摘要 目的：通過建立包含基因水平的高脂血癥潛在冠心病風(fēng)險預(yù)測模型，使血脂異常人群能夠預(yù)測潛在冠心病風(fēng)險，從而降低出現(xiàn)潛在心血管事件的風(fēng)險。方法：采用病例對照研究，選取山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治的576例高脂血癥病人，根據(jù)是否確診為冠心病分為冠心病組與對照組。采用MassARRAY遺傳分析系統(tǒng)進行SNP基因分型，應(yīng)用二元Logistic回歸分析建立預(yù)測模型。結(jié)果：rs216172與rs7136259位點與冠心病風(fēng)險密切相關(guān)，可以作為高脂血癥人群出現(xiàn)冠心病風(fēng)險的易感基因，其中rs216172位點的G等位基因是冠心病發(fā)病的危險因素，G等位基因較C等位基因患冠心病的概率高出2.953倍（P＝0.013），而對rs7136259位點分析中，認為T等位基因相對于C等位基因具有更高的危險度，其TT基因型相對于CC基因型患冠心病的風(fēng)險提高了1.908倍（P＝0.043）。結(jié)論：建立了包含rs216172、rs7136259以及性別、年齡、糖尿病等冠心病風(fēng)險因素的預(yù)測模型，希望能夠預(yù)測高脂血癥人群潛在冠心病風(fēng)險。

關(guān)鍵詞" 高脂血癥；冠心??；單核苷酸多態(tài)性；預(yù)測模型

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.05.025

目前，我國高脂血癥人群比例日益升高，而高脂血癥/血脂異常與冠狀動脈性心臟病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［1-2］。高脂血癥主要表現(xiàn)為血漿總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和三酰甘油（TG）水平的升高以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的降低［3］。其中，LDL-C是冠心病預(yù)測的獨立風(fēng)險因素［4-6］。隨著個體年齡的增加，血脂異常的風(fēng)險也隨之增加，而血脂異常人群患心血管疾病的風(fēng)險更大［7］。那么，此類病人如何預(yù)測潛在冠心病風(fēng)險，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險就顯得尤為重要。

目前，對于預(yù)測高脂血癥人群發(fā)生心血管事件的模型有Montreal FH評分，此評分模型指出年齡、HDL-C、性別、高血壓和吸煙是心血管疾病危險的重要獨立預(yù)測因子［8］。但是，此Montreal FH評分的預(yù)測因子主要集中于臨床危險因素，而基因表達與心血管疾病和代謝疾病密切相關(guān)，在Montreal FH評分中未充分利用。本研究通過加入單核苷酸多態(tài)性（SNP）因素，同時輔以年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、糖尿病等風(fēng)險因素，進一步建立潛在冠心病風(fēng)險預(yù)測模型。在大規(guī)?；驕y序時代中，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)許多基因與心血管事件密切相關(guān)［9-11］，本研究通過建立包含基因水平的高脂血癥潛在冠心病風(fēng)險預(yù)測模型，使此類人群進一步完善相關(guān)檢查，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治的576例高脂血癥病人，所有受試者均被告知參與本研究并獲得書面同意，本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準，批號：2020-K010，符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 采用統(tǒng)一的調(diào)查問卷收集臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病。入院高血糖參照1998年世界衛(wèi)生組織（WHO）標準定義為空腹血糖＞7.0 mmol/L或隨機血糖＞11.1 mmol/L。入院高血壓根據(jù)1999年WHO標準定義為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg?？崭寡錞C＞5.72 mmol/L，TG＞1.7 mmol/L，符合其中1項即可診斷為高脂血癥。冠心病診斷標準：冠狀動脈造影顯示冠狀動脈血管超過70%的狹窄。根據(jù)是否確診為冠心病分為冠心病組與對照組。

1.2.2 DNA制備 所有研究對象采集清晨空腹靜脈血5 mL，加入乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管，－20 ℃冰箱保存?zhèn)溆茫〕鰳颖静⒃谑覝貤l件下解凍，應(yīng)用標準方案使用全基因組DNA試劑盒（太原市萊博瑞生物科技有限公司）按說明書提取DNA，將提取的DNA于－80 ℃冰箱保存。

1.2.3 SNP基因分型 使用MassARRAY遺傳分析系統(tǒng)（Sequenom，San Diego，CA，USA）進行SNP基因分型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，應(yīng)用χ2檢驗進行Hardy-Weinberg遺傳平衡檢測，明確樣本是否具有人群代表性。定性資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示。冠心病組和對照組所有SNP先對每一個自變量用單因素檢驗與冠心病相關(guān)性的顯著程度。再根據(jù)自變量檢測結(jié)果，將冠心病的其他危險因素作為協(xié)變量，進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果用優(yōu)勢比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 576例高脂血癥病人中，142例病人確診為冠心病。冠心病組病人年齡、BMI、高血壓、糖尿病比例均明顯高于對照組，HDL-C水平則明顯低于對照組，且冠心病病人男性比例高于女性，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組TC、TG水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能與服用降脂藥物相關(guān)，但本試驗未能收集到病人服藥情況，所以未能證實。詳見表1。

2.2 兩組基因分型分布情況 冠心病組和對照組所有SNP的基因型頻率均未明顯偏離Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。首先，根據(jù)既往對于冠心病相關(guān)的全基因組關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，選取2個與冠心病密切相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點進行基因分型，隨后對所得數(shù)據(jù)進行二元Logistic回歸分析，Logistic回歸分析顯示， rs216172與rs7136259位點與高脂血癥人群冠心病的發(fā)生密切相關(guān)，對于高脂血癥人群，rs216172位點中GG基因型相對于CC基因型具有更高的冠心病患病風(fēng)險［OR＝2.743，95%CI（1.189，6.327）］，而對于rs7136259位點，TT基因型相對于CC基因型具有更高的患病風(fēng)險［OR＝1.560，95%CI（0.854，2.849）］。詳見表2、表3。

2.3 校正其他危險因素后二元Logistic回歸分析結(jié)果 在校正年齡、性別、BMI、高血壓、2型糖尿病等協(xié)變量后，rs216172與rs7136259位點與冠心病風(fēng)險依舊密切相關(guān)，且P值相對于單獨分析兩個位點進一步減小。男性［P＝0.016，OR＝1.652，95%CI（1.097，2.486）］、糖尿?。跴＝0.042，OR＝1.376，95%CI（1.019，2.131）］的高脂血癥人群具有更高的冠心病風(fēng)險，且隨著年齡［P＜0.001，OR＝1.035，95%CI（1.017，1.054）］及BMI［P＝0.004，OR＝1.091，95%CI（1.028，1.157）］值的增高，患冠心病的風(fēng)險也逐漸增高。詳見表4。

2.4 冠心病風(fēng)險預(yù)測模型的評價 本研究最終所得冠心病風(fēng)險預(yù)測模型評價見表5，模型系數(shù)的綜合檢驗P＜0.001，說明模型總體有意義，模型擬合優(yōu)度為0.572，說明所得數(shù)據(jù)信息已經(jīng)被充分提取，模型擬合優(yōu)度較高，具有一定的參考價值。

根據(jù)Logistic分析結(jié)果中每個風(fēng)險因素OR值來計算最終每個病人的預(yù)測評分（見表6），再繪制ROC曲線（見圖1），曲線下面積為0.738（P＜0.001），靈敏度為66.9%，特異度為71.6%，根據(jù)公式計算約登指數(shù)最大值為0.387，臨界預(yù)測值為14分，即病人根據(jù)OR值評分，若最終評分超過14分，則此病人之后患冠心病的風(fēng)險較高。

3 討 論

冠心病作為高脂血癥人群中常見的風(fēng)險疾病，本研究選取了2個冠心病單核苷酸多態(tài)性風(fēng)險位點，分別是rs216172與rs7136259位點。rs216172位點作為冠心病易感基因位點，其G等位基因較C等位基因患冠心病的概率高出2.953倍（P＝0.013）。研究表明，rs216172位點位于SMG6基因內(nèi)含子區(qū)域，次基因是個無義介導(dǎo)的mRNA降解的特異性因子，主要與引起動脈粥樣硬化的DNA甲基化相關(guān)，與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［12］。

本研究對rs7136259位點分析認為，T等位基因相對于C等位基因具有更高的危險度，其TT基因型相對于CC基因型患冠心病的風(fēng)險提高了1.908倍（P＝0.043）。研究表明，rs7136259位點位于高血壓風(fēng)險基因ATP2B1附近，ATP2B1基因參與血壓調(diào)節(jié)，被認為是高血壓發(fā)病的風(fēng)險因素，同樣ATP2B1基因也被定位于冠心病易感區(qū)域，其原因可能是ATP2B1影響了內(nèi)皮細胞一氧化氮（NO）的合成，從而引起內(nèi)皮功能紊亂，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生［13］。

本研究在納入年齡、性別、BMI、糖尿病等風(fēng)險因素后建立了基于高脂血癥人群的冠心病預(yù)測模型，同時對模型的真實性、可靠性進行了評估，得出臨界評分為14分，靈敏度為66.9%，特異度為71.6%，即模型具有一定的預(yù)測作用。

總之，本研究證明了2個SNP位點在我國人群中與冠心病發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)，且建立了基于高脂血癥人群潛在冠心病風(fēng)險預(yù)測模型，此模型旨在希望為此類病人進行相關(guān)檢查提供一定的依據(jù)，進而實施必要的預(yù)防措施，降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險，避免導(dǎo)致病人住院天數(shù)延長、醫(yī)療費用增加。而且本研究是基于中國北方高脂血癥人群對冠心病風(fēng)險因素的研究，為預(yù)測高脂血癥人群發(fā)生冠心病提供一定參考依據(jù)。

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（收稿日期：2022-03-09）

（本文編輯郭懷?。?/p>