【摘要】 目的：探討安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療晚期野生型肺腺癌的臨床效果。方法：將上饒市人民醫(yī)院腫瘤科2020年2月—2022年2月收治的68例晚期野生型肺腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，按治療方案分作AN化療組（n=35）、安羅替尼聯(lián)合組（n=33）。比較兩組近期療效、腫瘤標(biāo)志物水平及預(yù)后。結(jié)果：兩組客觀緩解率（ORR）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；安羅替尼聯(lián)合組疾病控制率（DCR）為81.82%，高于AN化療組的54.29%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組癌胚抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、VEGF、CYFRA21-1較治療前均降低，且安羅替尼聯(lián)合組均低于AN化療組（Plt;0.05）。安羅替尼聯(lián)合組Ⅰ+Ⅱ級疲乏發(fā)生率高于AN化療組（Plt;0.05）；兩組Ⅲ+Ⅳ級疲乏，Ⅰ+Ⅱ級與Ⅲ+Ⅳ級咯血、骨髓抑制、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)及手足綜合征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。經(jīng)log-rank檢驗，安羅替尼聯(lián)合組無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）均長于AN化療組（Plt;0.05）。結(jié)論：應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療晚期野生型肺腺癌具有一定療效，腫瘤標(biāo)志物水平獲得改善，預(yù)后較好，且毒副反應(yīng)在可控范圍內(nèi)。

【關(guān)鍵詞】 野生型肺腺癌 一線治療 安羅替尼 回顧性研究

A Retrospective Study on the First-line Treatment of Advanced Wild-type Lung Adenocarcinoma with Arotinib Combined with AN Regimen/LIN Zheng， ZHOU Jin， HUANG Kairong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（31）： 0-037

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Anrotinib combined with AN regimen in the first-line treatment of advanced wild-type lung adenocarcinoma. Method： Clinical data of 68 patients with advanced wild-type lung adenocarcinoma admitted to Shangrao People's Hospital Department of Oncology from February 2020 to February 2022 were retrospectively analyzed， and divided into AN chemotherapy group （n=35） and Anrotinib combined group （n=33） according to treatment plan. The short-term efficacy， tumor marker level and prognosis of the two groups were compared. Result： There was no statistical significance in objective response rate （ORR） between the two groups （Pgt;0.05）; the disease control rate （DCR） in the Antirotinib combined group was 81.82%， which was higher than 54.29% in the AN chemotherapy group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. There were no significant differences in carcino-embryonic antigen （CEA）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1） between the two groups before treatment （Pgt;0.05）; after treatment， CEA， VEGF and CYFRA21-1 were decreased of the two groups compared with before treatment， and the Anrotinib combined group were lower than those in the AN chemotherapy group （Plt;0.05）. The incidence of grade Ⅰ+Ⅱ fatigue in Anrotinib combined group was higher than that in AN chemotherapy group （Plt;0.05）; there were no significant differences in grade Ⅲ+Ⅳ fatigue， grade Ⅰ+Ⅱ and grade Ⅲ+Ⅳ hemoptysis， myelosuppression， hepatorenal toxicity， gastrointestinal reaction and hand-foot syndrome between the two groups （Pgt;0.05）. log-rank test showed that progression-free survival （PFS） and overall survival （OS） in the Anrotinib combined group were longer than those in the AN chemotherapy group （Plt;0.05）. Conclusion： The first-line treatment of advanced wild-type lung adenocarcinoma with Anrotinib combined with AN regimen has certain efficacy， the level of tumor markers is improved， the prognosis is good， and the toxic and side effects are controllable.

[Key words] Wild-type lung adenocarcinoma First-line treatment Anrotinib Retrospective study

First-author's address： Shangrao People's Hospital， Jiangxi Province， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.31.008

肺癌系臨床常見呼吸道惡性腫瘤。由全球癌癥統(tǒng)計報道顯示：肺癌發(fā)病率（11.6%）及死亡率（18.4%）均處首位[1]。其中，非小細(xì)胞癌占比達(dá)85%，亞型中肺腺癌占比30%～35%，且于近些年呈上升趨勢。因肺腺癌早期無典型癥狀，難以于早期及時發(fā)現(xiàn)，患者首診時多發(fā)展為晚期，喪失根治性手術(shù)治療機(jī)會。對此，行鉑類聯(lián)合其他藥物化療為治療基石。而隨細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)控及腫瘤血管生成等分子途徑逐步揭示，靶向治療、免疫治療方案亦為晚期肺腺癌優(yōu)選方案[2]。由美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）頒布的《Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的全身治療臨床實踐指南》、日本肺癌學(xué)會發(fā)布的《Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌指南》中明確推薦驅(qū)動基因陽性[表皮生長因子受體（EGFR）陽性、間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性及ROSI基因重排]肺腺癌應(yīng)用靶向治療，但針對晚期野生型（即驅(qū)動基因陰性）肺腺癌治療尚未形成統(tǒng)一意見[3-4]。隨近些年研究不斷深入，有研究證實晚期野生型肺腺癌免疫微環(huán)境較驅(qū)動基因陽性肺腺癌有明顯差異，由Luo等[5]研究表明晚期野生型肺腺癌CD3、CD4、PD-L1和Foxp3表達(dá)較少，而LAG3、PD-1表達(dá)增加。且依據(jù)循證臨床研究結(jié)果表明基于免疫治療一線方案可使晚期野生型肺腺癌患者獲益，且我國亦批準(zhǔn)了納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、度伐利尤單抗等多種PD-1/PD-L1抑制劑上市[6]。但現(xiàn)階段困境在于免疫治療費(fèi)用高昂，尚未納入醫(yī)保藥物范疇，藥效相對緩慢，且具有一定毒副作用，故臨床應(yīng)用有所限制。對此，基于歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（ESMO）、西班牙醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（SEOM）、英國國家健康與護(hù)理卓越研究所（NICE）等指南總結(jié)的德爾福共識文件認(rèn)為[7]：晚期野生型肺腺癌除應(yīng)用免疫治療一線方案外，選擇鉑類聯(lián)合其他藥物化療配合抗血管生成藥物治療方案亦為可靠證據(jù)。作為抗血管生成藥物的安羅替尼經(jīng)ALTER0302[8]、ALTER0303[9]臨床試驗結(jié)果后于2018年5月8日獲經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市用于非小細(xì)胞癌三線及以上治療，隨后續(xù)ALTER0703[10]及國內(nèi)各大醫(yī)院小樣本試驗陸續(xù)開展，安羅替尼適應(yīng)證逐步拓寬，有望成為晚期野生型肺腺癌二線乃至一線治療藥物選擇[11]。限于國內(nèi)研究多為個案研究或單中心回顧研究，隨機(jī)對照研究鮮少[12-13]。茲本文擬對上饒市人民醫(yī)院收治的68例晚期野生型肺腺癌患者做回顧性病例對照研究，以期探討安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入本院2020年2月—2022年2月收治的68例晚期野生型肺腺癌患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際肺癌協(xié)會（IASLC）/美國胸科學(xué)會（ATS）/歐洲呼吸學(xué)會（ERS）共同發(fā)布的《肺腺癌國際多學(xué)科分類》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[14]；（2）經(jīng)影像學(xué)、組織病理學(xué)及Scorpions?實時PCR技術(shù)檢查確定為晚期（TNM分期均為Ⅲb、Ⅳ期），且EGFR、ALK及ROSI基因均為野生型；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分0～2分，卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）gt;60分；（4）預(yù)估生存時間gt;3個月；（5）尚未接受化療和/或免疫抑制劑治療；（6）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌；（2）重度肝腎功能不全；（3）存在藥物禁忌證；（4）凝血功能異常；（5）腦轉(zhuǎn)移，且伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；（6）合并肺栓塞；（7）伴發(fā)其他惡性腫瘤；（8）血壓控制效果不佳（收縮壓gt;150 mmHg或舒張壓gt;100 mmHg）。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）用藥期間發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)；（2）藥物治療過程因故中斷，中途退出研究；（3）主動撤銷知情同意書。按治療方案差異分作AN化療組（n=35）、安羅替尼聯(lián)合組（n=33）。本研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會批件且授意實施。

1.2 方法

兩組均予以維生素補(bǔ)充、止吐、抑酸護(hù)胃等常規(guī)治療。對照組采用AN方案，方法：予以奈達(dá)鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050563，規(guī)格：10 mg）靜脈滴注治療，劑量為75 mg/m2，持續(xù)3 h，每周第1天治療。另予以培美曲塞二鈉（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060672，規(guī)格：0.2 g）靜脈滴注治療，劑量為500 mg/m2，持續(xù)10 min，每周第1天治療。單個療程21 d。試驗組在上述基礎(chǔ)上應(yīng)用安羅替尼，方法：予以鹽酸安羅替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20180003，規(guī)格：10 mg）溫水口服治療，每日早餐前應(yīng)用1次，單次劑量為10 mg。單個療程21 d，1～14 d使用，隨后停用7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

監(jiān)測時點(diǎn)：治療前、治療后（1個療程后）。（1）臨床療效：依據(jù)實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST version 1.1），分完全緩解（CR）（病灶徹底消失，臨床癥狀緩解，且1個月后復(fù)查無異常）、部分緩解（PR）（病灶體積較基線縮減幅度≥50%，癥狀有所緩解，且1個月后復(fù)查無異常）、疾病穩(wěn)定（SD）（病灶體積較基線縮減幅度為25%～49%，癥狀未見明顯改善）及疾病進(jìn)展（PD）（病灶體積增加或出現(xiàn)新病灶，癥狀加重）[15]。計算客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。ORR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）觀察治療前后兩組腫瘤標(biāo)志物水平及預(yù)后。①腫瘤標(biāo)志物：包括癌胚抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1），測定均使用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）；②預(yù)后：通過毒副反應(yīng)及生存期綜合評估，其中，毒副反應(yīng)包括疲乏、咯血、骨髓抑制、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)及手足綜合征，依據(jù)CTCAE v4.0毒性標(biāo)準(zhǔn)予以分度[16]；隨訪至2022年7月，統(tǒng)計無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件作統(tǒng)計處理，計數(shù)資料以率（%）表示，行Fisher或字2檢驗；計量資料（滿足正態(tài)分布）以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；應(yīng)用log-rank檢驗分析生存期。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

研究期間，兩組無1例退出研究，且性別、年齡、吸煙、TNM分期、ECOG及KPS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組療效比較

兩組ORR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；安羅替尼聯(lián)合組DCR為81.82%，高于AN化療組的54.29%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組CEA、VEGF、CYFRA21-1比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、VEGF、CYFRA21-1均較治療前降低，且安羅替尼聯(lián)合組均低于AN化療組（Plt;0.05）。見表3。

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

安羅替尼聯(lián)合組Ⅰ+Ⅱ級疲乏發(fā)生率高于AN化療組（Plt;0.05）；兩組Ⅲ+Ⅳ級疲乏，Ⅰ+Ⅱ級和Ⅲ+Ⅳ級咯血、骨髓抑制、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)及手足綜合征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

2.5 兩組生存期比較

隨訪至2022年7月31日，AN化療組PFS為2～9個月（中位5個月），OS為4～12個月（中位7個月），安羅替尼聯(lián)合組PFS為3～12個月（中位7個月），OS為5～16個月（中位10個月），經(jīng)log-rank檢驗，安羅替尼聯(lián)合組PFS、OS均長于AN化療組（Plt;0.05），見圖1、2。

3 討論

既往國內(nèi)針對野生型肺腺癌以含鉑雙藥化療聯(lián)合貝伐單抗、恩度等抗血管生成藥物應(yīng)用較多[17]。但該方案治療過程中患者短期內(nèi)病情易再次進(jìn)展，且后續(xù)二線維持療效不佳，由此導(dǎo)致患者后續(xù)僅可進(jìn)行支持治療，總體生存率不佳。由此，亟待尋求更為安全、有效抗血管生成藥物。

圖1 兩組PFS生存曲線圖

由中國自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI）——安羅替尼不僅可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）（計R1、R2、R3三種類型）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）（計R1、R2、R3、R4四種類型）等多種與腫瘤增殖相關(guān)的激酶發(fā)揮腫瘤血管生成抑制作用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且可阻斷干細(xì)胞因子受體（SCFR，亦作c-kit）介導(dǎo)的磷脂酰肌醇3激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/AKT）等信號通路作用發(fā)揮腫瘤生長抑制作用影響腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移過程。故與貝伐單抗、恩度相比，安羅替尼可抑制更多靶標(biāo)綜合發(fā)揮效用[18]。而為使含鉑雙藥化療聯(lián)合或不聯(lián)合安羅替尼可用于晚期野生型肺腺癌一線治療，需規(guī)范適應(yīng)證、嚴(yán)格納入、排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)，檢索既往研究發(fā)現(xiàn)，晚期野生型肺腺癌患者吸煙、TNM分期及腦轉(zhuǎn)移可影響療效及預(yù)后，在對上述干擾因素進(jìn)行控制后納入尚未接受化療和/或免疫抑制劑治療，且ECOG 0～2分、KPSgt;60分體征穩(wěn)定晚期野生型肺腺癌患者直接行含鉑雙藥化療及聯(lián)合安羅替尼一線治療。且基于鉑類雙藥化療中藥物安全性考慮，奈達(dá)鉑是一種抗癌機(jī)制與順鉑相似的第二代鉑類抗癌藥，可通過結(jié)合DNA堿基的方式阻礙DNA的復(fù)制，具有抗瘤譜廣、無需水化、腎毒性低等特點(diǎn)，相較于順鉑而言更具用藥安全性。培美曲塞可干擾細(xì)胞核苷酸合成及葉酸代謝過程抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制發(fā)揮抗腫瘤作用，且有研究指出晚期野生型肺腺癌應(yīng)用培美曲塞耐受性良好，且可獲得更長PFS期，故選用奈達(dá)鉑聯(lián)合培美曲塞化療方案[19]。由結(jié)果顯示：安羅替尼聯(lián)合組ORR、DCR依次為33.33%、81.82%，與AN化療組的20.00%、54.29%相比，僅DCR有統(tǒng)計學(xué)意義。表明安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療晚期野生型肺腺癌可獲一定治療效果。究其原因除與上述抗血管生成作用、抗腫瘤生長作用外，還可能與安羅替尼可通過減少G2/S期細(xì)胞、增加細(xì)胞凋亡和維持DNA持續(xù)損傷發(fā)揮放療增敏作用有關(guān)[20]。這與張力蘋等[21]回顧性研究48例晚期野生型肺腺癌患者應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療，ORR、DCR分別為50.00%、86.40%有一定類似。而本文ORR、DCR均稍低，可能與納入對象多為TNM Ⅳ期患者，病情更為嚴(yán)重有關(guān)。而為有效監(jiān)測近期療效，尋找特異性腫瘤標(biāo)志物可篩選優(yōu)勢人群使獲益最大化。CEA作為一類單體糖蛋白，其在血液中呈高表達(dá)可促進(jìn)正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合、轉(zhuǎn)移參與肺腺癌發(fā)生、進(jìn)展過程；VEGF可與VEGFR結(jié)合誘導(dǎo)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖或新生血管形成；CYFRA21-1則可在腫瘤細(xì)胞溶解或壞死時在體液中分泌細(xì)胞角蛋白，故在肺腺癌患者血清中呈高水平。故通過監(jiān)測上述腫瘤標(biāo)志物水平可一定程度反映治療效果。由本文結(jié)果證實安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療可改善晚期野生型肺腺癌患者腫瘤標(biāo)志物水平，這可對所獲療效做進(jìn)一步佐證。而具體哪種生物標(biāo)志物可更好反映療效，有待側(cè)重這一角度作驗證性研究。而由預(yù)后結(jié)果顯示：安羅替尼聯(lián)合組僅Ⅰ+Ⅱ級疲乏發(fā)生率較高外[42.42%（14/33）]，余下毒副反應(yīng)與AN化療組大體相當(dāng)。提示安羅替尼聯(lián)合AN化療一線治療毒副反應(yīng)較少，整體可控，有助于預(yù)后改善。這與Zhou等[22]研究顯示安羅替尼治療Ⅳ期肺癌患者Ⅰ+Ⅱ級疲乏發(fā)生率為51.00%、Ⅲ+Ⅳ級疲乏發(fā)生率為0.3%有一定類似。而在安羅替尼用藥過程中腫瘤病灶可出現(xiàn)致死性咯血，故對出血情況需密切觀察，若出現(xiàn)Ⅱ級及以上咯血，需暫?；蛘{(diào)整用藥，甚至停藥。本文安羅替尼聯(lián)合組出現(xiàn)2例輕度咯血病例，均為Ⅰ級，經(jīng)對癥止血處理由得以有效緩解。而本文用藥方法為14 d口服用藥后停藥1周，可有利于降低血漿藥物濃度避免藥物蓄積，可較大程度保證用藥安全性。且由生存率結(jié)果表明安羅替尼聯(lián)合組PFS、OS均長于AN化療組，分別增加了2個月、3個月。綜合分析可見安羅替尼聯(lián)合AN化療一線治療有利于晚期肺腺癌患者預(yù)后改善。由舒桂君等[23]研究證實安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌，KPS評分有所提高有一定相符。而KPS作為預(yù)后評估量表，具有一定主觀性，本文以PFS、OS等客觀預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行評估，可有力證實安羅替尼聯(lián)合AN方案用于晚期野生型肺腺癌是可行的。但本文仍有一定局限：回顧性病例對照研究，結(jié)論有一定偏倚；納入對象病例較少，有待擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步研究。

綜上所述，應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療晚期野生型肺腺癌具有一定效果，腫瘤標(biāo)志物水平獲得改善，預(yù)后較好，且毒副反應(yīng)在可控范圍內(nèi)。

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（收稿日期：2023-02-24） （本文編輯：白雅茹）