【摘要】 目的：探究腸道菌群移植干預(yù)自閉癥合并胃腸道癥狀患兒的臨床效果。方法：招募宜春市人民醫(yī)院2022年1-7月收治的80例自閉癥合并胃腸道癥狀患兒為對(duì)象，根據(jù)就診序號(hào)按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。對(duì)照組接受常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，觀察組在此基礎(chǔ)上接受腸道菌群移植干預(yù)。比較兩組患兒的治療效果、胃腸道癥狀[胃腸道癥狀評(píng)定量表（gastrointestinal symptom rating scale，GSRS）]、自閉癥癥狀[兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（childhood autism rating scale，CARS）、自閉癥行為評(píng)定量表（autism behavior checklist，ABC）]、腸道菌群狀態(tài)（菌群門(mén)水平豐度）和不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組治療1、2、3、6個(gè)月的有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療1、2、3、6個(gè)月，觀察組GSRS、CARS、ABC總分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療1個(gè)月，觀察組厚壁菌門(mén)豐度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），兩組其他菌門(mén)豐度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。兩組治療6個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：腸道菌群移植干預(yù)自閉癥合并胃腸道癥狀患兒效果明顯，可通過(guò)調(diào)節(jié)恢復(fù)腸道微生物平衡，改善患兒自閉癥癥狀及胃腸道癥狀。

【關(guān)鍵詞】 腸道菌群移植 自閉癥 胃腸道癥狀 腸道菌群

Evaluation of Effect of Intestinal Flora Transplantation Intervention on Children with Autism and Gastrointestinal Symptoms/ZENG Kaidan， WEN Xuefeng， WANG Guilian. //Medical Innovation of China， 2023， 20（17）： 00-005

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy of intestinal flora transplantation intervention on children with autism complicated with gastrointestinal symptoms. Method： A total of 80 children with autism and gastrointestinal symptoms admitted to Yichun People's Hospital from January 2022 to July 2022 were enrolled as the subjects. According to admission sequence， the children were divided into observation group and control group by the random number table method， with 40 cases in each group. The control group received routine rehabilitation training， and the observation group was given intestinal flora transplantation intervention on this basis. The efficacy， gastrointestinal symptoms [gastrointestinal symptom rating scale （GSRS）]， autism symptoms [childhood autism rating scale （CARS）， autism behavior checklist （ABC）]， intestinal flora status （abundance of flora phylum） and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The effective rates at 1 month and 2， 3， 6 months in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 1 month and 2， 3， 6 months of treatment， the total scores of GSRS， CARS and ABC in the observation group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 1 month of treatment， the richness of firmicutes in the observation group was higher than that in the control group， with statistical significance （Plt;0.05）， while there were no statistical significance in the abundance of other phyla between the two groups （Pgt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions within 6 months between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Intestinal flora transplantation intervention has a significant efficacy in the treatment of children with autism and gastrointestinal symptoms. It can improve autism and gastrointestinal symptoms in children by regulating and restoring intestinal microbial balance.

[Key words] Intestinal flora transplantation Autism Gastrointestinal symptoms Intestinal flora

First-author's address： Yichun People's Hospital， Jiangxi Province， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.17.001

自閉癥是以社會(huì)交往、交流障礙和重復(fù)刻板行為、興趣狹窄為核心特征的神經(jīng)發(fā)育障礙[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織披露數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)約每100名兒童就存在1例自閉癥患兒，保守估計(jì)全球自閉癥患者至少7 800萬(wàn)，是全球患病數(shù)增速最快的疾病之一[2-3]。自閉癥發(fā)病受環(huán)境、遺傳多方面影響，目前成因暫未明晰，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)自閉癥患兒常合并腹瀉、便秘等胃腸道癥狀，多項(xiàng)研究提醒腸道微生物菌群異常是自閉癥發(fā)生、發(fā)展的潛在誘因，為自閉癥發(fā)病的菌-腸-腦軸模型提供基礎(chǔ)，同時(shí)提醒腸內(nèi)微生物可成為自閉癥患兒治療的靶點(diǎn)[4-5]。基于此，本研究采用腸道菌群移植干預(yù)自閉癥合并胃腸道癥狀患兒，觀察此法對(duì)患兒自閉癥癥狀、胃腸道癥狀、腸道菌群等多方面的影響，為開(kāi)發(fā)有效的治療手段和生物標(biāo)志物提供理論基礎(chǔ)，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 招募宜春市人民醫(yī)院2022年1-7月

收治的80例自閉癥合并胃腸道癥狀患兒為對(duì)象，根據(jù)就診序號(hào)按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡3～10歲；（2）符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第五版）》中自閉癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（childhood autism rating scale，CARS）總分≥30分，自閉癥行為評(píng)定量表（autism behavior checklist，ABC）總分≥67分，臨床診斷為自閉癥；（3）合并便秘、腹瀉等胃腸道癥狀；（4）同意采集糞便樣本，可規(guī)律返院隨診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并瑞特氏綜合征、22q13缺失綜合征等影響發(fā)育的遺傳?。唬?）既往腦外傷、腦癱、腦炎等腦部器質(zhì)性疾病病史；（3）家屬既往嚴(yán)重精神疾病、藥物濫用史；

（4）入組前3個(gè)月內(nèi)使用益生菌、抗生素、抑酸劑等影響腸道菌群；（5）合并先天性巨結(jié)腸、腸套疊、腸梗阻等腸道器質(zhì)性病變；（6）發(fā)育商（developmental quotient，DQ）得分lt;35分。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，監(jiān)護(hù)人簽署研究知情同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組接受常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，包括使用量表對(duì)患兒進(jìn)行專業(yè)評(píng)估，根據(jù)實(shí)際情況安排語(yǔ)言訓(xùn)練、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、認(rèn)知訓(xùn)練、社交訓(xùn)練等內(nèi)容，指導(dǎo)患兒家屬準(zhǔn)備膳食均衡的飲食，康復(fù)訓(xùn)練強(qiáng)度4 h/d，5～6 d/周，持續(xù)6個(gè)月。觀察組在此基礎(chǔ)上接受腸道菌群移植干預(yù)，具體操作：招募非親屬的健康人作為倡導(dǎo)菌群供體，招募標(biāo)準(zhǔn)包括：非妊娠期、哺乳期；年齡18～50歲；具有健康生活方式及良好飲食習(xí)慣；3個(gè)月內(nèi)無(wú)服用抗生素、益生菌及其他微生態(tài)制劑史[7]。通過(guò)智能腸菌處理系統(tǒng)制成菌群液或菌群膠囊（含活菌量gt;2.5×1012 CFU）。對(duì)依從性較好，可吞服膠囊患兒采用菌群膠囊口服治療，1次/d，20 g/次，連續(xù)3 d。對(duì)依從性差，無(wú)法配合或無(wú)法吞咽膠囊的患兒，使用鼻腸管或結(jié)腸鏡輸注菌群液，治療劑量及方法同上。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）胃腸道癥狀。治療前和治療1、2、3、6個(gè)月，采用胃腸道癥狀評(píng)定量表（gastrointestinal symptom rating scale，GSRS）判斷患兒胃腸道癥狀，該量表包含腹痛、反流、消化不良、腹瀉和便秘5個(gè)維度，共15個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)共7個(gè)選項(xiàng)，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度記1～7分，總分為各項(xiàng)目得分之和，總分范圍15～105分，總分越高患兒胃腸道癥狀越嚴(yán)重[8]。（2）自閉癥癥狀。治療前和治療1、2、3、6個(gè)月，采用CARS和ABC判斷患兒自閉癥癥狀，①CARS：該量表包含人際關(guān)系、模仿、情感反應(yīng)、軀體運(yùn)用能力、視覺(jué)反應(yīng)等15個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)均包含“與年齡相當(dāng)”“輕度異?！薄爸卸犬惓！薄皣?yán)重異?！?個(gè)選項(xiàng)，分別對(duì)應(yīng)1～4分，總分為各項(xiàng)目得分之和，總分越高患兒自閉癥癥狀越嚴(yán)重。②ABC：該量表包含感覺(jué)、交往、軀體運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、生活自理5個(gè)因子，共57個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)均包含“是”“否”2個(gè)選項(xiàng)，其中選項(xiàng)“否”均記0分，選項(xiàng)“是”根據(jù)不同項(xiàng)目記1～4分，總分為各因子得分之和，總分越高患兒自閉癥癥狀越嚴(yán)重[9]。（3）療效評(píng)估。治療1、2、3、6個(gè)月，參考文獻(xiàn)[10]評(píng)估患兒療效，分為臨床治愈、臨床改善及無(wú)變化，臨床治愈：治療患兒CARS總分lt;30分、ABC總分lt;67分、GSRS各項(xiàng)得分均lt;2分；臨床改善：治療患兒CARS總分、ABC總分、GSRS總分均較治療前改善，但未達(dá)臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)變化：治療患兒CARS總分、ABC總分、GSRS總分較治療前無(wú)明顯改善或加重。治療有效率=（臨床治愈例數(shù)+臨床改善例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（4）腸道菌群狀態(tài)：治療前、治療1個(gè)月，使用16S rDNA高通量測(cè)序技術(shù)觀察患兒菌群多樣性，具體操作：清晨使用無(wú)菌糞便采樣管收集患兒3～5 g糞便樣本，采集后30～60 min內(nèi)置于-80 ℃冰箱保存。使用糞便基因組DNA提取試劑盒提取總DNA，通過(guò)瓊脂糖凝膠電泳、紫外分光光度計(jì)進(jìn)行DNA定量分析。通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）對(duì)16S rDNA的V3～V4區(qū)序列擴(kuò)增，使用Illumina Miseq PE 300測(cè)序。使用Qiime 2軟件分析數(shù)據(jù)，去噪后97%的相似度下被劃分?jǐn)U增特征序列（OTU），使用Mothur軟件作OTU的α指數(shù)分析，評(píng)價(jià)微生物豐度。（5）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)治療6個(gè)月內(nèi)的患兒不良反應(yīng)，包括腹部不適、惡心嘔吐、短暫發(fā)熱、腹瀉、呼吸道不適。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，同時(shí)間點(diǎn)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；對(duì)于不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組，男25例，女15例；年齡3～10歲，平均（6.41±1.47）歲；胃腸道癥狀：便秘27例，腹瀉13例。對(duì)照組，男29例，女11例；年齡4～10歲，平均（6.75±1.24）歲；胃腸道癥狀：便秘29例，腹瀉11例。兩組性別、年齡、胃腸道癥狀比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組胃腸道癥狀比較 治療前，兩組GSRS總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1、2、3、6個(gè)月，觀察組GSRS總分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組自閉癥癥狀比較 治療前，兩組CARS、ABC總分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1、2、3、6個(gè)月，觀察組CARS、ABC總分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組療效比較 觀察組治療1、2、3、6個(gè)月的有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組腸道菌群狀態(tài)比較 兩組共有5種菌門(mén)：厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)、放線菌門(mén)、梭桿菌門(mén)。兩組治療前共有菌門(mén)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1個(gè)月，觀察組厚壁菌門(mén)豐度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），兩組其他菌門(mén)豐度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 治療6個(gè)月內(nèi)，對(duì)照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)2例惡心嘔吐，1例腹部不適，發(fā)生率為7.50%（3/40），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.117，P=0.077）。

3 討論

腸道菌群移植是將健康人糞便中的功能菌群通過(guò)分離純化的方式移植到患者體內(nèi)，以改善菌群失調(diào)，恢復(fù)正常胃腸道功能的治療方法[11]。此法近年來(lái)在臨床多消化系統(tǒng)疾病治療中廣泛應(yīng)用，郭世強(qiáng)等[12]將其用于中度潰瘍性結(jié)腸炎患者中顯示存在較好療效，能降低患者炎癥水平，改善腸道黏膜功能。臨床研究顯示，多數(shù)自閉癥患兒合并胃腸道癥狀，約有1/4的患兒伴有腹瀉，1/4伴有便秘，其他的患兒可能出現(xiàn)腹脹、胃腸道炎癥、胃食管反流等多種消化系統(tǒng)異常，不僅影響患兒日常生活，而且胃腸道癥狀可導(dǎo)致患兒焦慮、抑郁，對(duì)其睡眠、語(yǔ)言、社交能力均有影響，提醒腸道生態(tài)系統(tǒng)失調(diào)參與自閉癥發(fā)生發(fā)展，同時(shí)指明改善自閉癥患兒腸道菌群環(huán)境可能緩解其自閉癥及胃腸道癥狀[13-14]?；诖?，本研究采用腸道菌群移植干預(yù)自閉癥合并胃腸道癥狀患者，結(jié)果顯示較單純康復(fù)治療、飲食干預(yù)的患兒，聯(lián)合腸道菌群移植干預(yù)存在更好療效，能有效緩解胃腸道及自閉癥癥狀，說(shuō)明此法的治療有效性。

腸道微生物環(huán)境與全身多器官組織功能密切關(guān)聯(lián)，其中與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系尤為密切。此前已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物環(huán)境異?？蓪?dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸激活，進(jìn)而誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)病[15]。該理論近年來(lái)在自閉癥研究中同樣受到廣泛關(guān)注，Courtemanche等[16]分析存在自傷行為的自閉癥患兒皮質(zhì)醇水平更高，考慮嚴(yán)重和頻繁的自傷行為與患兒HPA活動(dòng)改變有關(guān)。Ram等[17]認(rèn)為胎兒皮質(zhì)醇暴露可提高自閉癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可作為自閉癥預(yù)測(cè)因子。無(wú)一不指向HPA軸失調(diào)參與自閉癥發(fā)生發(fā)展，而腸道微生物作為該過(guò)程的主要參與者，首先可通過(guò)腸道神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，一方面大腦可釋放信號(hào)抑制腸道蠕動(dòng)消化液分泌，另一方面腸道微生物環(huán)境變化，釋放的代謝物可穿過(guò)血腦屏障，刺激HPA軸過(guò)度激活，進(jìn)而釋放大量皮質(zhì)醇及促炎細(xì)胞因子，加重腸道炎癥水平，在此過(guò)程中破壞腸道上皮細(xì)胞，增加腸道通透性，可加劇腸道微生物有害代謝物、生物毒素?cái)U(kuò)散從而影響神經(jīng)功能[18]。

目前治療腸道菌群失調(diào)最常見(jiàn)的方式為口服益生菌，但是其藥物所謂單一菌種或二聯(lián)、三聯(lián)菌種，多樣性較低難以有效定植患兒腸道，基于此菌群移植技術(shù)發(fā)展而來(lái)。該技術(shù)將健康人體內(nèi)多樣性菌群移植到患兒腸道，使其長(zhǎng)久發(fā)揮重建腸道微生物穩(wěn)態(tài)的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)自閉癥患兒體內(nèi)菌群與健康人有所差異，Zou等[19]調(diào)查顯示自閉癥患兒體內(nèi)厚壁菌門(mén)、變形桿菌門(mén)微生物數(shù)量減少，同時(shí)擬桿菌門(mén)菌群富集。本研究在門(mén)水平觀察菌種豐度，結(jié)果顯示治療1個(gè)月觀察組患兒厚壁菌門(mén)豐度明顯上升高于對(duì)照組，說(shuō)明腸道菌群移植能明顯改善患兒群內(nèi)菌群狀態(tài)。厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)是腸道主要菌群，前者包含乳酸桿菌等在內(nèi)的多種有益菌群，后者有脆弱擬桿菌屬此類致感染常見(jiàn)菌群，健康人體內(nèi)厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)維持相對(duì)穩(wěn)定水平，擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)升高可增加腸道通透性，加劇腸道炎癥，存在更高神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)[20]。觀察本研究治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，接受移植患兒常見(jiàn)惡心嘔吐，全身癥狀較少，未見(jiàn)患兒嚴(yán)重不良反應(yīng)需要特殊干預(yù)，可見(jiàn)此法較為安全?；純撼霈F(xiàn)的惡心嘔吐考慮來(lái)自鼻腸管操作過(guò)程中摩擦導(dǎo)致，臨床實(shí)踐過(guò)程中應(yīng)注意加強(qiáng)操作優(yōu)化，提高患兒依從性。

綜上所述，對(duì)于自閉癥合并胃腸道癥狀患兒在常規(guī)康復(fù)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腸道菌群移植干預(yù)可改善其腸道菌群紊亂，改善自閉癥癥狀及胃腸道癥狀，治療過(guò)程中不良反應(yīng)較少。

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（收稿日期：2023-04-17） （本文編輯：張爽）