【摘要】 目的：探討齊拉西酮在難治性精神分裂癥患者治療中的效果及對(duì)患者陽(yáng)性和陰性精神癥狀評(píng)定量表（PANSS）評(píng)分、血清細(xì)胞因子水平的影響。方法：選取2019年1月-2022年1月贛州市第三人民醫(yī)院收治的82例難治性精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=41）和對(duì)照組（n=41）。對(duì)照組實(shí)施奧氮平治療，基于對(duì)照組，觀察組實(shí)施齊拉西酮治療。兩組患者均連續(xù)治療6周。比較兩組患者治療后的臨床效果，治療前后的PANSS評(píng)分、血清腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、5-羥色胺（5-HT）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平及治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組（Plt;0.05）；兩組陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀及總評(píng)分、血清GFAP、IL-2、IL-6、TNF-α、IL-17水平與治療前比均降低，其中觀察組均低于對(duì)照組（Plt;0.05）；兩組血清BDNF、NGF、5-HT水平與治療前比均升高，其中觀察組均高于對(duì)照組（Plt;0.05）。治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：應(yīng)用齊拉西酮治療難治性精神分裂癥患者可有效改善精神癥狀，緩解神經(jīng)元應(yīng)激反應(yīng)，降低神經(jīng)元損傷，減輕炎癥反應(yīng)，療效顯著且安全性高。

【關(guān)鍵詞】 難治性精神分裂癥 齊拉西酮 奧氮平 陽(yáng)性和陰性精神癥狀評(píng)定量表 腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子 炎癥反應(yīng)

Evaluation of the Effect of Ziprasidone in the Treatment of Patients with Refractory Schizophrenia Based on PANSS Score and Serum Cytokine Levels/HU Wenfang， LAN Bin， HUANG Li. //Medical Innovation of China， 2023， 20（17）： -161

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Ziprasidone in the treatment of patients with refractory schizophrenia and its effect on the scores of the positive and negative syndrome scale （PANSS） and serum cytokine levels in patients with schizophrenia. Method： A total of 82 patients with refractory schizophrenia admitted to Third People's Hospital of Ganzhou from January 2019 to January 2022 were selected as the research objects and divided into the observation group （n=41） and the control group （n=41） by random number table method. The control group was treated with Olanzapine， and the observation group was treated with Ziprasidone based on the control group. Both groups were treated for 6 weeks. The clinical efficacy after treatment was compared between the two groups. PANSS score， serum levels of brain-derived neurotrophic factor （BDNF）， nerve growth factor （NGF）， 5-hydroxytryptamine （5-HT）， glial fibrillary acidic protein （GFAP）， interleukin-2 （IL-2）， interleukin-6 （IL-6），

interleukin-17 （IL-17） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） before and after treatment and the occurrence of adverse reactions during treatment were compared. Result： After treatment， the total clinical effective rate of patients in the observation group was higher than that in the control group （Plt;0.05）; positive symptoms， negative symptoms， general psychopathological symptoms and total score， the levels of serum GFAP， IL-2， IL-6， TNF-α， IL-17 in the observation group were lower than those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group （Plt;0.05）; the levels of serum BDNF， NGF and 5-HT in the two groups after treatment were higher than those before treatment， and those in the observation group were higher than those in the control group （Plt;0.05）. During the treatment， the total incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group， with a statistically significant difference （Plt;0.05）. Conclusion： The application of Ziprasidone in the treatment of refractory schizophrenia can effectively improve the psychiatric symptoms， relieve neuronal stress response， reduce neuronal damage， reduce inflammation， with significant efficacy and high safety.

[Key words] Refractory schizophrenia Ziprasidone Olanzapine Positive and negative syndrome scale Brain-derived neurotrophic factor Inflammatory response

First-author's address： Third People's Hospital of Ganzhou， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.17.037

難治性精神分裂癥是一種較為嚴(yán)重且發(fā)生率較高的精神疾病，目前其主要致病因素尚不明確，可能與心理因素、環(huán)境因素、神經(jīng)生化發(fā)育及遺傳因素等因素均存在一定程度的關(guān)系，且多數(shù)患者的依從性較差，無(wú)法正常進(jìn)行藥物治療，為臨床治療增加了難度[1-2]。難治性精神分裂癥患者不僅具有較典型的陰性、陽(yáng)性癥狀，通常還會(huì)伴有較嚴(yán)重的認(rèn)知功能損傷，出現(xiàn)情感遲鈍、焦慮抑郁、思維扭曲等癥狀，對(duì)患者的日常生活和機(jī)體健康造成嚴(yán)重?fù)p害[3]。臨床上較為常用的治療方法是單獨(dú)服用奧氮平，對(duì)于多種神經(jīng)遞質(zhì)均具有一定的作用，廣泛應(yīng)用于臨床精神疾病的治療中，可改善患者的精神癥狀，控制病情進(jìn)展，但目前臨床實(shí)踐顯示治療效果不明顯，可能引發(fā)病情反復(fù)[4]。作為新型2代抗精神病藥物之一的齊拉西酮，可對(duì)多巴胺受體等產(chǎn)生作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，具有良好的改善患者精神癥狀的效果，且不良反應(yīng)較少[5]。因此，本研究旨在探討難治性精神分裂癥患者應(yīng)用齊拉西酮治療的效果及對(duì)患者陽(yáng)性和陰性精神癥狀評(píng)定量表（PANSS）評(píng)分、血清細(xì)胞因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取贛州市第三人民醫(yī)院2019年1月-2022年1月收治的80例難治性精神分裂癥患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[6]《精神分裂癥防治指南》中關(guān)于難治性精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；在過(guò)去5年內(nèi)采用2種及以上不同化學(xué)類(lèi)別的抗精神藥物進(jìn)行治療，治療時(shí)間超過(guò)8周且癥狀無(wú)明顯改善；PANSS評(píng)分超過(guò)60分；不存在心腦血管系統(tǒng)相關(guān)疾病等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有高血壓、高血脂等疾病；伴有腦器質(zhì)性疾病；存在藥物濫用史；對(duì)本研究所使用的藥物存在過(guò)敏反應(yīng)等。使用隨機(jī)數(shù)字表法將82例患者分為觀察組（n=41）和對(duì)照組（n=41）。所有患者及家屬均簽署同意書(shū)相關(guān)文件等，醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)部門(mén)已審核本研究的實(shí)施。

1.2 方法 對(duì)照組實(shí)施口服奧氮平片（生產(chǎn)廠家：北京天衡藥物研究院南陽(yáng)天衡制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20203413，規(guī)格：5 mg）治療，10～20 mg/次，1次/d?；趯?duì)照組，觀察組實(shí)施口服鹽酸齊拉西酮片（生產(chǎn)廠家：重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司規(guī)格，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052623，規(guī)格：20 mg/片）治療，80～120 mg/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）PANSS評(píng)分：分別于治療前后，對(duì)兩組精神癥狀進(jìn)行評(píng)估，依據(jù)PANSS中包含一般精神病理癥狀、陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀3個(gè)方面，分別包含16、7、7個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目可按照極重度、重度、偏重、中度、輕度、輕微、無(wú)分別評(píng)為7、6、5、4、3、2、1分，共計(jì)30～210分，得分越高，表明患者的精神癥狀越嚴(yán)重[7]。（2）臨床療效：對(duì)治療后兩組的臨床效果進(jìn)行評(píng)估，依據(jù)文獻(xiàn)[6]《精神分裂癥防治指南》將PANSS評(píng)分的降低幅度超過(guò)75%的評(píng)為痊愈；將PANSS評(píng)分的降低幅度處于50%～75%的評(píng)為顯效；將PANSS評(píng)分的降低幅度處于25%～49%的評(píng)為有效；將PANSS評(píng)分的降低幅度lt;25%的評(píng)為無(wú)效。總有效率=（總例數(shù)-無(wú)效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（3）血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)（BDNF）、5-羥色胺（5-HT）水平：分別于治療前后，采集5 mL兩組靜脈血，待其自行凝固后，置于轉(zhuǎn)速為

3 000 r/min的離心設(shè)備，離心約15 min后取上清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清BDNF、NGF、GFAP、5-HT水平。（4）血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平：血液采集和血清制備方法同（3）一致，檢測(cè)血清IL-2、IL-17、IL-6、TNF-α水平。檢測(cè)方法：酶聯(lián)免疫吸附法。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄并比較兩組患者在治療期間嗜睡、流涎、失眠、血常規(guī)異常等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并計(jì)算不良反應(yīng)總發(fā)生率?？偘l(fā)生率=（嗜睡+流涎+失眠+血常規(guī)異常）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，PANSS評(píng)分等計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；臨床療效等計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男22例，女18例；年齡26～69歲，平均（41.22±5.14）歲；病程5～20年，平均（12.87±3.75）年。對(duì)照組男23例，女17例；年齡27～68歲，平均（41.45±4.89）歲；病程5～21年，平均（13.11±3.81）年。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.479，P=0.034），見(jiàn)表1。

2.3 兩組PANSS評(píng)分比較 治療前，兩組PANSS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀及總評(píng)分與治療前比均降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組血清BDNF、NGF、GFAP、5-HT水平比較 治療前，兩組血清BDNF、NGF、GFAP、5-HT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組血清BDNF、NGF、5-HT水平均較治療前升高，觀察組均高于對(duì)照組；兩組血清GFAP水平均較治療前降低，觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組血清IL-2、IL-6、TNF-α、IL-17水平比較 治療前，兩組血清IL-2、IL-6、TNF-α、IL-17水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組血清IL-2、IL-6、TNF-α、IL-17水平均較治療前降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.970，P=0.026），見(jiàn)表5。

3 討論

精神分裂癥是一種重性精神障礙，發(fā)病較為緩慢且病因尚不明確，久治不愈還可能出現(xiàn)反復(fù)的情況，逐漸呈現(xiàn)出一定的精神衰退趨勢(shì)，臨床癥狀通常表現(xiàn)為缺乏自知力、動(dòng)力與情感淡漠、思維紊亂、幻覺(jué)、妄想等[8-9]；若給予患者多種藥物足量、足療程的治療后仍不能改善患者的癥狀表現(xiàn)或不能達(dá)到理想的治療效果，被稱(chēng)作難治性精神分裂癥[10]。奧氮平可對(duì)多巴胺、組胺受體產(chǎn)生作用，對(duì)神經(jīng)元放電產(chǎn)生嚴(yán)重影響，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，有效緩解患者的情緒，達(dá)到一定程度的抗精神病作用，但可能發(fā)生失眠、血常規(guī)異常等不良反應(yīng)[11]。

PANSS評(píng)分是臨床評(píng)估精神分裂癥患者精神癥狀的常用指標(biāo)，可反映患者的病情情況及嚴(yán)重程度。作為苯異噻唑哌嗪衍生物之一的齊拉西酮，其結(jié)構(gòu)與吩噻嗪、丁酞苯等藥物存在明顯的差異，主要對(duì)神經(jīng)中樞中的多巴胺、5-HT等受體產(chǎn)生作用，進(jìn)行聯(lián)合阻斷，進(jìn)而達(dá)到改善患者陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀的效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生；聯(lián)合奧氮平使用，可充分發(fā)揮協(xié)同作用，提高臨床治療效果[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的臨床總有效率高于對(duì)照組；治療后兩組PANSS量表各癥狀及總評(píng)分進(jìn)行比較，觀察組均較低；治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，表明齊拉西酮治療難治性精神分裂癥患者可有效改善精神癥狀，療效顯著且不良反應(yīng)發(fā)生率低。劉銘[14]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用齊拉西酮聯(lián)合奧氮平可顯著改善精神分裂癥的精神癥狀，且臨床效果較好。

BDNF、NGF均屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族成員，BDNF、NGF、GFAP與精神分裂癥的發(fā)病和病情進(jìn)展關(guān)系密切；5-HT具有抵抗抑郁的作用，其血清含量與精神癥狀的表達(dá)密切相關(guān)；IL-2、IL-6、TNF-α、IL-17是常用的炎性因子指標(biāo)，可反映患者神經(jīng)元損傷的嚴(yán)重程度。齊拉西酮可抑制中樞神經(jīng)中5-HT遞質(zhì)，對(duì)皮質(zhì)醇受體的表達(dá)產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)作用，重建負(fù)反饋抑制，進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)和釋放，改善患者的神經(jīng)元功能；同時(shí)可對(duì)多巴胺神經(jīng)元產(chǎn)生作用，減少其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞因子的損傷，降低炎性因子水平[15-16]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清GFAP、IL-2、IL-6、TNF-α、IL-17水平進(jìn)行比較，觀察組均較低；兩組治療后血清BDNF、NGF、5-HT水平進(jìn)行比較，觀察組均較高，表明齊拉西酮治療難治性精神分裂癥患者可有效促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，解神經(jīng)元應(yīng)激反應(yīng)，降低神經(jīng)元損傷，減輕炎癥反應(yīng)。曹宏波等[17]研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者應(yīng)用齊拉西酮治療不僅可降低炎性因子水平，減少對(duì)神經(jīng)元造成的損傷，還可有效改善患者的神經(jīng)元功能。

綜上所述，應(yīng)用齊拉西酮治療難治性精神分裂癥患者，可有效改善精神癥狀，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，減輕神經(jīng)元損傷，緩解神經(jīng)元應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，療效顯著且安全性高，但因?yàn)楸狙芯看嬖诘南拗?，尚需開(kāi)展大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步證明其療效和臨床應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2022-10-24） （本文編輯：田婧）