【摘要】 目的：研究扶陽溫灸膏對陽虛體質(zhì)膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）患者關(guān)節(jié)液垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（pituitary adenylyl cyclase activating polypeptide，PACAP）和血清白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）表達(dá)的影響。方法：選擇2021年1—12月于廣東省第二中醫(yī)院接受治療的120例陽虛體質(zhì)KOA患者，并采用隨機(jī)數(shù)字表法的分組方法，把患者分為對照組和觀察組，各60例。對照組給予玻璃酸鈉注射液治療，觀察組行扶陽溫灸膏治療。比較兩組臨床總有效率、PACAP、IL-1β、MMP-3、視覺模擬評分法（VAS）評分、Lysholm膝關(guān)節(jié)評分、簡明健康狀況調(diào)查量表（SF-36）評分。結(jié)果：觀察組臨床治療總有效率較對照組更高（Plt;0.05）。治療4、8周后，兩組PACAP水平均較治療前升高，且治療8周后兩組PACAP水平均較治療4周后更高，觀察組高于對照組（Plt;0.05）；兩組IL-1β、MMP-3水平、VAS評分均較治療前下降，且治療8周后兩組IL-1β、MMP-3水平、VAS評分均較治療4周后更低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療4、8周后，兩組Lysholm膝關(guān)節(jié)評分均較治療前升高，且治療8周后兩組Lysholm膝關(guān)節(jié)評分均高于治療4周后，且觀察組均較對照組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療4、8周后，兩組SF-36評分均較治療前增加，且治療8周后兩組患者SF-36評分均較治療4周后更高，觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：扶陽溫灸膏治療陽虛體質(zhì)KOA效果顯著，可調(diào)控患者關(guān)節(jié)液PACAP和血清IL-1β、MMP-3水平表達(dá)并改善膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀與功能，可有效提高生活質(zhì)量水平。

【關(guān)鍵詞】 膝骨關(guān)節(jié)炎 垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽 扶陽溫灸膏 白細(xì)胞介素-1β 基質(zhì)金屬酶蛋白酶3

Effect of Fuyang Warm Moxibustion Cream on PACAP in Joint Fluid and IL-1β， MMP-3 in Serum of Patients with Knee Osteoarthritis Due to Yang Deficiency Constitution/SUN Zhengping， LAI Shaoyong， HUANG Wei， LIN Huguang， LIANG Cande. //Medical Innovation of China， 2023， 20（31）： 0-081

[Abstract] Objective： To study the effect of Fuyang Warm Moxibustion Cream on the expression of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide （PACAP） and serum interleukin-1β （IL-1β） and matrix metalloproteinase-3 （MMP-3） in the joint fluid of patients with knee osteoarthritis （KOA） due to Yang deficiency constitution. Method： From January to December 2021， 120 patients with KOA with yang deficiency constitution who were admitted to Guangdong Second Traditional Chinese Medicine Hospital for treatment were selected， and the patients were divided into control group and observation group by random number table method， with 60 cases each group. The control group was treated with Sodium Hyaluronate Injection， while the observation group was treated with Fuyang Warm Moxibustion Cream. The clinical total effective rates， PACAP， IL-1β， MMP-3，

visual analogue score （VAS） scores， Lysholm knee joint scores， and 36-item short-form health survey （SF-36） scores were compared in both groups. Result： The total effective rate of clinical treatment in the observation group was higher than that in the control group （Plt;0.05）. After 4 and 8 weeks of treatment， the PACAP levels in both groups were higher than those before treatment， and after 8 weeks of treatment， the PACAP levels in both groups were higher than those after 4 weeks of treatment， and that in the observation group was higher than that in the control group （Plt;0.05）; the levels of IL-1β， MMP-3 and VAS score of patients in both groups were lower than those before treatment， and after 8 weeks of treatment， the levels of IL-1β， MMP-3 and VAS scores in both groups were lower than those after 4 weeks of treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 4 and 8 weeks of treatment， the Lysholm knee joint scores in both groups were higher than those before treatment， and after 8 weeks of treatment， the Lysholm knee joint scores in both groups were higher than those after 4 weeks of treatment， and that in the observation group was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 4 and 8 weeks of treatment， the SF-36 scores in both groups were increased compared with those before treatment， and the SF-36 score of patients in both groups after 8 weeks of treatment were higher than that after 4 weeks of treatment， the that in the observation group was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： Fuyang Warm Moxibustion Cream has a significant effect on the treatment of KOA with Yang deficiency constitution. It can regulate the expression of PACAP in joint fluid and IL-1β and MMP-3 in serum， improve the symptoms and functions of knee joint pain， and effectively improve the quality of life.

[Key words] Knee osteoarthritis Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide Fuyang Warm Moxibustion Cream Interleukin-1β Matrix metalloproteinase 3

First-author's address： Guangdong Second Traditional Chinese Medicine Hospital， Guangzhou 510095， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.31.018

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種慢性的炎性骨科疾病，多發(fā)于老年群體。KOA會(huì)使患者膝關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)脹、酸軟，會(huì)影響關(guān)節(jié)的活動(dòng)能力，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。有研究表明，KOA發(fā)病與基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase，MMP-3）降解反應(yīng)、軟骨細(xì)胞凋亡等因素有關(guān)，同時(shí)白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）可發(fā)揮促進(jìn)T細(xì)胞釋放炎癥因子的作用，進(jìn)而導(dǎo)致患者產(chǎn)生炎癥反應(yīng)并加重病情[3-4]；垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（pituitary adenylate cyclase activating polypeptide，PACAP）是一種內(nèi)源性生物活性神經(jīng)肽，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，可對先天和后天性免疫調(diào)節(jié)，具有抗炎作用[5]。目前臨床治療KOA主要方法為手術(shù)治療和保守治療，后者保守治療主要包括關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、針灸、理療、口服非甾體抗炎藥等措施，但部分患者由于其治療依從性差，抗拒服藥等問題，對治療效果有一定影響，手術(shù)治療又常用于重癥或保守治療效果不佳者，且風(fēng)險(xiǎn)高、費(fèi)用大[6-7]。而采用中醫(yī)藥外治法可有效規(guī)避患者不愿意手術(shù)和口服藥的問題，降低患者胃腸道不良反應(yīng)和對有創(chuàng)治療的恐懼[8]。扶陽溫灸膏是廣東省第二中醫(yī)院通過中藥的制膏工藝將浸泡后的扶陽藥酒制成外用藥膏，具有散寒鎮(zhèn)痛、溫通經(jīng)脈功效，還可反復(fù)使用。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，陽虛體質(zhì)是KOA常見體質(zhì)，本研究進(jìn)一步探討扶陽溫灸膏對陽虛體質(zhì)KOA患者關(guān)節(jié)滑液PACAP、血清IL-1β、MMP-3水平的影響，并研究其臨床應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年1—12月于廣東省第二中醫(yī)院接受治療的120例陽虛體質(zhì)KOA患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有原發(fā)性KOA患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；（2）陽虛體質(zhì)依據(jù)文獻(xiàn)[10]《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》診斷判定：以畏寒怕冷、手腳冰涼等虛寒表現(xiàn)為主要特征；以肌肉松軟、不結(jié)實(shí)，怕冷，愛吃熱性食物，精神不佳，舌淡胖嫩，脈沉遲為形體特征；患者常常內(nèi)向、安靜；相比冬季寒冷天氣，更耐受溫暖天氣，容易感染風(fēng)寒；患者容易腹瀉，且發(fā)病傾向痰飲、腫脹等；（3）合并嚴(yán)重心、肺功能障礙，無腦、腎等臟器疾病；（4）入組前1個(gè)月內(nèi)患者有過非甾體類或激素類藥物服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于妊娠期或哺乳期；（2）膝關(guān)節(jié)及其周圍軟組織期具有外傷史或感染；（3）存在系統(tǒng)性炎癥或自身免疫性疾??；（4）惡病質(zhì)；（5）現(xiàn)存在進(jìn)展的腎臟疾病和皮質(zhì)類固醇藥物治療史；（6）精神異常、存在溝通障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法的分組方法，把患者分為對照組和觀察組，各60例?；颊咦栽竻⑴c本研究，并與其家屬均簽署知情同意書。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組：按照20 mg/次，1次/周頻率給予患者膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)玻璃酸鈉注射液（生產(chǎn)廠家：山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10960136，規(guī)格：2 mL︰20 mg）。治療8周。觀察組行扶陽溫灸膏涂抹治療。（1）處方組成。制附子20 g，炙甘草10 g，川芎20 g，川斷20 g，干姜20 g，羌活10 g，威靈仙10 g，川椒10 g。（2）扶陽溫灸膏制備方法。取上述藥材飲片，再加入8倍量60%乙醇，繼續(xù)回流提取2次，1.5 h/次；濾過后，合并濾液，減壓回收乙醇，繼續(xù)濃縮至相對密度1.25～1.35 g/cm3（60℃）的清膏；接著加入辣椒油、艾葉油，攪拌均勻后加入羊毛脂、白凡士林，并攪拌均勻，最后分裝即得扶陽溫灸膏。（3）涂抹方法。①督脈和膀胱經(jīng)：患者俯臥于床，裸露背部，用扶陽溫灸膏沿督脈、雙側(cè)膀胱經(jīng)（腎俞穴、大腸俞穴、委中穴和腰陽關(guān)穴等）涂擦，同時(shí)輕輕按摩幫助藥膏吸收，皮膚稍有溫?zé)岣袝r(shí)即可停止，3 d/次；②膝關(guān)節(jié)：患者取仰臥或者坐位，裸露膝蓋，用扶陽溫灸膏涂擦血海、梁丘、陽陵泉、陰陵泉、內(nèi)外膝眼、足三里等穴位，每次選取4個(gè)穴位涂擦。以上治療均由門診醫(yī)師指導(dǎo)患者后，囑咐患者在家中自行治療。治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床總有效率：參考文獻(xiàn)[11]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中KOA的癥狀分級量化表，將其10個(gè)癥狀均按輕、中、重程度分為3個(gè)等級，分別記作1、2、3分，總分30分，并根據(jù)治療前后中醫(yī)癥候積分變化情況將治療效果分為痊愈、顯效、有效、無效。痊愈：通過治療患者無痛感，關(guān)節(jié)具有正常活動(dòng)能力，積分減少超過95%，X線顯示正常；顯效：治療后基本無疼痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，積分減少超過70%，經(jīng)X線檢查好轉(zhuǎn)跡象明顯；有效：治療后存在輕微疼痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)有輕微困難，積分減少大于30%，經(jīng)X線檢查有好轉(zhuǎn)；無效：仍存在明顯痛感，關(guān)節(jié)活動(dòng)明顯受限，并未有明顯改變，積分減少小于30%，經(jīng)檢查無好轉(zhuǎn)。積分減少率=1-（治療后積分/治療前積分）×100%?？傆行?痊愈+顯效+有效。（2）生化指標(biāo)：分別在治療前、治療4、8周后時(shí)采集患者空腹12 h靜脈血5 mL，經(jīng)乙二胺四乙酸抗凝后，以-80 ℃低溫保存，等待檢測；在治療前、治療4、8周時(shí)，根據(jù)患者病情，在患者單側(cè)或雙側(cè)膝關(guān)節(jié)穿刺抽取關(guān)節(jié)滑液1～2 mL，采取嚴(yán)格消毒措施。采集標(biāo)本1 h后，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀，半徑10 cm，離心速率3 500 r/min，離心15 min，分離血清，取上清液裝于Eppendorf管中，以-80 ℃低溫保存，等待檢測；采用上海寰熙醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的SuPerMax 3000FA多功能酶標(biāo)儀，以酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測PACAP、IL-1β、MMP-3水平。檢測PACAP嚴(yán)格根據(jù)ELISA試劑盒（ELISA Genie，Dublin，Ireland）說明書步驟進(jìn)行操作，檢測IL-1β、MMP-3嚴(yán)格根據(jù)ELISA試劑盒（Abcam，Cambridge，UK）說明書步驟進(jìn)行操作，每次實(shí)驗(yàn)均重復(fù)三次。（3）視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）：分別在治療前及治療4、8周后，評估兩組疼痛程度：將一條10 cm的直線等分為10等份，每一等份為1分，0分指無任何痛感；3分及以下指患者能忍受的輕度疼痛；4～6分指可忍受疼痛，睡眠有影響；7～10分指難忍疼痛，且痛感劇烈，睡眠和食欲均受影響。評分越小，表明患者疼痛程度越低[12]。（4）Lysholm膝關(guān)節(jié)評分：分別在治療前、治療4、8周時(shí)評價(jià)患者膝關(guān)節(jié)；包括使用支撐物、樓梯攀爬、蹲姿、疼痛、不穩(wěn)定度、閉鎖感、腫脹度、跛行八個(gè)方面，各項(xiàng)評分最低分0分，最高分100分。評分越高，KOA患者膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)越優(yōu)秀[13]。（5）生活質(zhì)量評分。采用簡明健康狀況調(diào)查量表（36-item short-form health survey，SF-36）：分別在治療前及治療4、8周時(shí)，評價(jià)患者生存質(zhì)量。本表包括身體疼痛、生理功能、總體健康、活力、生理職能、情感職能、精神健康、社會(huì)功能共8個(gè)維度；各項(xiàng)最高分100分，最低分0分。最終得分以上述維度總分取平均分，分?jǐn)?shù)越高，患者的健康生存質(zhì)量處于越高水平[14]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

觀察組男33例，女27例；年齡50～75歲，平均（64.25±4.97）歲；病程1～11年，平均（6.12±2.33）年；病變側(cè)：單側(cè)25例，雙側(cè)35例；Kellgren-Lawrence（K-L）分級：Ⅱ級10例，Ⅲ級25例，Ⅳ級25例。對照組男32例，女28例；年齡55～75歲，平均（64.83±4.36）歲；病程2～11年，平均（6.12±2.29）年；病變側(cè)：單側(cè)31例，雙側(cè)29例；K-L分級：Ⅱ級10例，Ⅲ級25例，Ⅳ級25例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 臨床總有效率

觀察組臨床治療總有效率較對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=8.107，P=0.004），見表1。

2.3 PACAP、IL-1β、MMP-3水平

治療前，兩組PACAP、IL-1β、MMP-3比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療4、8周后，兩組PACAP均高于治療前，且觀察組均較對照組更高，兩組IL-1β、MMP-3水平均低于治療前，且觀察組均較對照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 VAS評分、Lysholm膝關(guān)節(jié)評分

治療前，兩組VAS評分、Lysholm膝關(guān)節(jié)評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療4、8周后，兩組患者VAS評分均較治療前下降，且觀察組均低于對照組（Plt;0.05）；治療4、8周后，兩組患者Lysholm膝關(guān)節(jié)均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 SF-36評分

治療前，兩組SF-36評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療4、8周后，兩組SF-36評分均高于治療前，且觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表4。

3 討論

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中KOA被歸屬于“痹證”“膝痹”之內(nèi)，《古今醫(yī)鑒》指出其與肝腎虧虛、陽虛寒凝、痰瘀互結(jié)及筋脈失養(yǎng)有密切聯(lián)系，以活血化瘀、溫經(jīng)散寒為治療本病的主要方向[15-16]。扶陽火艾灸療法是將艾灸、火療、中藥透皮吸收療法、經(jīng)絡(luò)推拿融為一體的一種綜合性療法，根據(jù)陽虛體質(zhì)KOA的發(fā)病特點(diǎn)采用扶陽火艾灸治療，能更加切合陽虛體質(zhì)KOA本虛標(biāo)實(shí)的發(fā)病特點(diǎn)，可減輕患者疾病相關(guān)癥狀、調(diào)節(jié)并改善關(guān)節(jié)功能。扶陽溫灸膏則是在扶陽火艾灸療法所用藥酒的基礎(chǔ)上，應(yīng)用中藥治膏工藝制成外用藥膏，在用法上更易操作，吸收上有所保證，起到中藥外治扶陽的效果，方便患者使用。鑒于此本研究進(jìn)一步探討以明確扶陽溫灸膏治療陽虛體質(zhì)KOA療效。

研究結(jié)果表明，觀察組臨床總有效率高于對照組；治療4、8周后觀察組VAS評分均較對照組更低，觀察組Lysholm膝關(guān)節(jié)評分均高于對照組，說明扶陽溫炙膏治療陽虛體質(zhì)KOA較玻璃酸鈉注射液治療效果更顯著，可降低其膝關(guān)節(jié)部位痛感并促進(jìn)其功能恢復(fù)。分析原因，方中制附子具有散寒止痛、補(bǔ)益腎陽功效，可去除人體中的風(fēng)寒濕邪；川芎可祛風(fēng)止痛、活血祛瘀；干姜是回陽通脈、溫中散寒的一味良藥；川斷可補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、調(diào)血脈；威靈仙祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)；羌活止痛效果顯著，還可解表散寒；川椒溫中止痛、殺蟲止癢；加入炙甘草起到調(diào)和諸藥的同時(shí)，還能夠發(fā)揮益氣補(bǔ)中、緩急止痛的功效[17]；乙醇可疏通血脈、行藥勢；以上諸藥借乙醇之力共奏溫陽散寒、活血通絡(luò)之效，幫助患者減輕膝關(guān)節(jié)疼痛，由此可促進(jìn)關(guān)節(jié)活動(dòng)能力的恢復(fù)，進(jìn)而提升療效；同時(shí)扶陽溫炙膏作為外用藥物，相對內(nèi)服藥物，藥效可直達(dá)病灶，見效快、更加便于使用，患者治療依從性有所保障，進(jìn)一步提升療效。

IL-1β是一種感染細(xì)胞因子，其水平增高可增加滑膜細(xì)胞釋放MMP，由此降解軟骨組織，并刺激滑膜細(xì)胞相關(guān)前列腺素E2的生成，容易引發(fā)慢性滑膜炎，并加重炎癥反應(yīng)，破骨組織的活性由此提升，骨吸收增加[18]；

而MMP家族能破壞軟骨的蛋白聚糖和Ⅱ型膠原，關(guān)節(jié)軟骨纖維結(jié)構(gòu)由此受到損傷，破壞了彈性，同時(shí)還能分解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞軟骨細(xì)胞的保護(hù)能力，造成其死亡[19]。PACAP是一種高度保守的激素，可在多種生理和病理生理學(xué)過程中參與炎癥和免疫有關(guān)活動(dòng)，主要能夠激活三種受體：包括腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C關(guān)聯(lián)的G蛋白偶聯(lián)受體，特異性結(jié)合PACAP的PAC1受體及VPAC1/VPAC2受體，進(jìn)而可抑制炎癥反應(yīng)[20]。本研究結(jié)果表明，治療4、8周后觀察組PACAP均高于對照組，IL-1β、MMP-3水平均較對照組更低，觀察組SF-36評分均高于對照組，說明扶陽溫炙膏可調(diào)節(jié)陽虛體質(zhì)KOA患者關(guān)節(jié)液中PACAP水平，改善并降低炎癥反應(yīng)，且患者生活質(zhì)量有保障。分析原因，扶陽溫炙膏中干姜、炙甘草、川芎、川斷、羌活、威靈仙、川椒眾多藥材中含有不同有效物質(zhì)，含有抑制細(xì)菌、消炎鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)等作用，并增強(qiáng)患者免疫力，同時(shí)通過膏藥擦涂直接刺激血海、陰陵泉、內(nèi)外足三里等穴位，眾多藥材共奏藥效，作用直接，調(diào)節(jié)患者關(guān)節(jié)液中PACAP水平，以此能夠降低患者炎癥反應(yīng)，加快病情恢復(fù)，還能夠降低KOA對患者生活中造成的不利影響，提高了生活質(zhì)量。

綜上所述，扶陽溫灸膏治療陽虛體質(zhì)KOA效果顯著，還可減少患者炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕膝關(guān)節(jié)疼痛程度，并有效改善關(guān)節(jié)活動(dòng)能力，有效提高生活質(zhì)量水平。

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（收稿日期：2023-01-16） （本文編輯：白雅茹）