摘要 綜述左西孟旦治療心力衰竭病人的臨床研究進(jìn)展。心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的晚期階段，死亡率和再住院率一直位于各類心血管疾病的首位。傳統(tǒng)正性肌力藥物存在增加心肌耗氧量，引起心肌細(xì)胞鈣超載等問題，易導(dǎo)致心肌缺血及惡性心律失常的發(fā)生，使其臨床應(yīng)用受到限制。左西孟旦作為一種新型的鈣離子增敏劑，具有增強(qiáng)心肌收縮力及擴(kuò)張血管的雙重作用，且可以有效地改善心肌缺血，抑制神經(jīng)體液機(jī)制的異常激活及心室重塑，從多個途徑延緩心力衰竭進(jìn)展，同時對于心力衰竭病人的遠(yuǎn)期預(yù)后無負(fù)面影響。

關(guān)鍵詞" 心力衰竭；左西孟旦；急性心力衰竭；右心衰竭；難治性終末期心力衰竭；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.05.019

心力衰竭是指各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病損傷心室收縮、舒張功能，從而導(dǎo)致器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征。2019年一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，在我國≥35歲的成年人中，心力衰竭的患病率為1.3%［1］。心力衰竭發(fā)病率、病死率高，一直是心血管疾病需要攻克的難題。目前，心力衰竭病人仍以藥物治療為主要手段，其中正性肌力藥物為不可或缺的一部分，但已有研究報(bào)道洋地黃類藥物及磷酸二酯酶抑制劑為代表的傳統(tǒng)正性肌力藥物會增加心力衰竭病人的心肌頓抑及惡性心律失常的發(fā)生，且對遠(yuǎn)期預(yù)后并無益處［2］。左西孟旦作為一種新型的正性肌力藥物，兼具鈣離子增敏劑和鉀通道開放劑的作用，能夠改善心力衰竭病人的血流動力學(xué)和緩解臨床癥狀，不易導(dǎo)致惡性心律失常，較傳統(tǒng)正性肌力藥物相比更具有治療心力衰竭的優(yōu)勢［3］。為此，本研究對左西孟旦治療心力衰竭的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 左西孟旦生物學(xué)效應(yīng)

1.1 增加肌鈣蛋白對Ca2＋敏感性 左西孟旦及其代謝產(chǎn)物OR-1896直接與心肌細(xì)胞中的肌鈣蛋白C相結(jié)合，使Ca2＋誘導(dǎo)心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，提高了鈣肌絲反應(yīng)性，增強(qiáng)了心肌收縮力，而不通過膜去極化所致的Ca2＋內(nèi)流，所以不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度，不引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載［4-5］。還應(yīng)注意的是，舒張期時細(xì)胞內(nèi)Ca2＋水平降低，左西孟旦與肌鈣蛋白C的結(jié)合作用減弱，因此，不會影響心肌舒張功能［6］。通過其獨(dú)特Ca2＋增敏作用，在增強(qiáng)心肌收縮力的同時不增加心肌細(xì)胞耗氧量增加，沒有細(xì)胞內(nèi)鈣超載所致的心律失常問題，亦不會對心肌舒張功能產(chǎn)生影響。

1.2 擴(kuò)張血管作用 左西孟旦通過激活三磷酸腺苷依賴性K＋通道，增加K＋外流，使細(xì)胞膜超極化，引起細(xì)胞膜電壓依賴性Ca2＋通道關(guān)閉，鈉鈣交換通道激活，使Ca2＋內(nèi)流減少，從而引起血管擴(kuò)張［7］，而三磷酸腺苷（ATP）依賴性鉀通道廣泛存在于人體外周血管、冠狀動脈和微血管上。另一方面，Grossini等［8］在左西孟旦干預(yù)的豬冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，ATP依賴性K＋通道激活后，一氧化氮（NO）的生成較前增加，也可起到擴(kuò)張冠狀動脈作用，推測與蛋白激酶B（Akt）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和p38等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相關(guān)。通過其血管擴(kuò)張作用，可降低心臟后負(fù)荷、增加冠狀動脈灌注，改善心力衰竭病人臨床癥狀，對缺血心肌起到保護(hù)作用。

1.3 降低炎性細(xì)胞因子、抗氧化作用 心肌重構(gòu)是促使心力衰竭進(jìn)展及惡化的主要機(jī)制，炎性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激在心肌重塑中起重要作用。左西孟旦可降低心力衰竭病人腦鈉肽（BNP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎性因子及氧化產(chǎn)物的水平［9］，從而發(fā)揮降低炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激的作用，從神經(jīng)體液途徑抑制心肌重塑，延緩心力衰竭惡化。

1.4 抑制磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）活性 左西孟旦及其代謝產(chǎn)物OR-1869可以高度選擇性地抑制PDEⅢ異構(gòu)體活性，減少心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水解，促進(jìn)電壓門控鈣通道磷酸化，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量［10］。Maack等［11］提出，左西孟旦的正性肌力作用是由PDEⅢ抑制與鈣增敏效應(yīng)協(xié)同產(chǎn)生，且在β-腎上腺素能受體低激活時（如藥物性β-受體阻斷期間），鈣增敏機(jī)制更為重要。左西孟旦的這種高度選擇性也解釋了其在通過抑制PDEⅢ發(fā)揮強(qiáng)心作用時，并不會像米力農(nóng)（非選擇PDF性抑制劑）產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)鈣超載。

1.5 心臟保護(hù)作用 左西孟旦通過改善心肌組織灌注（增加冠脈血流量）及降低心臟前后負(fù)荷發(fā)揮心臟保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，還可通過激活心肌細(xì)胞線粒體ATP敏感性鉀通道，抑制Na＋-H＋交換，在氧化應(yīng)激、缺血再灌注等情況下提供心肌保護(hù)作用［12］。Ⅰ型鈉-氫交換劑（NHE-1）是心肌細(xì)胞中重要的排酸劑，缺血前使用NHE-1抑制劑可減少梗死面積、心肌頓抑及心律失常，但ATP依賴性鉀通道與NHE-1間的相互作用目前尚不明確。此外研究證實(shí)左西孟旦也可降低可溶性凋亡信號分子Fas/Fas配體抑制心肌凋亡［13］，證實(shí)左西孟旦對于心臟的遠(yuǎn)期保護(hù)作用。

2 左西孟旦在心力衰竭中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

2.1 在急性心力衰竭中的應(yīng)用 大量臨床試驗(yàn)已證實(shí)左西孟旦與安慰劑或多巴酚丁胺相比，可顯著增加急性心力衰竭病人心排血量和每搏輸出量，降低肺毛細(xì)血管楔壓、平均動脈壓、右心房壓力及總外周阻力，能明顯改善病人心力衰竭癥狀［14-15］。

幾項(xiàng)大型的隨機(jī)試驗(yàn)研究了左西孟旦對于急性心力衰竭病人再住院率及死亡率的影響。RUSSLAN研究［16］進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)、對照試驗(yàn)中，納入了504例急性心肌梗死引起的心力衰竭病人，研究顯示在左西孟旦輸注期間及輸注結(jié)束后24 h內(nèi)，左西孟旦組病人死亡和心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對照組，同時該研究對入組病人進(jìn)行了長達(dá)180 d的遠(yuǎn)期隨訪，與安慰劑組相比，左西孟旦組14 d時的死亡率較低，但在隨訪結(jié)束時，死亡率及再住院率與安慰組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在LIDO試驗(yàn)中，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦組病人在1個月和6個月的死亡率均較低［17］。Landoni等［18］對45項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示，與多巴酚丁胺和安慰劑相比，左西孟旦治療病人的死亡率顯著降低。

左西孟旦憑借其獨(dú)特的鈣離子增敏及擴(kuò)血管作用，可以改善急性心力衰竭病人臨床癥狀，但對于其遠(yuǎn)期預(yù)后，仍需要多項(xiàng)大型實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。

2.2 在肺動脈高壓致右心衰竭中的應(yīng)用 左西孟旦對單純右心衰竭病人的療效尚不明確，一些小規(guī)模的研究進(jìn)行了探討，但存在樣本量小、入組病人缺乏特異性等缺點(diǎn)，且最后的研究結(jié)果也相互矛盾。在幾項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中首先報(bào)道了左西孟旦對肺動脈高壓所致右心衰竭的作用，通過結(jié)扎肺動脈、肺動脈栓塞或缺氧性肺血管收縮引起的右心衰竭動物模型，急性期給予左西孟旦可以擴(kuò)張肺血管，減輕右心室后負(fù)荷同時改善右室的收縮功能，最重要的是可以恢復(fù)右心室-肺動脈偶連［19-20］。Revermann等［21］的研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦可以通過抑制肺動脈平滑肌的增殖，減輕肺血管增厚和右室肥大來延緩右心衰竭的進(jìn)展。此外國內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入了45例肺動脈高壓所致右心衰竭的病人，結(jié)果顯示，與安慰劑治療比較，左西孟旦組在Borg呼吸困難評分、6 min步行試驗(yàn)、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）明顯改善，且在輸注后7 d，右心室舒張末期內(nèi)徑較治療前縮?。?2］。

由于左西孟旦在肺動脈高壓所致右心衰竭的研究中納入病人數(shù)量較少，且尚缺乏遠(yuǎn)期隨訪，因此，仍需要進(jìn)一步研究證明左西孟旦在右心衰竭的臨床療效及遠(yuǎn)期預(yù)后。

2.3 在難治性終末期心力衰竭中的應(yīng)用 對于難治性終末期心力衰竭病人，除指南推薦的藥物治療外，特定的治療方案有限，且無法緩解此類病人的疾病進(jìn)展，而更復(fù)雜治療方案，如心臟移植（HTx）及左心室輔助裝置（LVAD）植入僅適用于少數(shù)病人。2014年由30名專家共同對包含500例病人的9項(xiàng)研究進(jìn)行分析，結(jié)果表明，在終末期心力衰竭病人中重復(fù)使用左西孟旦可改善血流動力學(xué)、臨床癥狀、再住院率及生物標(biāo)志物，但對死亡率的影響尚未達(dá)成一致［23］。來自歐洲獅心（LION-HEART）的一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)將70例終末期心力衰竭病人分為兩組，試驗(yàn)組病人在門診接受每2周1次的左西孟旦輸注，對照組給予安慰劑治療，在持續(xù)12周的治療期間，試驗(yàn)組病人NT-proBNP水平顯著低于對照組，且試驗(yàn)組病人的再住院率低于對照組，同時對受試者進(jìn)行了健康相關(guān)生活質(zhì)量HRQoL評分，試驗(yàn)組病人生活質(zhì)量下降程度低于對照組［24］。

目前已有的證據(jù)表明，重復(fù)使用左西孟旦作為一種新的治療方案，可以改善終末期心力衰竭病人臨床癥狀，降低再住院率，改善病人生活質(zhì)量。同時，一些更大型的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行，進(jìn)一步研究這種新的治療方案對終末期心力衰竭病人的遠(yuǎn)期預(yù)后是否有益。

3 小結(jié)與展望

左西孟旦目前在臨床中主要應(yīng)用于急性心力衰竭及慢性心力衰竭失代償發(fā)作，對于穩(wěn)定期的慢性心力衰竭、右心衰竭、終末期心力衰竭及急性心肌梗死所致心力衰竭，目前研究尚缺乏，且指南尚未推薦在這幾類病人中使用。此外，左西孟旦對于各類心力衰竭病人遠(yuǎn)期預(yù)后的影響證據(jù)不足，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來研究其是否可以改善心力衰竭病人存活時間及死亡率。

左西孟旦作為新型的正性肌力藥物，具備增加心肌收縮力及擴(kuò)張血管的雙重作用，且這種效用無需增加心肌耗氧量，也不會影響心肌舒張功能，更不會增加心力衰竭病人相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，在臨床上具有較高的使用價(jià)值?，F(xiàn)有的證據(jù)均表明，在急性心力衰竭及慢性心力衰竭失代償發(fā)作的病人中，左西孟旦可以改善臨床癥狀，對于遠(yuǎn)期預(yù)后也無負(fù)面影響。同時左西孟旦有望成為治療肺動脈高壓所致右心衰竭的潛在新藥物，雖然目前尚無有力證據(jù)支持，但一些大型的隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。此外，現(xiàn)階段的研究已從生物標(biāo)志物、心臟結(jié)構(gòu)、再住院率及生活質(zhì)量等方面證實(shí)了重復(fù)使用左西孟旦治療難治性終末期心力衰竭的療效，也為少數(shù)可以接受心臟移植及左心室輔助裝置植入的病人提供了一個緩沖期。

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（收稿日期：2022-03-09）

（本文編輯郭懷?。?/p>