【摘要】 目的：探究血清神經(jīng)炎癥因子水平和意識狀態(tài)與兒童膿毒癥相關(guān)性腦?。⊿AE）的關(guān)聯(lián)性。方法：選擇2020年5月1日—2023年1月31日在江西省兒童醫(yī)院入住兒童重癥監(jiān)護(hù)室/急診重癥監(jiān)護(hù)室并診斷為膿毒癥/膿毒癥休克患兒75例，根據(jù)是否存在SAE將患兒分為觀察組（41例）和對照組（34例）。檢測患兒入院時(shí)血清Tau蛋白、C反應(yīng)蛋白（CRP）、S100B、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、降鈣素原（PCT）指標(biāo)和格拉斯哥昏迷評分（GCS），以受試者操作特征（ROC）曲線分析各指標(biāo)對兒童SAE的診斷價(jià)值，以logistic回歸分析各指標(biāo)與兒童SAE的關(guān)系；隨訪兩組28 d的死亡率和3個(gè)月后格拉斯哥預(yù)后評分（GOS）等級；分析各指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果：觀察組Tau蛋白、PCT、CRP、S100B、NSE指標(biāo)均顯著高于對照組（Plt;0.05），GCS評分、GOS評分等級均顯著低于對照組（Plt;0.05）；觀察組28 d死亡率顯著高于對照組（Plt;0.05）；ROC曲線分析結(jié)果顯示Tau蛋白、PCT、S100B、NSE、GCS評分的曲線下面積分別為0.709、0.746、0.686、0.725、0.783；logistic回歸分析結(jié)果顯示Tau蛋白≥7.238 pg/mL、

PCT≥4.299 ng/mL、S100B≥1.002 ng/mL、GCSlt;8.467分是SAE發(fā)生的獨(dú)立影響因素（Plt;0.05），

logit（P）=-1.241+2.320×Tau蛋白+2.243×PCT+1.727×S100B-2.296×GCS；存活患兒體內(nèi)Tau蛋白、PCT、S100B指標(biāo)均顯著低于死亡患兒（Plt;0.05），GCS評分顯著高于死亡患兒（Plt;0.05）；Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示Tau蛋白、PCT、S100B指標(biāo)與GOS評分等級呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（rs=-0.764，Plt;0.05；rs=-0.658，Plt;0.05；rs=-0.598，Plt;0.05），GCS評分與GOS評分等級呈正相關(guān)關(guān)系（rs=0.524，Plt;0.05）。結(jié)論：患兒血清Tau蛋白、PCT、S100B指標(biāo)及GCS評分對兒童膿毒癥相關(guān)性腦病有較高的診斷價(jià)值，并且患兒Tau蛋白、PCT、S100B指標(biāo)及GCS評分與預(yù)后結(jié)局具有一定相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】 Tau蛋白 膿毒癥相關(guān)性腦病 格拉斯哥預(yù)后評分

Correlation between Serum Neuroinflammatory Factor Levels， Consciousness Status and Sepsis Associated Encephalopathy in Children/WU Jiali， WU Tao， LIU Hong， CHEN Kai， XU Fangfei. //Medical Innovation of China， 2023， 20（31）： -148

[Abstract] Objective： To explore the correlation between serum neuroinflammatory factor levels， consciousness status and sepsis associated encephalopathy （SAE） in children. Method： A total of 75 children with sepsis/septic shock who were admitted to the Pediatric Intensive Care Unit/Emergency Intensive Care Unit of Jiangxi Provincial Children's Hospital were enrolled from May 1st， 2020 to January 31st， 2023. According to the presence or absence of SAE， they were divided into the observation group （41 cases） and the control group （34 cases）. Serum Tau protein， C reactive protein （CRP）， S100B， NSE， procalcitonin （PCT） and Glasgow coma scale （GCS） were detected at admission. The diagnostic value of the above indexes for SAE was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curves， and logistic regression was used to analyze the relationship between each index and SAE in children. The 28 d mortality and Glasgow outcome scale （GOS） scores grade at 3 months after surgery in both groups were followed up， the relationship between each index and prognosis was analyzed. Result： The indexes of Tau protein， PCT， CRP， S100B and NSE in the observation group were significantly higher than those in the control group （Plt;0.05）， while GCS scores and GOS scores grade were significantly lower than those in the control group （Plt;0.05）. The 28 d mortality in the observation group was significantly higher than that in the control group （Plt;0.05）. The results of ROC curves analysis showed that area under the curve values of Tau protein， PCT， S100B， NSE and GCS scores were 0.709， 0.746， 0.686， 0.725 and 0.783， respectively. The results of logistic regression analysis showed that Tau protein ≥7.238 pg/mL， PCT ≥4.299 ng/mL， S100B ≥1.002 ng/mL and GCS score lt;8.467 points were independent influencing factors of SAE （Plt;0.05）. Logit（P）=-1.241+2.320×Tau+2.243×PCT+1.727×S100B-2.296×GCS. The indexes of Tau protein， PCT and S100B in the survival children were significantly lower than those in the death children （Plt;0.05）， while GCS score was significantly higher than that in the death children （Plt;0.05）. The results of Spearman correlation analysis showed that indexes of Tau protein， PCT and S100B were negatively correlated with GOS score grade （rs=-0.764， Plt;0.05; rs=-0.658， Plt;0.05; rs=-0.598， Plt;0.05）， while GCS score grade was positively correlated with GOS score grade （rs=0.524， Plt;0.05）. Conclusion： Serum Tau protein， PCT， S100B indexe and GCS score have high diagnostic value for SAE in children. And serum Tau protein， PCT， S100B indexe and GCS score have certain correlation with prognosis of children.

[Key words] Tau protein Sepsis associated encephalopathy Glasgow outcome scale score

First-author's address： Jiangxi Provincial Children's Hospital， Nanchang 330000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.31.033

膿毒癥及其并發(fā)癥是兒科重癥監(jiān)護(hù)病房最常見的危重癥之一。在膿毒癥進(jìn)展過程中，大腦不僅參與免疫調(diào)節(jié)，也是易受累器官之一[1]。膿毒癥相關(guān)性腦病（sepsis associated encephalopathy，SAE）為排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、其他類型腦?。ㄈ绺巍⒛I、代謝性腦?。┧l(fā)生的彌散性腦功能障礙。其發(fā)病率區(qū)間較大，為9%～71%，主要原因?yàn)殍b別診斷中缺乏特異性生物標(biāo)志物、患兒鎮(zhèn)靜藥物的使用及可能存在的代謝因素的影響，導(dǎo)致漏診、誤診率較高[2]。SAE屬于可逆性腦損傷，目前在臨床治療中并無完全治愈的手段，只能通過早期給予針對性治療措施進(jìn)行彌補(bǔ)和扭轉(zhuǎn)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，SAE患兒出院后可能出現(xiàn)語言、智商、情感、適應(yīng)能力等神經(jīng)發(fā)育和行為障礙[4]。因此，盡早診斷并進(jìn)行預(yù)后評估對改善兒童SAE預(yù)后，降低病死率有重要意義。本研究選取血清Tau蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、S100B及格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale，GCS）、3個(gè)月后格拉斯哥預(yù)后評分（Glasgow outcome scale，GOS）作為主要觀測指標(biāo)，分析其與兒童膿毒癥相關(guān)性腦病的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年5月1日—2023年1月31日在江西省兒童醫(yī)院入住兒童重癥監(jiān)護(hù)室/急診重癥監(jiān)護(hù)室的膿毒癥/膿毒癥休克患兒共75例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合膿毒癥/膿毒癥休克診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）觀察組符合SAE臨床癥狀，如在停止鎮(zhèn)靜后出現(xiàn)嗜睡、昏迷、意識混亂、定向障礙、躁動(dòng)、易怒和GCS水平下降等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴頭部外傷、腦卒中、癲癇、顱內(nèi)感染；（2）伴嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、低血糖、先天性遺傳代謝性疾?。唬?）伴顱腦惡性腫瘤，心臟驟停。根據(jù)是否存在膿毒癥相關(guān)性腦病將患兒分為觀察組（41例）和對照組（34例），患兒及家屬均對研究知情并簽署知情同意書，研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 于患兒入組當(dāng)天采集外周靜脈血3 mL并分離血清。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定兩組患兒外周血清中Tau蛋白、S100B、NSE、PCT指標(biāo)；采用深圳普門PA900特定蛋白分析儀及配套試劑檢測CRP指標(biāo)。

1.2.2 GCS評估 于患兒入組當(dāng)天進(jìn)行GCS評估。GCS總分值為運(yùn)動(dòng)反應(yīng)、言語反應(yīng)和睜眼3項(xiàng)評分值的總和，得分3～15分，分值越低則意識障礙越嚴(yán)重[6]。

1.2.3 GOS評估 于3個(gè)月后隨訪患兒進(jìn)行GOS評估。評分等級：1級為死亡；2級為植物生存僅有最小反應(yīng)；3級為重度殘疾清醒、殘疾；4級為輕度殘疾，但可獨(dú)立生活；5級為恢復(fù)良好，恢復(fù)正常生活[7]。

1.2.4 死亡率統(tǒng)計(jì) 于28 d后隨訪，了解患兒死亡率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 21.0軟件對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料均以（x±s）表示，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)比較組間差異；非正態(tài)分布以[M（P25，P75）]表示，組間采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料均以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異比較；受試者操作特征（ROC）曲線分析各指標(biāo)對兒童膿毒癥相關(guān)性腦病的診斷價(jià)值；logistic回歸建立診斷模型；Spearman相關(guān)性分析各指標(biāo)和GOS的相關(guān)性。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組28 d死亡率比較

觀察組28 d死亡率為53.66%（22/41），高于對照組的17.65%（6/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=10.303，P=0.001）。

2.3 兩組Tau蛋白、PCT、CRP、S100B、NSE及GCS評分比較

觀察組Tau蛋白、PCT、CRP、S100B、NSE水平均顯著高于對照組，GCS評分低于對照組（Plt;0.05），見表2。

2.4 兩組GOS評分比較

3個(gè)月后隨訪，觀察組GOS平均評分等級為

1（1，4）級，對照組為4（2.75，5）級，觀察組低于對照組（U=12.213，Plt;0.001）。

2.5 ROC分析各指標(biāo)對兒童膿毒癥相關(guān)性腦病的診斷價(jià)值

以SAE的發(fā)生為應(yīng)變量，將患SAE賦值為“1”，未患SAE賦值為“0”。患兒Tau蛋白、PCT、S100B、NSE、GCS的ROC曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.709、0.746、0.686、0.725、0.783。見圖1、2，表3。

2.6 logistic回歸建立診斷模型

以是否發(fā)生SAE為應(yīng)變量，發(fā)生=1，未發(fā)生=0。以血清Tau蛋白，S100B，NSE，PCT，CRP，GCS評分為自變量，血清Tau蛋白≥7.238 pg/mL=1，

lt;7.238 pg/mL=0；PCT≥4.299 ng/mL=1，PCTlt;4.299 ng/mL

=0；S100B≥1.002 ng/mL=1，S100Blt;1.002 ng/mL

=0；GCS評分lt;8.467=1，GCS評分≥8.467=0。將ROC結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示Tau蛋白≥7.238 pg/mL、

PCT≥4.299 ng/mL、S100B≥1.002 ng/mL、GCSlt;8.467分是SAE發(fā)生的獨(dú)立影響因素（Plt;0.05）?；貧w模型：logit（P）=-1.241+2.320×Tau蛋白+2.243×

PCT+1.727×S100B-2.296×GCS。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示診斷模型的擬合度良好（字2=6.589，P=0.473）。見表4。

2.7 不同預(yù)后結(jié)局患兒Tau蛋白、PCT、S100B指標(biāo)和GCS評分比較

存活患兒體內(nèi)Tau蛋白、PCT、S100B水平均顯著低于死亡患兒（Plt;0.05），GCS評分顯著高于死亡患兒（Plt;0.05），見表5。

2.8 Spearman相關(guān)性分析Tau蛋白、PCT、S100B和GCS評分與GOS的相關(guān)性

隨訪3個(gè)月后47例存活患兒的GOS平均得分等級為3（1，4.5）級，患兒Tau蛋白、PCT、S100B水平與GOS評分等級呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（rs=-0.764，Plt;0.05；rs=-0.658，Plt;0.05；rs=-0.598，Plt;0.05），死亡患兒GOS評分等級記為1，樣本量與其他指標(biāo)相同。GCS評分與GOS評分等級呈正相關(guān)關(guān)系（rs=0.524，Plt;0.05）。

3 討論

SAE是膿毒癥患兒常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，在膿毒癥病情發(fā)展的各個(gè)階段均可能發(fā)生，主要癥狀為精神狀態(tài)的改變，可能發(fā)生定向障礙、譫妄、嗜睡最終導(dǎo)致昏迷，其發(fā)生的主要誘因?yàn)樯窠?jīng)炎癥和缺血性損傷，即患兒機(jī)體高水平的全身炎癥細(xì)胞因子和內(nèi)毒素等多因素共同作用破壞血腦屏障導(dǎo)致的機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡[8-11]。研究表明，SAE 28 d病死率可高達(dá)52.24%[12]，因此，為減少其發(fā)生率和死亡率，應(yīng)該加強(qiáng)對SAE的相關(guān)研究，以便能夠早發(fā)現(xiàn)、早治療。

本研究結(jié)果表明，觀察組Tau蛋白、PCT、CRP、S100B、NSE水平均顯著高于對照組（Plt;0.05），GCS、GOS評分等級顯著低于對照組（Plt;0.05）；ROC聯(lián)合logistic回歸分析建立的診斷模型中顯示Tau蛋白、PCT、S100B、GCS對SAE的發(fā)生有較高的診斷價(jià)值，并且Tau蛋白、PCT、S100B和GCS評分和SAE預(yù)后結(jié)局一定的相關(guān)性。Tau蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，參與協(xié)調(diào)微管的穩(wěn)定與裝配以及細(xì)胞增殖，保護(hù)神經(jīng)元形態(tài)，當(dāng)外界刺激導(dǎo)致其異常磷酸化時(shí)可能引發(fā)神經(jīng)退行性疾病，是常用來是反映神經(jīng)系統(tǒng)的損傷嚴(yán)重程度和判定預(yù)后的指標(biāo)之一[13-14]。相關(guān)研究顯示，Tau蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦卒中等腦部疾病患者或顱腦創(chuàng)傷患者體內(nèi)水平異常升高顯著高于健康人群，其原因可能為腦部組織、軸突微管受損導(dǎo)致大量神經(jīng)細(xì)胞凋亡、壞死[15]。田先雨等[16]的研究結(jié)果顯示，Tau蛋白水平在膿毒癥患兒血清中隨缺血缺氧性腦病嚴(yán)重程度變化而升高，結(jié)合本研究結(jié)果，進(jìn)一步說明血清Tau蛋白水平可作為評估神經(jīng)系統(tǒng)異常的生物標(biāo)志物。PCT是一種降鈣素前體物質(zhì)，已被研究證實(shí)對膿毒癥具有較高特異性。近年來有研究顯示，機(jī)體PCT水平與SAE病情嚴(yán)重程度也有一定相關(guān)性，可能將其運(yùn)用于臨床對腦損傷程度及預(yù)后的評估[17-18]。在本研究結(jié)果中，SAE患兒PCT水平較單純膿毒癥患兒顯著升高（Plt;0.05）也說明PCT與SAE的發(fā)生具有一定相關(guān)性。SAE病情發(fā)展的過程中，神經(jīng)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腦星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，星形膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要的穩(wěn)態(tài)細(xì)胞可形成多功能的解剖屏障，有助于大腦防御感染[19]。S100B主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，膿毒癥發(fā)生時(shí)受損的神經(jīng)細(xì)胞釋放的S100B蛋白通過血腦屏障后進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)引起血清S100B蛋白水平升高，因此S100B蛋白被認(rèn)定為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷的標(biāo)志物[20-21]。低濃度S100B蛋白對于神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)和營養(yǎng)性作用，高濃度S100B蛋白則具有毒性和促凋亡作用[22]。蔣國群等[23]的研究結(jié)果也顯示，SAE組的NT-proBNP、S100β、5-HT水平均顯著高于非SAE組，并且logistic回歸分析結(jié)果也顯示NT-proBNP、S100β、5-HT水平升高均是SAE的危險(xiǎn)因素。GCS是臨床常用的患者意識狀態(tài)評估工具，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患兒GCS評分顯著低于對照組且死亡組患兒GCS評分也顯著低于存活組，說明患兒的意識狀態(tài)與病情發(fā)展和預(yù)后結(jié)局有著一定相關(guān)性。

綜上所述，Tau蛋白、PCT、S100B、GCS評分水平對兒童膿毒癥相關(guān)性腦病有較高的診斷價(jià)值，并且患兒Tau蛋白、PCT、S100B水平、GCS評分與預(yù)后結(jié)局具有一定相關(guān)性。

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（收稿日期：2023-08-14） （本文編輯：郝天煜）