摘要 綜述抗血栓藥物的作用特點(diǎn)、圍術(shù)期管理及逆轉(zhuǎn)治療，以期對(duì)老年顱腦外傷病人科學(xué)而規(guī)范的救治提供幫助。抗血栓藥物被廣泛用于預(yù)防心腦血管疾病，并且在預(yù)防內(nèi)科和外科病人的靜脈血栓栓塞事件中也有深遠(yuǎn)意義；由于老年群體活動(dòng)遲緩、肢體機(jī)能下降以及機(jī)體防御機(jī)制減弱，使得老年人摔倒所致的腦損傷病例越來(lái)越多，而老年群體基礎(chǔ)疾病較多，使用抗血栓藥物的人數(shù)居多，如何在基礎(chǔ)疾病的防治及與確保急診顱腦手術(shù)安全中取得平衡成為救治的關(guān)鍵。

關(guān)鍵詞 創(chuàng)傷性腦損傷；老年人；抗血栓藥物；圍術(shù)期管理；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.05.018

跌倒是造成創(chuàng)傷的主要原因，也是老年人創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）的最常見原因［1］。眾所周知，年齡是TBI最重要的預(yù)后影響因素之一［2］，相比其他任何年齡組，65歲及以上的人群發(fā)生TBI時(shí)所經(jīng)歷的相關(guān)損傷更多、相關(guān)住院率和死亡率更高［3］；同時(shí)，老年TBI病人管理的復(fù)雜性在于抗血栓藥物（血小板抑制劑和抗凝劑）的廣泛應(yīng)用。這些藥物通常作為心腦血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防藥物［4］，在老年人群中使用比例越來(lái)越高［5］。本研究就3種常用抗血栓藥物的作用機(jī)制以及在急診TBI管理中的重要性進(jìn)行綜述。

1 抗血栓藥物作用機(jī)制及其特點(diǎn)

臨床常用的抗血栓藥物分為血小板抑制劑、維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists，VKA）以及新型口服抗凝劑，其作用機(jī)制各不相同。

1.1 血小板抑制劑 以阿司匹林（acetylsalicylic acid，ASA）為代表的血小板抑制劑，是預(yù)防心腦血管疾病中被廣泛使用的抗血小板藥物；規(guī)律服用可降低心腦血管事件高危病人心肌梗死、腦卒中和其他心腦血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)［6］。阿司匹林通過(guò)不可逆地抑制環(huán)氧化酶-1（COX-1）而發(fā)揮作用，該酶催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列環(huán)素G1/G2，通過(guò)血栓素合成酶轉(zhuǎn)化為血栓素A2［7］；在血小板中，COX-1不能快速再生，其活性只能通過(guò)新的血小板生成來(lái)恢復(fù)［8］。

1.2 維生素K拮抗劑 維生素K拮抗劑是一類常用的抗凝藥，其代表藥物是華法林。華法林可抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝蛋白C和S的合成［9］。盡管華法林已作為抗凝治療的金標(biāo)準(zhǔn)已有很長(zhǎng)的歷史，但是與其他藥物之間的相互作用以及狹窄的治療窗口，使得需要定期監(jiān)測(cè)凝血功能并及時(shí)調(diào)整用量，這些特性給臨床使用帶來(lái)了挑戰(zhàn)［10］。

1.3 新型口服抗凝劑 直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants，DOAC）已成為華法林的替代品。由于DOAC具有較高的生物利用度、較短的半衰期和較高的血漿蛋白結(jié)合能力（54%～95%），使其能直接、選擇性和可逆地抑制凝血因子，當(dāng)口服給藥時(shí)表現(xiàn)出起效更快、停藥后持續(xù)時(shí)間更短、與其他食物和藥物相互作用更少的特點(diǎn)［11］；另外，在療效相似的情況下，DOAC的常見副反應(yīng)——出血情況更少見，使其在臨床工作中更容易以固定劑量給藥，且無(wú)需進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)［12-13］?？捎玫腄OAC藥物有因子X(jué)a抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班以及依多沙班）和直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）等。

2 老年顱腦外傷病人有口服抗栓藥史的急診治療

2.1 病人用藥史 對(duì)于老年顱腦創(chuàng)傷病人，如果有抗栓藥物服用史，甚至存在聯(lián)合用藥的情況，在行治療決策時(shí)應(yīng)高度警惕；對(duì)服用華法林的病人，應(yīng)詢問(wèn)抗生素、非甾體抗炎藥、撲熱息痛、甲硝唑、胺碘酮、抗癲癇藥物和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的使用情況，以及其他可延長(zhǎng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）的食物攝入情況［9］。服用DOAC的病人藥物相互作用較少，但藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，吡咯類抗真菌藥、人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑、苯妥英鈉、利福平和胺碘酮也可對(duì)其藥物活性產(chǎn)生干擾［14］。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室評(píng)估可通過(guò)檢測(cè)和量化所用藥物剩余抗凝活性來(lái)指導(dǎo)緊急情況下老年顱腦創(chuàng)傷病人圍術(shù)期抗凝藥物的管理，且能對(duì)是否及時(shí)需要使用逆轉(zhuǎn)劑進(jìn)行指導(dǎo)，這對(duì)于評(píng)估術(shù)前止血至關(guān)重要。以上評(píng)估必須包括凝血狀態(tài)、血細(xì)胞分析、血型以及肝腎功能等。根據(jù)病人最后一次口服抗凝劑的類型、劑量和時(shí)間以及口服抗凝劑的半衰期、肝腎功能可為病人的藥物消除時(shí)間提供指導(dǎo)。當(dāng)病人發(fā)生出血后必須立即停藥，且在重新引入抗凝藥物前，必須根據(jù)自發(fā)性出血病人的出血風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整需求［15］。

2.2.1 抗血小板抑制劑監(jiān)測(cè)方法 當(dāng)接受抗血小板治療的病人需要接受緊急手術(shù)時(shí)，或者在有大出血的病人中，實(shí)時(shí)進(jìn)行的血小板功能測(cè)試（platelet function testing，PFT）可以評(píng)估血小板抑制的程度，對(duì)血小板功能判斷進(jìn)行臨床指導(dǎo)；對(duì)血小板功能評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)富血小板血漿進(jìn)行光透射聚集法或全血阻抗聚集法，但對(duì)于出血病人來(lái)說(shuō)，執(zhí)行這些測(cè)試所需的時(shí)間使得在緊急情況下不作為首選［16］。

2.2.2 維生素K拮抗劑監(jiān)測(cè)方法 在出現(xiàn)臨床相關(guān)出血或需要緊急非計(jì)劃手術(shù)的抗血栓藥病人中，抗凝活性的測(cè)量是評(píng)估的關(guān)鍵步驟。所有此類病人都應(yīng)要求測(cè)定凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）和或活化的部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）。維生素K拮抗劑的治療水平可通過(guò)PT和 INR 兩項(xiàng)指標(biāo)來(lái)衡量，當(dāng)口服維生素K拮抗劑進(jìn)行治療時(shí)，INR的治療窗通常維持在2～3；可根據(jù)INR 的波動(dòng)，適時(shí)調(diào)整病人的華法林劑量［17］，以對(duì)圍術(shù)期或出血的病人進(jìn)行指導(dǎo)［18］。

2.2.3 DOAC監(jiān)測(cè)方法 根據(jù)PT和APTT試劑的敏感性，可將凝血檢測(cè)可作為一線檢測(cè)，但是因DOAC的血藥濃度與PT以及APTT延長(zhǎng)之間的相關(guān)性較差，國(guó)際實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)學(xué)會(huì)（ISLH）指出，APTT和PT在評(píng)估DOAC活性時(shí)參考價(jià)值有限［19］。對(duì)于利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班來(lái)說(shuō)，其抗凝作用可通過(guò)抗FXa活性監(jiān)測(cè)［14］。抗FXa試驗(yàn)可以通過(guò)顯色試劑和特殊的DOAC校準(zhǔn)劑來(lái)測(cè)定DOAC（因子X(jué)a抑制物）的活性。這使得DOAC的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量更為復(fù)雜，國(guó)際血栓和止血學(xué)會(huì)建議，對(duì)于嚴(yán)重出血且DOAC水平＞50 ng/mL的病人，以及需要進(jìn)行侵入性手術(shù)且出血風(fēng)險(xiǎn)較高、DOAC水平＞30 ng/mL的病人，應(yīng)考慮使用抗凝劑逆轉(zhuǎn)治療［20］。

2.3 停藥時(shí)間 在病人面臨中度至重度出血或手術(shù)適應(yīng)證的情況下，必須考慮出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡，尤其是在腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）等高風(fēng)險(xiǎn)情況下建議停藥，對(duì)于腹部、心胸、顱內(nèi)、骨科手術(shù)應(yīng)評(píng)估手術(shù)延期的可能性，延期時(shí)間應(yīng)足以促進(jìn)藥物清除［21］。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)必須盡可能推遲，以保證病人圍術(shù)期安全。擇期手術(shù)時(shí)，對(duì)于服用維生素K拮抗劑的病人，在手術(shù)前至少5 d必須停藥以清除藥物［22］；而根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)的不同，停用DOAC的事件會(huì)有所差異，建議在高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)前2 d和低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)前1 d停藥［23］。

3 逆轉(zhuǎn)劑的使用

在緊急情況下，口服抗凝劑逆轉(zhuǎn)策略取決于藥物類型、是否出血、出血的位置和程度，以及侵入性手術(shù)的必要性和類型［15］。服用口服抗凝劑的病人因治療或創(chuàng)傷而發(fā)生自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其應(yīng)注意顱腦外傷；大多數(shù)抗凝病人都是老年人，是發(fā)生腦出血的高風(fēng)險(xiǎn)人群［24］。對(duì)于支持措施無(wú)效的、未控制的、嚴(yán)重的、危及生命的出血以及關(guān)鍵器官（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腹部、胸部）的出血、創(chuàng)傷或緊急手術(shù)，應(yīng)使用逆轉(zhuǎn)劑［25］，這已經(jīng)成為共識(shí)。因此，在不可避免使用抗血栓藥物的情況下，如何在急診處理以及手術(shù)中早期準(zhǔn)確判斷病情，正確使用逆轉(zhuǎn)劑，避免損傷進(jìn)一步加重顯得尤為重要。

3.1 抗血小板藥物逆轉(zhuǎn)劑 血小板活性分析表明，血小板功能受損與血腫體積增加和早期血栓生長(zhǎng)有關(guān)［26］。目前，尚無(wú)關(guān)于TBI病人血小板輸注的指南［27］?？寡“逅幬锏哪孓D(zhuǎn)方案包括輸注血小板及去氨加壓素（desmopressin）兩種方法。血小板計(jì)數(shù)是標(biāo)準(zhǔn)全血計(jì)數(shù)的一個(gè)組成部分，經(jīng)常被用于指導(dǎo)血小板輸注，但由于止血能力和結(jié)果的不確定性，對(duì)于接受病前抗血小板治療的TBI病人，血小板輸注在實(shí)踐中存在很大差異［27］。

近期一個(gè)循證指南建議在輸注血小板前進(jìn)行血小板功能測(cè)試，在實(shí)驗(yàn)室記錄的血小板功能正常或存在血小板抵抗的病人中，無(wú)需輸注血小板，同時(shí)指南建議在與阿司匹林/COX-1抑制劑或二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑相關(guān)的顱內(nèi)出血中應(yīng)考慮單劑量去氨加壓素靜脈注射［28］。一項(xiàng)在接受傷前抗血小板藥物治療的輕度TBI病人中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，使用去氨加壓素可減少病人血腫擴(kuò)大［29］，在以后的臨床研究中，應(yīng)進(jìn)一步完善抗血小板藥物逆轉(zhuǎn)治療，以確定是否需要基于特定抗血小板藥物處方的替代給藥策略。

3.2 維生素K拮抗劑的逆轉(zhuǎn) 維生素K拮抗劑的逆轉(zhuǎn)劑包括凝血酶原復(fù)合物（prothrombin complex concentrates，PCC）和維生素K；其中PCC以4因子凝血酶原復(fù)合物（4-factor prothrombin complex concentrates，4F-PCC）效果最佳［30］。在沒(méi)有PCC的情況下，也可使用新鮮冷凍血漿（fresh frozen plasma，F(xiàn)FP）、3因子凝血酶原復(fù)合物（3-factor prothrombin complex concentrates，3F-PCC）或活化凝血酶原復(fù)合物濃縮物（activated prothrombin complex concentrates，aPCC）。對(duì)于那些有極高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的病人應(yīng)在華法林停藥后使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）作為橋接抗凝策略［21］。

3.2.1 維生素K的使用 維生素K不是一種直接止血?jiǎng)?，而是通過(guò)激活因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝蛋白C、抗凝蛋白S的輔助因子起作用［31］。靜脈途徑給藥時(shí)，維生素K的常用劑量為5～10 mg/d或更低劑量即1～3 mg/d，持續(xù)應(yīng)用3～5 d；由于單獨(dú)給藥可能需要4～24 h才能使凝血正?；虼?，在緊急情況下，應(yīng)該與凝血因子給藥相結(jié)合以達(dá)到更好的逆轉(zhuǎn)效果［32］。

3.2.2 FFP的使用 FFP是一種含有所有凝血因子（包括纖維蛋白原）的血液制品，應(yīng)與維生素K一起使用［31］。使用FFP，必須驗(yàn)證ABO血型相容性。輸注時(shí)應(yīng)注意輸注量，大量輸注時(shí)（15 mL/kg）會(huì)導(dǎo)致腎功能損害病人輸血相關(guān)循環(huán)超負(fù)荷和腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)增高［33］。

3.2.3 PCC等血制品的使用 PCC及其相關(guān)血制品被認(rèn)為是緊急情況下，如嚴(yán)重出血的病人中維生素K拮抗劑逆轉(zhuǎn)的首選治療方法［33］。PCC可補(bǔ)充維生素K依賴性蛋白質(zhì)、凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅸ、凝血因子Ⅹ以及抗凝蛋白C、抗凝蛋白S，其有效性常體現(xiàn)在凝血因子X(jué)a抑制劑逆轉(zhuǎn)中，對(duì)凝血酶抑制劑逆轉(zhuǎn)的證據(jù)有限［34］。

一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，在逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗劑相關(guān)性腦出血的病人中，4F-PCC逆轉(zhuǎn)華法林的臨床療效優(yōu)于FFP，并且在需要逆轉(zhuǎn)手術(shù)干預(yù)的腦出血病人中，4F-PCC能更快地實(shí)現(xiàn)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)［35］。在TBI病人中，aPCC被證明比FFP對(duì)華法林逆轉(zhuǎn)更有效、更迅速［36］，但由于其凝血酶原和凝血酶含量較高，與使用4F-PCC相比，aPCC的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)可能更高［15］。

3.2.4 逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗時(shí)各種血制品的優(yōu)劣 維生素K作為逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗劑的基礎(chǔ)治療，常與多種血制品聯(lián)合使用以增加療效；其中，與FFP相比，PCC在較小的體積內(nèi)可有效、更快地降低INR，并降低全因死亡率，同時(shí)不會(huì)增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)［33］。4F-PCC與3F-PCC相比，4F-PCC可使INR降低更顯著且生存率更高［37］。對(duì)于FFP，由于其解凍時(shí)間和輸液時(shí)間較長(zhǎng)等特點(diǎn)，緊急情況下不是理想療法。此外，使用FFP需要考慮靜脈血栓栓塞、過(guò)敏反應(yīng)、輸血相關(guān)急性肺損傷（TRALI）、溶血和感染的風(fēng)險(xiǎn)［38］。因此，對(duì)于不同類型病人，選擇最恰當(dāng)?shù)哪孓D(zhuǎn)策略顯得尤為重要。

3.3 DOAC的逆轉(zhuǎn) DOAC的逆轉(zhuǎn)主要包括活性炭和以安德剎特α為代表的特定逆轉(zhuǎn)劑，急診沒(méi)有安德剎特α?xí)r則使用4F-PCC或aPCC作為非特異性、非標(biāo)簽Xa抑制劑逆轉(zhuǎn)劑來(lái)逆轉(zhuǎn)DOAC。

3.3.1 活性炭的吸附作用 如果在緊急情況發(fā)生2 h內(nèi)有DOAC的口服史，可使用活性炭以減少DOAC的吸收［39］。但是，若發(fā)生大出血情況，應(yīng)考慮使用特定DOAC逆轉(zhuǎn)劑來(lái)進(jìn)行止血［40］。

3.3.2 特定逆轉(zhuǎn)劑 安德剎特α是目前市場(chǎng)上的特殊Xa抑制劑，以高親和力競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Xa抑制劑。僅適用于在口服DOAC后18 h內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重危及生命出血的病人。通過(guò)靜脈注射和輸注給藥，并在靜脈給藥5 min后、推注后2 h和輸注2 h后通過(guò)抗活性因子X(jué)a（FXa）活性觀察其效果［41］。

由于抗Xa幾乎全部與蛋白質(zhì)結(jié)合，使得透析治療效果差；合并高成本、適用范圍有限以及臨床經(jīng)驗(yàn)缺乏，導(dǎo)致安德剎特α和其他特定逆轉(zhuǎn)劑在臨床使用中受限。對(duì)于4F-PCC，盡管證據(jù)水平較低，但指南支持使用其來(lái)進(jìn)行抗Xa治療［20，40］。

近期一項(xiàng)研究通過(guò)18例病人（其中包括創(chuàng)傷性腦出血、出血性腦卒中、蛛網(wǎng)膜下隙出血和腫瘤性出血）證實(shí)了4F-PCC在逆轉(zhuǎn)Xa抑制劑的有效性和安全性［42］；一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究指出，4F-PCC逆轉(zhuǎn)Xa抑制劑時(shí)不會(huì)增加TBI病人的死亡率或血栓栓塞事件［43］。在使用PCC治療出血逆轉(zhuǎn)DOAC的觀察中，劑量為25 U/kg似乎比高劑量的效果更好［44］。在臨床工作中，應(yīng)優(yōu)先考慮未激活的PCC，不僅是因?yàn)槠湓谖墨I(xiàn)中提供了更多的數(shù)據(jù)，而且具有較低的血栓前活性。

國(guó)外近期幾項(xiàng)病例研究報(bào)告和回顧性分析表明，aPCC對(duì)老年硬膜下血腫病人以及出血或需要緊急手術(shù)的病人用來(lái)逆轉(zhuǎn)利伐沙班是有效的［45-46］。這些報(bào)道使得在急診手術(shù)逆轉(zhuǎn)DOAC時(shí)有了更多選擇。

4 小結(jié)與展望

目前臨床上主要選擇逆轉(zhuǎn)抗凝劑以達(dá)到改善凝血功能的目的，這種逆轉(zhuǎn)通常是通過(guò)給予血液衍生物如PCC和FFP以及DOAC的特定藥物實(shí)現(xiàn)的。血小板輸注和去氨加壓素對(duì)逆轉(zhuǎn)抗血小板藥物是最安全的。PCC和維生素K在緊急情況下逆轉(zhuǎn)華法林的作用獲益較高，以4F-PCC為首選；服用DOAC的病人應(yīng)接受特定的逆轉(zhuǎn)劑，在特定逆轉(zhuǎn)劑不可用的情況下，可根據(jù)有限的證據(jù)考慮使用PCC或aPCC。對(duì)于口服抗血栓藥物的老年顱腦創(chuàng)傷病人，緊急情況下如何平衡手術(shù)獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)，是一種挑戰(zhàn)，目前，尚無(wú)共識(shí)和指南提供臨床選擇，還需大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)予以支持。

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（收稿日期：2021-12-24）

（本文編輯郭懷?。?/p>