摘要 目的：探討應(yīng)用阿加曲班和替羅非班治療超溶栓時間窗急性進展性腦梗死（APCI）的療效與安全性。方法：選取2019年10月—2022年5月河南科技大學附屬許昌市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的超溶栓時間窗且拒絕行全腦血管造影及血管內(nèi)介入治療的APCI病人217例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察A組（73例）、觀察B組（72例）和對照組（72例）。觀察A組采用阿加曲班＋常規(guī)治療，觀察B組采用替羅非班＋常規(guī)治療，對照組采用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集＋常規(guī)治療。3組病人均于治療前及治療后24 h、14 d和90 d采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估病人神經(jīng)功能，采用功能獨立性評定（FIM）量表評定病人日常生活自理能力。治療過程中監(jiān)測病人血常規(guī)、凝血功能及皮膚黏膜、大小便等情況。結(jié)果：3組治療前NIHSS評分及FIM量表評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后24 h，3組病人NIHSS評分及FIM量表評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察A組和觀察B組NIHSS評分及FIM量表評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后14 d和90 d，3組病人NIHSS評分及FIM量表評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），觀察A組和觀察B組NIHSS評分及FIM量表評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3組病人治療過程中均未出現(xiàn)嚴重出血等不良反應(yīng)。結(jié)論：阿加曲班或替羅非班治療超溶栓時間窗急性進展性腦梗死療效均優(yōu)于雙聯(lián)抗血小板聚集，阿加曲班效果更佳。

關(guān)鍵詞" 急性進展性腦梗死；阿加曲班；替羅非班；神經(jīng)功能；日常生活自理能力

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.05.034

急性進展性腦梗死（acute progressive cerebral infarction，APCI）是一種嚴重而難治的腦梗死臨床亞型，占急性腦梗死的26%～43%［1］。在我國，APCI是指發(fā)病后雖經(jīng)積極治療，神經(jīng)功能仍進展惡化的腦梗死，一般在發(fā)病后6 h至1周內(nèi)進展，大多在發(fā)病后24 h內(nèi)進展［2］。有研究顯示，APCI總死亡率、總致殘率較高，3個月不良預(yù)后發(fā)生率也較高，預(yù)后較差［3］。APCI發(fā)病機制復(fù)雜，溶栓仍是目前首選方案，但受溶栓時間窗的限制，目前國際及國內(nèi)的溶栓率均較低。針對APCI病人，目前臨床仍以抗血小板治療為主，但效果并不理想［4］，因而APCI的治療成為臨床一大難題。國內(nèi)外學者曾進行了低分子肝素、巴曲酶等大量積極探索，也有學者應(yīng)用阿加曲班、替羅非班等抗凝及抗血小板藥物［5-6］，但均因效果不肯定、證據(jù)不充分等因素未得到指南認可［7］。積極探索可早期控制病情、促進神經(jīng)功能缺損恢復(fù)的有效治療方案對降低APCI病人死亡率、致殘率及致殘程度，減輕家庭及社會負擔至關(guān)重要。2019年以來，我院采用阿加曲班和替羅非班治療超溶栓時間窗APCI，取得較好的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年10月—2022年5月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的超溶栓時間窗且拒絕行全腦血管造影及血管內(nèi)介入治療的APCI病人217例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察A組（73例）、觀察B組（72例）和對照組（72例）。觀察A組研究過程中因合并嚴重肺部感染死亡1例，治療過程中監(jiān)測活化部分凝血活酶時間（APTT）達危急值停藥退出2例，后期失訪1例，最終入組69例，男39例，女30例；年齡28～79（56.99±13.13）歲；病程6～157（54.01±37.70）h。觀察B組因病情危重家屬放棄治療1例，后期失訪1例，最終入組70例，男40例，女30例；年齡29～78（57.23±11.57）歲；病程7～150（56.19±41.94）h。對照組后期失訪1例，最終入組71例，男43例，女28例；年齡27～78（55.54±13.55）歲；病程7～152（51.59±37.78）h。3組病人在性別、年齡、病程方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 經(jīng)頭顱磁共振成像（MRI）及CT明確診斷為急性腦梗死。入院1周內(nèi)任意1次美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分增加≥2分為APCI，且經(jīng)頭部CT/MRI除外腦出血、梗死后出血、短暫性腦缺血發(fā)作、嚴重感染、心功能不全等所致病情進展。

1.3 納入標準 ①首次發(fā)病或既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史但不影響神經(jīng)功能評分的病人；②年齡25～80歲；③血壓≤180/110 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；④發(fā)病6～168 h；⑤NIHSS評分3～20分；⑥頭顱影像學排除腦出血；⑦經(jīng)本院倫理委員會批準，且病人或其家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①發(fā)病48 h內(nèi)使用抗凝藥物者；②發(fā)病前半年內(nèi)有溶栓治療史者，發(fā)病后接受靜脈溶栓或血管內(nèi)治療者；③合并嚴重內(nèi)外科系統(tǒng)疾病者；④1年內(nèi)有活動性內(nèi)臟出血、重要部位手術(shù)及合并凝血功能障礙者；⑤合并智力或精神障礙不能配合檢查及治療者；⑥依從性較差，無法很好地配合治療及調(diào)查者。

1.5 病例脫落標準 ①經(jīng)篩選合格進入研究者中途退出，沒有完成治療周期者；②病人依從性差，自行加減藥及隨訪失訪者。

1.6 治療方法

1.6.1 觀察A組 發(fā)病小于48 h的APCI病人，前48 h給予阿加曲班60 mg加入生理鹽水持續(xù)靜脈泵入；48 h后改用阿加曲班10 mg加入生理鹽水靜脈泵入3 h，每天2次，總療程7 d。同時給予常規(guī)治療（他汀類藥物、丁苯酞氯化鈉注射液、改善循環(huán)、針灸、康復(fù)等。7 d后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用雙抗治療（阿司匹林100 mg、氯吡格雷片75 mg）。發(fā)病48 h至7 d的病人，給予阿加曲班10 mg加入生理鹽水持續(xù)靜脈泵入3 h，每天2次，總療程10 d，同時給予常規(guī)治療，10 d后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用雙抗治療，總療程14 d。

1.6.2 觀察B組 給予替羅非班治療，起始30 min內(nèi)按0.4 μg/（kg·min）靜脈輸注，后按0.1 μg/（kg·min）速度維持72 h，同時給予常規(guī)治療，3 d后常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用雙抗治療，總療程14 d。

1.6.3 對照組 給予常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用雙抗治療，總療程14 d。

1.7 觀察指標

1.7.1 療效指標 治療前和治療后24 h、14 d及90 d，分別用NIHSS評定病人的神經(jīng)功能，評分越高表示病人的神經(jīng)功能缺損程度越嚴重；采用功能獨立性評定（FIM）量表評定病人日常生活自理能力，該量表由6個維度、18個條目組成，總分18～126分，評分越高表明日常生活活動能力越強。兩個量表均由神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師以上人員進行評定，研究開始前統(tǒng)一進行人員培訓(xùn)以確保評定的準確性，盡量減少量表評定不一致導(dǎo)致的結(jié)果偏倚。在治療后24 h判斷病人超早期療效，治療后14 d判斷病人近期療效，治療后90 d判定病人遠期療效。參考腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準（1995）［8］進行效果評價。痊愈：臨床癥狀完全消失，NIHSS評分下降＞90%；顯效：臨床癥狀大部分改善，NIHSS評分下降50%～90%；有效：臨床癥狀有所緩解，NIHSS評分下降20%～49%；無效：臨床癥狀未改善，NIHSS評分下降＜20%或有上升趨勢?？傆行剩剑ㄈ龜?shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.7.2 安全性指標 觀察病人用藥期間有無皮膚黏膜、牙齦、顱內(nèi)、消化道等出血表現(xiàn)。用藥前完善血尿糞常規(guī)、凝血功能、血液生化等檢查。觀察A組于用藥后2 h、24 h、3 d、10 d復(fù)查凝血功能，重點觀察APTT，觀察B組和對照組于用藥后3 d、10 d復(fù)查血常規(guī)及凝血功能，重點觀察血小板計數(shù)（PLT）。

1.8 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。定性資料用頻數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，多個時間點比較采用重復(fù)測量方差分析（若Mauchly檢驗結(jié)果P＜0.05以多變量檢驗結(jié)果為準；若P＞0.05以主體內(nèi)效應(yīng)檢驗結(jié)果為準），多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組近期療效比較 治療14 d后，觀察A組總有效率為95.65%，觀察B組總有效率為94.29%，對照組總有效率88.73%，3組近期療效比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），觀察A組與觀察B組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 3組遠期療效比較 治療90 d后，觀察A組總有效率為98.55%，觀察B組總有效率為95.71%，對照組總有效率91.55%，3組遠期療效比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），觀察A組與觀察B組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.3 3組NIHSS評分比較 治療前，3組病人NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后24 h，3組NIHSS評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察A組和觀察B組NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后14 d及90 d，3組NIHSS評分比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），觀察A組和觀察B組NIHSS評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組FIM評分比較 治療前，3組FIM評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后24 h，3組FIM評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察A組和觀察B組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后14 d及90 d，3組FIM評分比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），觀察A組和觀察B組FIM評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 3組APTT比較 治療前，3組APTT比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后3 d，觀察A組APTT明顯延長，觀察B組和對照組僅輕度延長，觀察A組與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），觀察B組和對照組與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），3組治療后3 d APTT比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。詳見表5。

2.6 3組PLT比較 治療前，3組PLT比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后3 d及10 d，3組病人PLT比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），3組治療后3 d及10d與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表6。

3 討 論

APCI是神經(jīng)內(nèi)科危急重癥，以進展快、破壞性強為特點，治療不及時或治療不當易導(dǎo)致病人死亡率及致殘率增加。關(guān)于腦梗死進展機制，目前并不明確，多數(shù)認為與血栓進展、側(cè)支循環(huán)建立障礙、腦灌注壓降低和血流動力學異常等有關(guān)［9-11］。目前，發(fā)病6 h內(nèi)的APCI仍以溶栓治療為主，但對于超溶栓時間窗且無血管內(nèi)治療指征及拒絕血管內(nèi)治療的病人仍缺乏明確有效的內(nèi)科治療手段。為提高其臨床療效，降低死亡率及致殘率，國內(nèi)外進行了大量的研究，然而研究結(jié)論不一。我院神經(jīng)內(nèi)科多年來在進展性腦梗死的治療過程中亦進行了大量積極的探索，發(fā)現(xiàn)阿加曲班和替羅非班的療效明顯，但兩種藥物何種療效更佳目前尚缺乏客觀有力的證據(jù)，探索比較兩種藥物的療效及安全性對進展性腦梗死的更優(yōu)化治療可提供有利的依據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦血管病人的凝血酶活性普遍增強［12］，凝血酶參與了缺血性腦血管病的發(fā)生及進展，加速腦組織的死亡［13］。因此，凝血酶可能成為預(yù)防和治療該類疾病的新靶點［14］。阿加曲班為新型直接凝血酶抑制劑，相對傳統(tǒng)抗凝藥物，具有更高的選擇性，能與凝血酶完全、快速、可逆地結(jié)合，進入血栓內(nèi)部，從而阻止病情的發(fā)生和發(fā)展。阿加曲班可抑制游離的凝血酶及已形成血凝塊的凝血酶［15］，且出血風險較低。由于分子量小，阿加曲班容易穿透血管內(nèi)皮和細胞屏障。因此，它對包括動脈粥樣硬化血栓形成在內(nèi)的微血管疾病的治療是有效的［16］，且可作為抗血小板藥物抑制動脈粥樣硬化斑塊的增長［17］。

血小板聚集與血栓形成密切相關(guān)，早期抑制血小板聚集的連鎖反應(yīng)可有效阻止血栓進展，是治療APCI的關(guān)鍵。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，對于APCI病人，即使早期積極給予雙抗治療，神經(jīng)功能進行性惡化的病人仍較多，這與彭斌［18］報道的對于超溶栓時間窗APCI病人，雙抗聯(lián)合他汀治療的顯效率不高一致。替羅非班可直接抑制血栓形成的關(guān)鍵和唯一通路，抑制血小板聚集，拮抗血栓形成［19］。且該藥起效迅速，作用持續(xù)3～8 h，與阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用。

本研究對發(fā)病6 h至1周的超溶栓時間窗且不具備血管內(nèi)治療指征及拒絕行血管內(nèi)治療的APCI病人，對阿加曲班、替羅非班及雙抗加常規(guī)治療3種方案進行對比觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿加曲班及替羅非班對無論發(fā)病48 h以內(nèi)病人，還是發(fā)病大于48 h且小于1周的APCI病人均能有效阻止病情進展，療效均明顯優(yōu)于雙抗治療，這與文獻報道結(jié)果［18］相一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，阿加曲班及替羅非班在應(yīng)用后的24 h內(nèi)即可有效阻止神經(jīng)功能缺損惡化，促進病情恢復(fù)，與雙抗治療比較差異有統(tǒng)計學意義。探討其機制發(fā)現(xiàn)，阿加曲班分子質(zhì)量僅527 Da，該藥起效快，作用時間短，正常機體僅需1～3 h即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度［20］，可能是阿加曲班早期使用即可獲效的原因。而文獻報道替羅非班半衰期亦比較短，起效快，給藥5 min血小板抑制率即可達96%，且可溶解微血管內(nèi)的微血栓或者通過改善血栓的結(jié)構(gòu)，使血栓發(fā)生內(nèi)源性溶栓過程，清除或抑制急性血栓形成而實現(xiàn)血管再通［21］。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察A組與觀察B組的近期及遠期療效比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但治療后14 d及90 d的NIHSS評分及FIM量表評分比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），這說明雖然兩組病人的總體療效相近，但阿加曲班在改善神經(jīng)功能缺損及日常生活自理能力方面仍優(yōu)于替羅非班。目前國內(nèi)外對阿加曲班及替羅非班治療急性腦梗死均進行了大量的研究，但將兩種藥物進行對比研究的不多，楊斌等［22］研究發(fā)現(xiàn)，阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的臨床總有效率優(yōu)于應(yīng)用替羅非班治療的病人。而陳宏濤等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，阿加曲班治療心源性栓塞型的APCI更佳，替羅非班則更適宜于小動脈閉塞型的病人，兩者治療大動脈粥樣硬化病人的效果相當。

本研究采用NIHSS評分評價病人神經(jīng)功能缺損情況，采用FIM量表評價病人日常生活自理能力。FIM量表是目前國際上運用較多的一種功能評價量表，不僅可準確地評估病人的運動功能，而且可充分評估病人的理解、表達、社交、問題解決和記憶功能［24］。FIM量表與運動、認知分量表都具有較高的一致性及良好的信度、效度［25］，在入院和出院評估時與 Barthel 指數(shù)量表具有較高的一致性［26-27］。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察A組2例病人治療后3 d因APTT達危急值停藥，臨床未見出血癥狀，停藥4 h后復(fù)查APTT已明顯下降，第2日復(fù)查APTT已恢復(fù)正常。這與文獻報道［28］該藥停藥后APTT在2～4 h內(nèi)即可恢復(fù)正常一致，故在應(yīng)用過程中需監(jiān)測凝血功能，尤其是APTT，以確保用藥的安全性。應(yīng)用阿加曲班治療過程中6例病人出現(xiàn)牙齦出血或者皮膚瘀斑，應(yīng)用替羅非班治療過程中5例病人出現(xiàn)牙齦出血或者皮膚瘀斑，使用雙抗治療有8例出現(xiàn)牙齦出血或者皮膚瘀斑，但繼續(xù)用藥均未發(fā)現(xiàn)出血增加及其他部位出血等不良反應(yīng)。雖然觀察A組在治療后3 d復(fù)查APTT較治療前明顯升高，3組比較差異有統(tǒng)計學意義，但臨床未見嚴重出血事件發(fā)生，說明3種治療方案均具有良好的安全性。

本研究僅觀察了3種不同治療方案對APCI病人治療后24 h的超早期療效，以及治療后14 d及90 d的近期、遠期療效，未就腦梗死TOAST分型進一步進行更細化地研究，今后將針對APCI病人的不同分型進行更加細化的研究以期探討阿加曲班和替羅非班對不同分型病人療效是否存在差異，為今后臨床的進一步精準治療提供更加有力的證據(jù)。

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（收稿日期：2022-11-22）

（本文編輯郭懷?。?/p>