的帶3蛋白和RH相關(guān)糖蛋白（RhAG）；有錨接作用的錨蛋白和4.2蛋白，以及α-膜收縮蛋白、β-膜收縮蛋白的缺陷引起細(xì)胞膜不能與細(xì)胞骨架錨接固定，從而使細(xì)胞膜內(nèi)聚力減低，細(xì)胞膜面積減少。使紅細(xì)胞的外形由雙凹形盤狀變?yōu)樾∏蛐渭t細(xì)胞[45]。球形紅細(xì)胞變形能力低，無法像雙凹形盤狀紅細(xì)胞一樣，通過變形穿過脾臟內(nèi)的細(xì)小彎曲結(jié)構(gòu)。滯留的球形紅細(xì)胞進(jìn)而被脾臟破壞，明顯減少了球形紅細(xì)胞的存活時間[46]。主要表現(xiàn)為貧血、黃疸、脾臟增大、外周血球形紅細(xì)胞顯著增多、紅細(xì)胞滲透脆性增加、慢性貧血過程伴急性溶血發(fā)作。對于新生兒來說，因其紅細(xì)胞對滲透壓比成人紅細(xì)胞有更好的耐受性，而且臨床上的典型癥狀多不會同時出現(xiàn)，往往會增加臨床診斷的難度。所以經(jīng)常會導(dǎo)致漏診或者誤診。劉燕[47]曾報道1例新生兒球形紅細(xì)胞增多癥漏診，因HS導(dǎo)致的溶血，檢測患者血液的放散實驗陽性，加之新生兒早期臨床癥狀不明顯，外周血片中的球形紅細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞增高都不顯著。將合并有新生兒遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的溶血患兒，誤診為單純新生兒ABO溶血。所以對于臨床癥狀不明顯的，尤其有家族遺傳史的患兒在診斷時要考慮全面，認(rèn)真對待每一項伴隨癥狀，并完善相關(guān)的實驗室檢查。例如溶血試驗、EOF試驗、基因檢測、骨髓檢測、外周血涂片檢查等。還應(yīng)進(jìn)行長期的追蹤隨訪以做到早診斷早治療，預(yù)防核黃疸及其后遺癥的發(fā)生。

6 總結(jié)與展望

隨著生育政策的放開，新生兒非獲得性溶血性疾病的發(fā)生率也逐步提升。明確新生兒非獲得性溶血性疾病的病因及發(fā)病機制有助于臨床快速有效的診斷，提前做到有針對性的預(yù)防和個體化的治療。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，并不斷應(yīng)用于臨床實踐。新生兒非獲得性溶血性疾病的檢查技術(shù)和方法也越來越多，但基因檢測尚未完全開展，若能通過基因檢測探究其發(fā)病機制可為臨床提供早期優(yōu)化診斷指標(biāo)，這對保護(hù)兒童健康，提高國民人口素質(zhì)有著重要意義。

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（收稿日期：2023-04-24） （本文編輯：何玉勤）