【摘要】 目的：探討血清干細(xì)胞因子（SCF）/酪氨酸蛋白激酶生長(zhǎng)因子受體（c-kit）信號(hào)通路在肝內(nèi)膽汁淤積癥中與顆粒細(xì)胞凋亡的關(guān)系。方法：將黑龍江省醫(yī)院普外三科2017年3月—2020年12月收治的肝內(nèi)膽汁淤積癥患者41例納入研究，記作病變組，另取同期健康受試者41例作為健康組。分別比較兩組顆粒細(xì)胞凋亡情況，血清SCF、c-kit表達(dá)水平，顆粒細(xì)胞內(nèi)Bcl-2及Caspase-3 mRNA轉(zhuǎn)錄水平，并作相關(guān)性分析。結(jié)果：病變組顆粒細(xì)胞凋亡細(xì)胞DNA含量、血清SCF、c-kit表達(dá)水平、Caspase-3 mRNA轉(zhuǎn)錄水平均高于健康組（Plt;0.05），病變組顆粒細(xì)胞內(nèi)Bcl-2 mRNA轉(zhuǎn)錄水平低于健康組（Plt;0.05）。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得：肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清SCF、c-kit表達(dá)水平與顆粒細(xì)胞內(nèi)Bcl-2 mRNA轉(zhuǎn)錄水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.532、-0.583，P=0.001、0.000），而與Caspase-3 mRNA轉(zhuǎn)錄水平呈正相關(guān)（r=0.479、0.510，P=0.001、0.004）。結(jié)論：在肝內(nèi)膽汁淤積癥中，SCF/c-kit信號(hào)通路可能和顆粒細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，兩者之間的聯(lián)系可能是通過(guò)Bcl-2、Caspase-3的表達(dá)實(shí)現(xiàn)。

【關(guān)鍵詞】 肝內(nèi)膽汁淤積癥 酪氨酸蛋白激酶生長(zhǎng)因子受體 干細(xì)胞因子 顆粒細(xì)胞

Relationship between SCF/c-kit Signaling Pathway and Granulosa Cell Apoptosis in Intrahepatic Cholestasis/SUN Yu， GE Xin. //Medical Innovation of China， 2023， 20（31）： 00-004

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between serum stem cell factor （SCF）/tyrosine protein kinase growth factor receptor （c-kit） signaling pathway and granulosa cell apoptosis in intrahepatic cholestasis. Method： A total of 41 patients with intrahepatic cholestasis admitted to the Third Department of General Surgery of Heilongjiang Provincial Hospital from March 2017 to December 2020 were included in the study and recorded as the diseased group， and 41 healthy subjects in the same period were selected as the healthy group. The apoptosis of granulosa cells， the expression levels of serum SCF and c-kit， the mRNA transcription levels of Bcl-2 and Caspase-3 in granulosa cells were compared between the two groups， and the correlation was analyzed. Result： The DNA content of apoptotic granulosa cells， expression levels of serum SCF， c-kit and the mRNA transcription of Caspase-3 in the diseased group were higher than those in the healthy group （Plt;0.05）， the mRNA transcription level of Bcl-2 in granulosa cells of the diseased group was lower than those of the healthy group （Plt;0.05）. Pearson correlation analysis showed that the expression levels of SCF and c-kit in serum of patients with intrahepatic cholestasis were negatively correlated with the transcription level of Bcl-2 mRNA in granular cells （r=-0.532， -0.583; P=0.001， 0.000）， but positively correlated with Caspase-3 mRNA transcription level （r=0.479， 0.510; P=0.001， 0.004）. Conclusion： SCF/c-kit signaling pathway may be closely related to granulosa cell apoptosis in intrahepatic cholestasis， and the relationship between them may be mediated by the expression of Bcl-2 and Caspase-3.

[Key words] Intrahepatic cholestasis Tyrosine protein kinase growth factor receptor Stem cell factors Granulosa cells

First-author's address： Heilongjiang Provincial Hospital， Harbin 150000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.31.001

肝內(nèi)膽汁淤積癥屬于臨床上較為常見的疾病之一，嚴(yán)重威脅患者的生命健康安全[1]。有研究報(bào)道指出，肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病機(jī)制可能和遺傳、生活方式及細(xì)胞異常刺激等密切相關(guān)[2]。其中顆粒細(xì)胞于細(xì)胞發(fā)育、成熟等過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，可能參與了肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[3]。此外，血清干細(xì)胞因子（stem cell factor，SCF）是一種多功能細(xì)胞生長(zhǎng)因子，參與機(jī)體多種細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控[4]。而酪氨酸蛋白激酶生長(zhǎng)因子受體（c-kit）蛋白細(xì)胞外的部分為血清SCF的受體區(qū)，細(xì)胞膜、細(xì)胞漿為酪氨酸激酶區(qū)[5]。c-kit結(jié)合啟動(dòng)SCF/c-kit信號(hào)通路，活化酪氨酸激酶，導(dǎo)致一系列磷酸化過(guò)程，對(duì)Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）發(fā)育、成熟和維持正常表型起決定性作用。已有研究報(bào)道顯示，SCF/c-kit信號(hào)通路與ICC的發(fā)育密切相關(guān)[6]。然而，關(guān)于SCF/c-kit信號(hào)通路對(duì)顆粒細(xì)胞增殖、凋亡影響的研究較為少見。鑒于此，本研究旨在探討肝內(nèi)膽汁淤積癥患者SCF/c-kit信號(hào)通路表達(dá)與顆粒細(xì)胞凋亡的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

選取黑龍江省醫(yī)院普外三科2017年3月—2020年12月收治的肝內(nèi)膽汁淤積癥患者41例記作病變組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合文獻(xiàn)[7]《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)相關(guān)檢查確診；（2）年齡≥20歲；（3）入院前尚未接受任何相關(guān)處理。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）正參與其他研究；（2）精神異常和/或無(wú)法完成研究。另取同期健康受試者41例作為健康組，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）受試者身體健康，無(wú)消化系統(tǒng)疾??；（2）年齡≥20歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）資料數(shù)據(jù)缺失；（2）無(wú)法理解無(wú)法配合本研究，拒絕參與。所有受試者及其家屬均在知情同意書上簽字，并獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 顆粒細(xì)胞采集 分別采集 兩組靜脈血，以4 000 r/min，離心半徑12 cm，離心25 min處理，采集上清液存在15 mL離心管內(nèi)，保存在-80 ℃冰箱中。采用PBS重懸沉淀物，加入1 mL的磷酸鹽緩沖液（PBS）混勻，吸取并加入含有等體積的淋巴細(xì)胞分離液內(nèi)，2 500 r/min離心20 min處理，離心半徑為12 cm，取第2層顆粒細(xì)胞保存在離心管內(nèi)，且以PBS重復(fù)清洗3次后保存在-80 ℃冰箱中備用。

1.2.2 顆粒細(xì)胞凋亡率檢測(cè) 以PBS重復(fù)洗滌3次顆粒細(xì)胞后，使其濃度為1×106個(gè)/mL，隨后取1 mL的顆粒細(xì)胞懸液以1 000 r/min離心10 min，離心半徑為8 cm，去除PBS后垂直加入預(yù)冷的70%乙醇固定2 h。離心去除固定液，離心半徑為8 cm，離心轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心時(shí)間為10 min，重懸，離心去除PBS，加入碘化丙啶（propidium iodide，PI）在4 ℃避光條件下孵育30 min，以流式細(xì)胞儀（購(gòu)自美國(guó)NovoCyte，貨號(hào)：NovoCyt）進(jìn)行檢測(cè)。在PI熒光直方圖上，凋亡細(xì)胞在DNA合成前期（G1）/G0期會(huì)出現(xiàn)亞二倍體峰（其中G0期主要是對(duì)停止在G1期細(xì)胞的特定稱謂），其所占樣本數(shù)的比例即是顆粒細(xì)胞凋亡率。

1.2.3 血清SCF、c-kit表達(dá)水平檢測(cè) 分別采集所有受試者入院后翌日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL，以8 cm為離心半徑，進(jìn)行時(shí)長(zhǎng)10 min轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心處理。獲取血清以酶聯(lián)免疫ELISA法完成檢測(cè)，具體操作遵循試劑盒說(shuō)明書完成。相關(guān)試劑盒均購(gòu)自羅氏生物檢測(cè)應(yīng)用公司。

1.2.4 顆粒細(xì)胞內(nèi)Bcl-2及Caspase-3 mRNA轉(zhuǎn)錄水平檢測(cè) 以PBS重復(fù)洗滌顆粒細(xì)胞3次，以RNA提取試劑盒（購(gòu)自天根生化科技有限公司）完成細(xì)胞總RNA的提取以及逆轉(zhuǎn)錄。隨后采用Real-time PCR對(duì)逆轉(zhuǎn)錄cDNA實(shí)施PCR擴(kuò)增處理。以GAPHD作為內(nèi)參，優(yōu)化反應(yīng)條件，促使目的基因和內(nèi)參的擴(kuò)增效率無(wú)限接近100%，以2-ΔΔCt法計(jì)算Bcl-2以及Caspase-3 mRNA相對(duì)表達(dá)量。其中Bcl-2引物序列中，上游引物：5'-CTGGTGGACAACATCGA-3'，下游引物：5'-GGAGAAATCAAACAGAGGC-3'。Caspase-3引物序列如下：上游引物：5'-CATGGAAGCGAATCAATGGACT-3'，下游引物：5'-CTGTACCAGACCGAGATGTCA-3'。以GAPDH為內(nèi)參，上游引物：5'-GGAAGGTGAAGGTCGGAGTC-3'，下游引物：5'-CGTTCTCAGCCTTGACGGT-3'。所有引物均由上海Invitrogen生物工程有限公司合成。反應(yīng)參數(shù)：95 ℃ 1 min；95 ℃ 30 s，68 ℃ 30 s，72 ℃延伸30 s，共40個(gè)循環(huán)進(jìn)行PCR檢測(cè)，所有操作步驟按照熒光定量PCR的操作步驟進(jìn)行。反應(yīng)液的組成：上下游引物、2×SYBR Green PCR Master Mix，共25 μL，不足部分用水補(bǔ)齊。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析通過(guò)SPSS 22.0軟件實(shí)現(xiàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的表示方式為率%，檢驗(yàn)方式為字2檢驗(yàn)。計(jì)量數(shù)據(jù)的表示方式為（x±s），檢驗(yàn)方式t檢驗(yàn)。肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清SCF、c-kit表達(dá)水平與顆粒細(xì)胞內(nèi)Bcl-2、Caspase-3 mRNA轉(zhuǎn)錄水平的關(guān)系予以Pearson相關(guān)性分析。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對(duì)比

病變組男22例，女19例；年齡21～38歲，平均（28.02±3.20）歲；文化程度：初中及以下18例，高中及以上23例。健康組男24例，女17例；年齡20～38歲，平均（28.18±3.26）歲；文化程度：初中及以下16例，高中及以上25例。兩組上述指標(biāo)對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組顆粒細(xì)胞凋亡情況對(duì)比

病變組顆粒細(xì)胞凋亡細(xì)胞DNA含量為（3.41±0.21），明顯高于健康組的（1.35±0.10），（t=56.710，P=0.000）。

2.3 兩組血清SCF、c-kit表達(dá)水平對(duì)比

病變組血清SCF、c-kit表達(dá)水平均高于健康組（Plt;0.05），見表1。

2.4 兩組顆粒細(xì)胞內(nèi)Bcl-2及Caspase-3 mRNA轉(zhuǎn)錄水平對(duì)比

病變組顆粒細(xì)胞內(nèi)Bcl-2 mRNA轉(zhuǎn)錄水平低于健康組，而Caspase-3 mRNA轉(zhuǎn)錄水平高于健康組（Plt;0.05），見表2、圖1。

2.5 肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清SCF、c-kit表達(dá)水平與顆粒細(xì)胞內(nèi)Bcl-2、Caspase-3 mRNA轉(zhuǎn)錄水平的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得：肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清SCF、c-kit表達(dá)水平與顆粒細(xì)胞內(nèi)Bcl-2

mRNA轉(zhuǎn)錄水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.532、-0.583，P=0.001、0.000），而與Caspase-3 mRNA轉(zhuǎn)錄水平呈正相關(guān)（r=0.479、0.510，P=0.001、0.004）。

3 討論

肝內(nèi)膽汁淤積癥可能會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生肝損害，甚至惡化至肝硬化、肝功能衰竭乃至肝癌[8-10]。有研究顯示，肝內(nèi)膽汁淤積癥具有家族遺傳性，可能和種族、居住環(huán)境以及體內(nèi)性激素等存在密切相關(guān)[11-12]。且隨著近年來(lái)相關(guān)研究的不斷深入，越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞以及膽管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能受損可能是肝內(nèi)膽汁淤積癥的可能機(jī)制之一[13-14]。顆粒細(xì)胞是為多種細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)的相關(guān)因子，保證了細(xì)胞的發(fā)育成熟，其可通過(guò)自身抗氧化作用保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損害[15-16]。細(xì)胞凋亡又稱之為程序化細(xì)胞死亡，主要是指細(xì)胞在一定的病生理?xiàng)l件下，由相關(guān)基因調(diào)控且遵守自身程序的一種自主性死亡方式，可能對(duì)機(jī)體造成不同程度的刺激，增加了肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生的概率[17-18]。

本文結(jié)果顯示，顆粒細(xì)胞增殖、凋亡可能參與了肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，并在其中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。究其原因，可能是由于顆粒細(xì)胞在肝細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中起著不可忽視的作用，顆粒細(xì)胞的凋亡會(huì)直接影響肝細(xì)胞的成熟，進(jìn)一步引起肝細(xì)胞的發(fā)育異常，促使肝細(xì)胞以膽固醇為原料，通過(guò)復(fù)雜、有序的酶促反應(yīng)，和?；撬峄蚋拾彼峁曹棧罱K合成膽汁酸，并最終形成“腸肝循環(huán)”，促進(jìn)了肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生、發(fā)展[19-20]。此外，病變組血清SCF、c-kit表達(dá)水平均高于健康組。這提示了SCF/c-kit信號(hào)通路在肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中同樣起著不可忽視的作用。分析原因，可能是SCF、c-kit均屬于干細(xì)胞家族重要成員，兩者的特異性結(jié)合可激活絡(luò)氨酸激酶受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑，而絡(luò)氨酸激酶在信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，介導(dǎo)了細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡等過(guò)程。與此同時(shí)，SCF可誘導(dǎo)原始肝細(xì)胞的發(fā)育，且對(duì)優(yōu)勢(shì)肝細(xì)胞的生長(zhǎng)具有積極的影響，其作用貫穿肝細(xì)胞發(fā)育的整個(gè)過(guò)程，因此，當(dāng)其表達(dá)發(fā)生異常時(shí)，會(huì)對(duì)肝細(xì)胞的發(fā)育產(chǎn)生影響，進(jìn)一步對(duì)肝臟造成異常的刺激，促進(jìn)肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生[21-22]。而c-kit蛋白的變化會(huì)直接影響SCF與其結(jié)合水平和細(xì)胞功能，其可能是通過(guò)影響SCF的表達(dá)，進(jìn)一步介導(dǎo)肝細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程，繼而參與肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生、發(fā)展。另外，病變組顆粒細(xì)胞內(nèi)Bcl-2 mRNA轉(zhuǎn)錄水平低于健康組，而Caspase-3 mRNA轉(zhuǎn)錄水平高于健康組。其中Bcl-2在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用，主要是通過(guò)抑制線粒體內(nèi)鈣離子和細(xì)胞色素C的釋放，從而發(fā)揮抗氧化作用，最終對(duì)細(xì)胞的凋亡起到抑制作用[23]。而Caspase-3主要是通過(guò)對(duì)DNA修復(fù)以及基因整形產(chǎn)生影響，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，且該過(guò)程可被Bcl-2阻斷[24-25]。這充分證實(shí)了顆粒細(xì)胞增殖、凋亡介導(dǎo)了肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生、發(fā)展。本文結(jié)果還顯示了肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清SCF、c-kit表達(dá)水平與顆粒細(xì)胞內(nèi)Bcl-2 mRNA轉(zhuǎn)錄水平呈負(fù)相關(guān)，而與Caspase-3 mRNA轉(zhuǎn)錄水平呈正相關(guān)。這提示了SCF/c-kit信號(hào)通路和顆粒細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，可能通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2、Caspase-3的表達(dá)，進(jìn)一步對(duì)顆粒細(xì)胞增殖、凋亡產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，SCF/c-kit信號(hào)通路與顆粒細(xì)胞增殖、凋亡可能均參與了肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，且兩者密切相關(guān)，其主要機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1] GUO J，WANG Y，WANG N，et al.Celastrol attenuates intrahepatic cholestasis of pregnancy by inhibiting matrix metalloproteinases-2 and 9[J].Ann Hepatol，2019，18（1）：40-47.

[2] STULIC M，CULAFIC D，BORICIC I，et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy： a case study of the rare onset in the first trimester[J].Medicina （Kaunas），2019，55（8）：454-456.

[3]孫曉峰，劉濤，曾貴榮，等.左歸丸對(duì)磷酰胺氮芥體外誘導(dǎo)損傷顆粒細(xì)胞自噬與凋亡的影響[J].中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志，2021，31（1）：22-26.

[4]姜巍，周劍杰，程寒，等.基于干細(xì)胞因子（SCF）/c-kit信號(hào)通路探討和胃理氣方治療功能性消化不良胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的作用機(jī)制[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，38（4）：766-773.

[5]柴玉娜，唐洪梅，黃育生，等.腹瀉型腸易激綜合征大鼠SCF/ckit信號(hào)的變化及其與免疫功能的關(guān)系[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2018，34（1）：68-72.

[6]李昊，周海倫，王琪，等.調(diào)節(jié)Lnk/干細(xì)胞因子-干細(xì)胞因子受體通路對(duì)糖尿病狀態(tài)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨功能的影響[J].華西口腔醫(yī)學(xué)雜志，2015，33（6）：633-637.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì).膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)（2015）[J].實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（6）：771-781.

[8] GARDINER F W，MCCUAIG R，ARTHUR C，et al.The prevalence and pregnancy outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy： a retrospective clinical audit review[J].Obstet Med，2019，12（3）：123-128.

[9] HAMAMLAINEN S T，TURRNEN K，MATTILA K J，et al.

Intrahepatic cholestasis of pregnancy and comorbidity： a 44-year follow-up study[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2019，98（12）：1534-1539.

[10] OVADIA C，SEED P T，SKLAVOUNOS A，et al.Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers： results of aggregate and individual patient data meta-analyses[J].Lancet，2019，393（10174）：899-909.

[11]韓平，田德安.肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)病機(jī)制及藥物治療新進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2016，25（5）：584-588.

[12]方晶，薛博瑜.中醫(yī)藥治療肝內(nèi)膽汁淤積的機(jī)制研究進(jìn)展[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2014，7（3）：233-237.

[13]張志榮，張林林，樊玉娟，等.中藥多靶點(diǎn)治療肝內(nèi)膽汁淤積的研究進(jìn)展[J].中藥藥理與臨床，2017，33（1）：221-224.

[14]詹春雷，萬(wàn)盛華.Citrin缺陷致嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥的研究進(jìn)展[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2019，59（6）：96-99.

[15]田亮，邢榮格，張欣，等.卵巢顆粒細(xì)胞瘤術(shù)后27年膈肌轉(zhuǎn)移1例[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2018，34（5）：586-587.

[16]陳婕，劉經(jīng)樂(lè).SF-1和LRH-1在子宮內(nèi)膜異位癥卵巢顆粒細(xì)胞中的表達(dá)[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，39（7）：881-883.

[17]王芳，黃榮，謝愷俐.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中Beclin2通過(guò)介導(dǎo)自噬對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡的影響[J/OL].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志：電子版，2021，11（3）：171-178.https：//sns.wanfangdata.com.cn/perio/zhxbygxbzz.

[18]殷艷，李祥雯，王冬梅.ERK通路對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡的影響[J].中國(guó)醫(yī)刊，2018，53（11）：1254-1256.

[19]陳艷花，張雪洛，崔向榮，等.補(bǔ)腎促卵顆粒對(duì)體外受精-胚胎移植技術(shù)周期顆粒細(xì)胞家族特異性受體α-1和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白B1表達(dá)的影響[J].中國(guó)藥物與臨床，2018，18（10）：1735-1737.

[20]張麗娜，王娟，姚雪，等.IFN-γ在多囊卵巢綜合征中的表達(dá)及對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞的影響[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2020，30（6）：480-485.

[21]肖秋平，洪燕秋，耿學(xué)斯，等.腸潤(rùn)方對(duì)功能性便秘大鼠結(jié)腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞及c-kit/SCF信號(hào)通路的影響[J].中醫(yī)藥通報(bào)，2020，19（2）：57-62.

[22]馬鑫文，王程，張瑞春，等.腹部推拿聯(lián)合5-HT4受體激動(dòng)劑調(diào)節(jié)SCF/c-kit信號(hào)通路對(duì)STC大鼠的作用研究[J].疑難病雜志，2020，19（5）：510-515.

[23]唐亮.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者脂質(zhì)代謝特征與膽汁酸代謝以及胎盤缺氧損傷的相關(guān)性研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23（10）：1362-1365.

[24]馮國(guó)惠，美麗班·買買提祖農(nóng)，黃鶯.Bax抑制因子1對(duì)人妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制[J].解剖學(xué)雜志，2021，44（5）：375-381.

[25]王海臻，蔡丹純，廖丹丹，等.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中的作用及機(jī)制[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，38（5）：572-577.

（收稿日期：2023-01-09） （本文編輯：郝天煜）