【摘要】 目的：探討安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療晚期野生型肺腺癌的臨床效果。方法：將上饒市人民醫(yī)院腫瘤科2020年2月—2022年2月收治的68例晚期野生型肺腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，按治療方案分作AN化療組（n=35）、安羅替尼聯(lián)合組（n=33）。比較兩組近期療效、腫瘤標(biāo)志物水平及預(yù)后。結(jié)果：兩組客觀緩解率（ORR）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；安羅替尼聯(lián)合組疾病控制率（DCR）為81.82%，高于AN化療組的54.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組癌胚抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、VEGF、CYFRA21-1較治療前均降低，且安羅替尼聯(lián)合組均低于AN化療組（Plt;0.05）。安羅替尼聯(lián)合組Ⅰ+Ⅱ級(jí)疲乏發(fā)生率高于AN化療組（Plt;0.05）；兩組Ⅲ+Ⅳ級(jí)疲乏，Ⅰ+Ⅱ級(jí)與Ⅲ+Ⅳ級(jí)咯血、骨髓抑制、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)及手足綜合征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。經(jīng)log-rank檢驗(yàn)，安羅替尼聯(lián)合組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）均長(zhǎng)于AN化療組（Plt;0.05）。結(jié)論：應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療晚期野生型肺腺癌具有一定療效，腫瘤標(biāo)志物水平獲得改善，預(yù)后較好，且毒副反應(yīng)在可控范圍內(nèi)。

【關(guān)鍵詞】 野生型肺腺癌 一線治療 安羅替尼 回顧性研究

A Retrospective Study on the First-line Treatment of Advanced Wild-type Lung Adenocarcinoma with Arotinib Combined with AN Regimen/LIN Zheng， ZHOU Jin， HUANG Kairong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（31）： 0-037

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Anrotinib combined with AN regimen in the first-line treatment of advanced wild-type lung adenocarcinoma. Method： Clinical data of 68 patients with advanced wild-type lung adenocarcinoma admitted to Shangrao People's Hospital Department of Oncology from February 2020 to February 2022 were retrospectively analyzed， and divided into AN chemotherapy group （n=35） and Anrotinib combined group （n=33） according to treatment plan. The short-term efficacy， tumor marker level and prognosis of the two groups were compared. Result： There was no statistical significance in objective response rate （ORR） between the two groups （Pgt;0.05）; the disease control rate （DCR） in the Antirotinib combined group was 81.82%， which was higher than 54.29% in the AN chemotherapy group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. There were no significant differences in carcino-embryonic antigen （CEA）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1） between the two groups before treatment （Pgt;0.05）; after treatment， CEA， VEGF and CYFRA21-1 were decreased of the two groups compared with before treatment， and the Anrotinib combined group were lower than those in the AN chemotherapy group （Plt;0.05）. The incidence of grade Ⅰ+Ⅱ fatigue in Anrotinib combined group was higher than that in AN chemotherapy group （Plt;0.05）; there were no significant differences in grade Ⅲ+Ⅳ fatigue， grade Ⅰ+Ⅱ and grade Ⅲ+Ⅳ hemoptysis， myelosuppression， hepatorenal toxicity， gastrointestinal reaction and hand-foot syndrome between the two groups （Pgt;0.05）. log-rank test showed that progression-free survival （PFS） and overall survival （OS） in the Anrotinib combined group were longer than those in the AN chemotherapy group （Plt;0.05）. Conclusion： The first-line treatment of advanced wild-type lung adenocarcinoma with Anrotinib combined with AN regimen has certain efficacy， the level of tumor markers is improved， the prognosis is good， and the toxic and side effects are controllable.

[Key words] Wild-type lung adenocarcinoma First-line treatment Anrotinib Retrospective study

First-author's address： Shangrao People's Hospital， Jiangxi Province， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.31.008

肺癌系臨床常見(jiàn)呼吸道惡性腫瘤。由全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)道顯示：肺癌發(fā)病率（11.6%）及死亡率（18.4%）均處首位[1]。其中，非小細(xì)胞癌占比達(dá)85%，亞型中肺腺癌占比30%～35%，且于近些年呈上升趨勢(shì)。因肺腺癌早期無(wú)典型癥狀，難以于早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者首診時(shí)多發(fā)展為晚期，喪失根治性手術(shù)治療機(jī)會(huì)。對(duì)此，行鉑類(lèi)聯(lián)合其他藥物化療為治療基石。而隨細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)控及腫瘤血管生成等分子途徑逐步揭示，靶向治療、免疫治療方案亦為晚期肺腺癌優(yōu)選方案[2]。由美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）頒布的《Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的全身治療臨床實(shí)踐指南》、日本肺癌學(xué)會(huì)發(fā)布的《Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌指南》中明確推薦驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性[表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）陽(yáng)性、間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性及ROSI基因重排]肺腺癌應(yīng)用靶向治療，但針對(duì)晚期野生型（即驅(qū)動(dòng)基因陰性）肺腺癌治療尚未形成統(tǒng)一意見(jiàn)[3-4]。隨近些年研究不斷深入，有研究證實(shí)晚期野生型肺腺癌免疫微環(huán)境較驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺腺癌有明顯差異，由Luo等[5]研究表明晚期野生型肺腺癌CD3、CD4、PD-L1和Foxp3表達(dá)較少，而LAG3、PD-1表達(dá)增加。且依據(jù)循證臨床研究結(jié)果表明基于免疫治療一線方案可使晚期野生型肺腺癌患者獲益，且我國(guó)亦批準(zhǔn)了納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、度伐利尤單抗等多種PD-1/PD-L1抑制劑上市[6]。但現(xiàn)階段困境在于免疫治療費(fèi)用高昂，尚未納入醫(yī)保藥物范疇，藥效相對(duì)緩慢，且具有一定毒副作用，故臨床應(yīng)用有所限制。對(duì)此，基于歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）、西班牙醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（SEOM）、英國(guó)國(guó)家健康與護(hù)理卓越研究所（NICE）等指南總結(jié)的德?tīng)柛９沧R(shí)文件認(rèn)為[7]：晚期野生型肺腺癌除應(yīng)用免疫治療一線方案外，選擇鉑類(lèi)聯(lián)合其他藥物化療配合抗血管生成藥物治療方案亦為可靠證據(jù)。作為抗血管生成藥物的安羅替尼經(jīng)ALTER0302[8]、ALTER0303[9]臨床試驗(yàn)結(jié)果后于2018年5月8日獲經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市用于非小細(xì)胞癌三線及以上治療，隨后續(xù)ALTER0703[10]及國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院小樣本試驗(yàn)陸續(xù)開(kāi)展，安羅替尼適應(yīng)證逐步拓寬，有望成為晚期野生型肺腺癌二線乃至一線治療藥物選擇[11]。限于國(guó)內(nèi)研究多為個(gè)案研究或單中心回顧研究，隨機(jī)對(duì)照研究鮮少[12-13]。茲本文擬對(duì)上饒市人民醫(yī)院收治的68例晚期野生型肺腺癌患者做回顧性病例對(duì)照研究，以期探討安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入本院2020年2月—2022年2月收治的68例晚期野生型肺腺癌患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國(guó)際肺癌協(xié)會(huì)（IASLC）/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）共同發(fā)布的《肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[14]；（2）經(jīng)影像學(xué)、組織病理學(xué)及Scorpions?實(shí)時(shí)PCR技術(shù)檢查確定為晚期（TNM分期均為Ⅲb、Ⅳ期），且EGFR、ALK及ROSI基因均為野生型；（3）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分0～2分，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）gt;60分；（4）預(yù)估生存時(shí)間gt;3個(gè)月；（5）尚未接受化療和/或免疫抑制劑治療；（6）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌；（2）重度肝腎功能不全；（3）存在藥物禁忌證；（4）凝血功能異常；（5）腦轉(zhuǎn)移，且伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；（6）合并肺栓塞；（7）伴發(fā)其他惡性腫瘤；（8）血壓控制效果不佳（收縮壓gt;150 mmHg或舒張壓gt;100 mmHg）。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）用藥期間發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)；（2）藥物治療過(guò)程因故中斷，中途退出研究；（3）主動(dòng)撤銷(xiāo)知情同意書(shū)。按治療方案差異分作AN化療組（n=35）、安羅替尼聯(lián)合組（n=33）。本研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批件且授意實(shí)施。

1.2 方法

兩組均予以維生素補(bǔ)充、止吐、抑酸護(hù)胃等常規(guī)治療。對(duì)照組采用AN方案，方法：予以奈達(dá)鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050563，規(guī)格：10 mg）靜脈滴注治療，劑量為75 mg/m2，持續(xù)3 h，每周第1天治療。另予以培美曲塞二鈉（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672，規(guī)格：0.2 g）靜脈滴注治療，劑量為500 mg/m2，持續(xù)10 min，每周第1天治療。單個(gè)療程21 d。試驗(yàn)組在上述基礎(chǔ)上應(yīng)用安羅替尼，方法：予以鹽酸安羅替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20180003，規(guī)格：10 mg）溫水口服治療，每日早餐前應(yīng)用1次，單次劑量為10 mg。單個(gè)療程21 d，1～14 d使用，隨后停用7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

監(jiān)測(cè)時(shí)點(diǎn)：治療前、治療后（1個(gè)療程后）。（1）臨床療效：依據(jù)實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST version 1.1），分完全緩解（CR）（病灶徹底消失，臨床癥狀緩解，且1個(gè)月后復(fù)查無(wú)異常）、部分緩解（PR）（病灶體積較基線縮減幅度≥50%，癥狀有所緩解，且1個(gè)月后復(fù)查無(wú)異常）、疾病穩(wěn)定（SD）（病灶體積較基線縮減幅度為25%～49%，癥狀未見(jiàn)明顯改善）及疾病進(jìn)展（PD）（病灶體積增加或出現(xiàn)新病灶，癥狀加重）[15]。計(jì)算客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。ORR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）觀察治療前后兩組腫瘤標(biāo)志物水平及預(yù)后。①腫瘤標(biāo)志物：包括癌胚抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1），測(cè)定均使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）；②預(yù)后：通過(guò)毒副反應(yīng)及生存期綜合評(píng)估，其中，毒副反應(yīng)包括疲乏、咯血、骨髓抑制、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)及手足綜合征，依據(jù)CTCAE v4.0毒性標(biāo)準(zhǔn)予以分度[16]；隨訪至2022年7月，統(tǒng)計(jì)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件作統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行Fisher或字2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（滿足正態(tài)分布）以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；應(yīng)用log-rank檢驗(yàn)分析生存期。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

研究期間，兩組無(wú)1例退出研究，且性別、年齡、吸煙、TNM分期、ECOG及KPS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組療效比較

兩組ORR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；安羅替尼聯(lián)合組DCR為81.82%，高于AN化療組的54.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組CEA、VEGF、CYFRA21-1比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、VEGF、CYFRA21-1均較治療前降低，且安羅替尼聯(lián)合組均低于AN化療組（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

安羅替尼聯(lián)合組Ⅰ+Ⅱ級(jí)疲乏發(fā)生率高于AN化療組（Plt;0.05）；兩組Ⅲ+Ⅳ級(jí)疲乏，Ⅰ+Ⅱ級(jí)和Ⅲ+Ⅳ級(jí)咯血、骨髓抑制、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)及手足綜合征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組生存期比較

隨訪至2022年7月31日，AN化療組PFS為2～9個(gè)月（中位5個(gè)月），OS為4～12個(gè)月（中位7個(gè)月），安羅替尼聯(lián)合組PFS為3～12個(gè)月（中位7個(gè)月），OS為5～16個(gè)月（中位10個(gè)月），經(jīng)log-rank檢驗(yàn)，安羅替尼聯(lián)合組PFS、OS均長(zhǎng)于AN化療組（Plt;0.05），見(jiàn)圖1、2。

3 討論

既往國(guó)內(nèi)針對(duì)野生型肺腺癌以含鉑雙藥化療聯(lián)合貝伐單抗、恩度等抗血管生成藥物應(yīng)用較多[17]。但該方案治療過(guò)程中患者短期內(nèi)病情易再次進(jìn)展，且后續(xù)二線維持療效不佳，由此導(dǎo)致患者后續(xù)僅可進(jìn)行支持治療，總體生存率不佳。由此，亟待尋求更為安全、有效抗血管生成藥物。

圖1 兩組PFS生存曲線圖

由中國(guó)自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI）——安羅替尼不僅可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）（計(jì)R1、R2、R3三種類(lèi)型）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）（計(jì)R1、R2、R3、R4四種類(lèi)型）等多種與腫瘤增殖相關(guān)的激酶發(fā)揮腫瘤血管生成抑制作用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且可阻斷干細(xì)胞因子受體（SCFR，亦作c-kit）介導(dǎo)的磷脂酰肌醇3激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/AKT）等信號(hào)通路作用發(fā)揮腫瘤生長(zhǎng)抑制作用影響腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移過(guò)程。故與貝伐單抗、恩度相比，安羅替尼可抑制更多靶標(biāo)綜合發(fā)揮效用[18]。而為使含鉑雙藥化療聯(lián)合或不聯(lián)合安羅替尼可用于晚期野生型肺腺癌一線治療，需規(guī)范適應(yīng)證、嚴(yán)格納入、排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)，檢索既往研究發(fā)現(xiàn)，晚期野生型肺腺癌患者吸煙、TNM分期及腦轉(zhuǎn)移可影響療效及預(yù)后，在對(duì)上述干擾因素進(jìn)行控制后納入尚未接受化療和/或免疫抑制劑治療，且ECOG 0～2分、KPSgt;60分體征穩(wěn)定晚期野生型肺腺癌患者直接行含鉑雙藥化療及聯(lián)合安羅替尼一線治療。且基于鉑類(lèi)雙藥化療中藥物安全性考慮，奈達(dá)鉑是一種抗癌機(jī)制與順鉑相似的第二代鉑類(lèi)抗癌藥，可通過(guò)結(jié)合DNA堿基的方式阻礙DNA的復(fù)制，具有抗瘤譜廣、無(wú)需水化、腎毒性低等特點(diǎn)，相較于順鉑而言更具用藥安全性。培美曲塞可干擾細(xì)胞核苷酸合成及葉酸代謝過(guò)程抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制發(fā)揮抗腫瘤作用，且有研究指出晚期野生型肺腺癌應(yīng)用培美曲塞耐受性良好，且可獲得更長(zhǎng)PFS期，故選用奈達(dá)鉑聯(lián)合培美曲塞化療方案[19]。由結(jié)果顯示：安羅替尼聯(lián)合組ORR、DCR依次為33.33%、81.82%，與AN化療組的20.00%、54.29%相比，僅DCR有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療晚期野生型肺腺癌可獲一定治療效果。究其原因除與上述抗血管生成作用、抗腫瘤生長(zhǎng)作用外，還可能與安羅替尼可通過(guò)減少G2/S期細(xì)胞、增加細(xì)胞凋亡和維持DNA持續(xù)損傷發(fā)揮放療增敏作用有關(guān)[20]。這與張力蘋(píng)等[21]回顧性研究48例晚期野生型肺腺癌患者應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療，ORR、DCR分別為50.00%、86.40%有一定類(lèi)似。而本文ORR、DCR均稍低，可能與納入對(duì)象多為T(mén)NM Ⅳ期患者，病情更為嚴(yán)重有關(guān)。而為有效監(jiān)測(cè)近期療效，尋找特異性腫瘤標(biāo)志物可篩選優(yōu)勢(shì)人群使獲益最大化。CEA作為一類(lèi)單體糖蛋白，其在血液中呈高表達(dá)可促進(jìn)正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合、轉(zhuǎn)移參與肺腺癌發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程；VEGF可與VEGFR結(jié)合誘導(dǎo)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖或新生血管形成；CYFRA21-1則可在腫瘤細(xì)胞溶解或壞死時(shí)在體液中分泌細(xì)胞角蛋白，故在肺腺癌患者血清中呈高水平。故通過(guò)監(jiān)測(cè)上述腫瘤標(biāo)志物水平可一定程度反映治療效果。由本文結(jié)果證實(shí)安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療可改善晚期野生型肺腺癌患者腫瘤標(biāo)志物水平，這可對(duì)所獲療效做進(jìn)一步佐證。而具體哪種生物標(biāo)志物可更好反映療效，有待側(cè)重這一角度作驗(yàn)證性研究。而由預(yù)后結(jié)果顯示：安羅替尼聯(lián)合組僅Ⅰ+Ⅱ級(jí)疲乏發(fā)生率較高外[42.42%（14/33）]，余下毒副反應(yīng)與AN化療組大體相當(dāng)。提示安羅替尼聯(lián)合AN化療一線治療毒副反應(yīng)較少，整體可控，有助于預(yù)后改善。這與Zhou等[22]研究顯示安羅替尼治療Ⅳ期肺癌患者Ⅰ+Ⅱ級(jí)疲乏發(fā)生率為51.00%、Ⅲ+Ⅳ級(jí)疲乏發(fā)生率為0.3%有一定類(lèi)似。而在安羅替尼用藥過(guò)程中腫瘤病灶可出現(xiàn)致死性咯血，故對(duì)出血情況需密切觀察，若出現(xiàn)Ⅱ級(jí)及以上咯血，需暫停或調(diào)整用藥，甚至停藥。本文安羅替尼聯(lián)合組出現(xiàn)2例輕度咯血病例，均為Ⅰ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥止血處理由得以有效緩解。而本文用藥方法為14 d口服用藥后停藥1周，可有利于降低血漿藥物濃度避免藥物蓄積，可較大程度保證用藥安全性。且由生存率結(jié)果表明安羅替尼聯(lián)合組PFS、OS均長(zhǎng)于AN化療組，分別增加了2個(gè)月、3個(gè)月。綜合分析可見(jiàn)安羅替尼聯(lián)合AN化療一線治療有利于晚期肺腺癌患者預(yù)后改善。由舒桂君等[23]研究證實(shí)安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌，KPS評(píng)分有所提高有一定相符。而KPS作為預(yù)后評(píng)估量表，具有一定主觀性，本文以PFS、OS等客觀預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，可有力證實(shí)安羅替尼聯(lián)合AN方案用于晚期野生型肺腺癌是可行的。但本文仍有一定局限：回顧性病例對(duì)照研究，結(jié)論有一定偏倚；納入對(duì)象病例較少，有待擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步研究。

綜上所述，應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療晚期野生型肺腺癌具有一定效果，腫瘤標(biāo)志物水平獲得改善，預(yù)后較好，且毒副反應(yīng)在可控范圍內(nèi)。

參考文獻(xiàn)

[1] BRAY F，F(xiàn)ERLAY J，SOERJOMATARAM I，et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]田濤，傅瀟，武惠麗，等.吉非替尼聯(lián)合化療治療靶向治療失敗的EGFR T790M野生型晚期肺腺癌的療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2018，26（22）：3582-3585.

[3] MASTERS G A，JOHNSON D H，TEMIN S.et al.Systemic therapy for stage Ⅳ non-small-cell lung cancer： American society of clinical oncology clinical practice guideline update[J].J Clin Oncol，2016，12（1）：90-93.

[4] ZHU G，LI Y，SHI R，et al.Immune microenvironment comparation study between EGFR mutant and EGFR wild type lung adenocarcinoma patients based on TCGA database[J].Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2021，24（4）：236-244.

[5] LUO J W，GUO Y H，WU F Y，et al.Differences in immunological landscape between EGFR-mutated and wild-type lung adenocarcinoma[J].Dis Markers，2021，2021：3776854.

[6] INAMURA K，YOKOUCHI Y，SAKAKIBARA R，et al.

Relationship of tumor PD-L1 expression with EGFR wild-type status and poor prognosis in lung adenocarcinoma[J].Japanese Journal of Clinical Oncology， 2016，46（10）：935-941.

[7] ISLA D，DE CASTRO J，GARCíA-CAMPELO R，et al.

Treatment options beyond immunotherapy in patients with wild-type lung adenocarcinoma： a delphi consensus[J].Clin Transl Oncol，2020，22（5）：759-771.

[8] HAN B， LI K， ZHAO Y， et al.Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer： a multicentre， randomised phase Ⅱ trial （ALTER0302）[J].Br J Cancer，2018，118（5）：654-661.

[9] HAN B，LI K，WANG Q，et al.Effect of Anlotinib as a third-line or further treatment on overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer： the ALTER 0303 phase 3 randomized clinical trial[J].JAMA Oncol，2018，4（11）：1569-1575.

[10] CHI Y，SHU Y，BA Y，et al.Anlotinib monotherapy for refractory metastatic colorectal cancer： a double-blinded， placebo-controlled， randomized phase Ⅲ trial （ALTER0703）[J/OL].

Oncologist，2021，26（10）：e1693-e1703.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34105207/.

[11]林建光，許天文，解方為，等.安羅替尼二線治療38例鉑類(lèi)耐藥晚期肺腺癌患者觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床，2019，46（19）：999-1002.

[12] LIU L，WANG X，WU W B，et al.Salvage Anlotinib showed sustained efficacy in heavily pretreated EGFR wild-type lung adenocarcinoma： a case report and review of the literature[J/OL].

Medicine （Baltimore），2020，99（41）：e22707.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33031343/.

[13]朱金秀，謝強(qiáng)，鐘愛(ài)虹，等.安羅替尼一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性老年肺腺癌患者的療效和預(yù)后分析[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2021，40（6）：441-446.

[14] LEE H J，LEE C H，JEONG Y J，et al.IASLC/ATS/ERS International multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma： novel concepts and radiologic implications[J].

J Thorac Imaging，2012，27（6）：340-353.

[15] EISENHAUER E A， THEASSE P， BOGAERTS J， et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline（version 1.1）[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[16] VILLA A，VOLLEMANS M，DE MORAES A，et al.

Concordance of the WHO， RTOG， and CTCAE v4.0 grading scales for the evaluation of oral mucositis associated with chemoradiation therapy for the treatment of oral and oropharyngeal cancers[J].Support Care Cancer，2021，29（10）：6061-6068.

[17]陳佳佳，曾越燦，吳榮.恩度聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療中晚期表皮生長(zhǎng)因子受體野生型肺腺癌的近期療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，48（4）：346-348.

[18]劉藝婧，盧凱華.安羅替尼治療肺癌的臨床研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2021，29（16）：2936-2939.

[19] LIN L，ZHAO J，HU J，et al.Comparison of the efficacy and tolerability of Gefitinib with Pemetrexed maintenance after first-line platinum-based doublet chemotherapy in advanced lung adenocarcinoma： single-center experience[J].Onco Targets Ther，2016，9：6305-6314.

[20]段宏民，陳楠，楊永燕，等.安羅替尼對(duì)肺腺癌細(xì)胞株A549放射敏感性的影響及機(jī)制[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，42（8）：40-46.

[21]張力蘋(píng)，張啟周，金軍，等.安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療晚期EGFR、ALK及ROS 1野生型肺腺癌的療效[J].廣東醫(yī)學(xué)，2021，42（2）：151-156.

[22] ZHOU M，CHEN X，ZHANG H，et al.China National Medical Products Administration approval summary： Anlotinib for the treatment of advanced non-small cell lung cancer after two lines of chemotherapy[J].Cancer Commun （Lond），2019，39（1）：36.

[23]舒桂君，朱永東，解華.安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌的效果[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2020，17（12）：137-140.

（收稿日期：2023-02-24） （本文編輯：白雅茹）