王曉連 鄭 冰

陰道上皮內瘤變屬于局限于女性陰道上皮內的癌前病變，與人乳頭瘤病毒（HPV）感染密切相關。由于發(fā)病隱匿，且陰道有較多的皺襞影響病變觀察，同時在進行陰道鏡檢查時，醫(yī)生更容易關注到宮頸癌變而忽視陰道壁的病變，導致既往報告的發(fā)病率可能被低估了。近年來，隨著宮頸細胞學、HPV 檢測的發(fā)展以及陰道鏡檢查醫(yī)生技術水平的提高，陰道上皮內瘤變的檢出率逐年增加。本文將對現(xiàn)有的治療方案進行綜述，評估各治療方案的療效，旨在為疾病的最佳管理提出建議。

1 不同人群的分層管理

陰道上皮內瘤變的多灶性增加了治療難度以及復發(fā)風險。目前陰道上皮內瘤變的治療應充分評估患者的病變部位、程度及范圍，結合患者年齡、既往病史、HPV感染情況、患者對治療方法的接受程度、復發(fā)風險等進行個體化治療[1]。

1.1 陰道低級別鱗狀上皮內病變

陰道低級別鱗狀上皮內病變屬于良性病變，多自行消退，因此優(yōu)先選擇保守觀察。但部分病變可進一步發(fā)展，特別是合并高危型HPV 感染，因此仍需密切隨訪[2]。既往因宮頸上皮內瘤變行子宮切除術后的陰道低級別鱗狀上皮內病變反復發(fā)作、病變范圍較廣、合并高危型HPV 持續(xù)感染，致使患陰道浸潤癌的風險增高，且易復發(fā)，因此更傾向于積極治療[3]。

1.2 陰道高級別鱗狀上皮內病變

陰道高級別鱗狀上皮內病變進展為浸潤癌的風險和復發(fā)率均較高[4]，因此應積極治療。個體化治療方案及管理策略應根據(jù)患者的病變情況、既往病史等綜合評估后制定，對于治療前存在可疑浸潤癌或無法排除浸潤癌的患者為進一步明確診斷應首選手術治療[5]。

2 治療方法

目前針對陰道上皮內瘤變主要的治療方法包括藥物、物理、手術以及放射治療，不同治療方法各有利弊，且有效率不同。臨床上根據(jù)不同患者的異質性行單一治療或聯(lián)合治療。

2.1 藥物治療

該方法簡單易行、療效肯定，費用相對較低，但治療周期較長，主要適用于年輕或多發(fā)病灶的陰道上皮內瘤變患者?；颊哂盟庍^程中可能出現(xiàn)陰道燒灼、疼痛、慢性潰瘍等局部不良反應，應密切觀察。

2.1.1 5%氟尿嘧啶軟膏

5%氟尿嘧啶軟膏通過干擾細胞DNA 的合成抑制HPV感染細胞的增殖，病變緩解率較高[6]，但藥物治療過程中可能會出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，如陰道廣泛潰瘍、病變愈合困難、陰道腺病及罕見的繼發(fā)于陰道腺病的透明細胞癌，且復發(fā)率高，影響了該藥物的廣泛使用[3]。此外，育齡期女性使用該藥物時應做好避孕措施。

2.1.2 三氯醋酸

三氯醋酸治療陰道低級別鱗狀上皮內病變的成功率高，因此目前主要用于陰道低級別鱗狀上皮內病變的治療。該藥物最好在陰道鏡指導下使用，用大棉簽木棒端蘸取50%～58%的三氯醋酸涂于病變部位，可減少藥物的使用劑量，從而減少副作用。

2.1.3 咪喹莫特

咪喹莫特通過調節(jié)Toll 樣受體發(fā)揮免疫作用，同時具有抗病毒與抗腫瘤作用，對HPV 持續(xù)感染者具有較高的病毒清除率[1]。患者用藥耐受性較好，且療效肯定，因對陰道上皮內瘤變2、3 級也具有肯定療效[7]，所以應用前景良好。建議每周1 ～3 次，連續(xù)使用12周，用藥過程中可出現(xiàn)陰道疼痛、潰瘍等不良反應，因此不建議絕經后女性使用。

2.1.4 雌激素乳膏

年齡是陰道上皮內瘤變的重要發(fā)病因素之一。我國陰道上皮內瘤變患者的平均發(fā)病年齡為46 歲，且絕經女性的發(fā)病率高于非絕經女性[8]。這可能與絕經女性卵巢功能、雌激素水平、陰道局部抵抗力下降相關。而絕經期激素治療或陰道內局部應用雌激素，可通過改善患者陰道局部微環(huán)境達到治療效果。但絕經期激素治療具有嚴格的禁忌證，因此用藥前應慎重。

2.1.5 干擾素及其他藥物治療

干擾素可以影響陰道微環(huán)境免疫炎性因子的表達，以促進高危型HPV 轉陰[9]。此外，保婦康栓、聚甲酚磺醛等也有一定的治療作用。

2.2 物理治療

物理治療具有創(chuàng)傷小、操作簡便、可重復實施的優(yōu)點。目前主要的物理治療方法有激光、電灼、冷凍、光動力、超聲汽化吸引。主要用于年輕女性、病灶多發(fā)但清晰暴露者。由于物理治療無法取得病理組織，因此治療前應明確排除浸潤癌。

2.2.1 激光治療

激光治療定位準確、操作簡便、可重復性強，有效率高達98%以上[10-12]。對于高級別鱗狀上皮內病變患者，激光治療與手術治療相比，術后復發(fā)率無顯著差異[13]。若患者病變廣泛，采用間隔1 ～2 個月的分次治療可以避免術后陰道粘連。此外，激光治療還可重復應用于反復發(fā)作的患者[1]。

2.2.2 光動力治療

光動力治療利用光敏劑接觸病變部位，再以對應于光敏劑吸收帶的波長照射，誘導局部炎癥反應、微血管損失、導致異常細胞直接死亡。該治療方法安全性高、不良反應少且不存在耐藥機制，因此成為臨床上較為認可的治療方法[14]。但對于合并高危型HPV 病毒感染、患者年齡較大或已行子宮切除術的療效相對較差[15]。

2.2.3 超聲汽化治療

超聲汽化治療對陰道上段、陰道穹窿、陰道殘端等部位有特殊優(yōu)勢。超聲波的快速機械運動可破壞病變部位，再抽吸移除異常組織，治療過程患者基本感受不到疼痛，且出血少、對周圍組織損傷少、安全性高。

2.3 手術治療

通過手術取病變組織行病理檢查，及時發(fā)現(xiàn)隱匿性浸潤癌，適用于無法按時隨訪、保守治療失敗、病灶局限、無法排除浸潤癌、有宮頸癌前病變或宮頸浸潤癌的患者[16]。手術方式的選擇應綜合考慮患者的病變范圍、病變程度、年齡、復發(fā)情況、癌變風險、患者生活質量的要求等因素，盡可能切除病灶同時不影響陰道功能，實現(xiàn)手術個體化、精準化及保守化。對于病灶局限的陰道上皮內瘤變，環(huán)型電圈切除術不僅能完整切除病灶、手術時間較短、出血量少，還能保留患者的陰道功能、降低復發(fā)風險，因此是首選的治療方式[17]。對于已切除子宮的陰道上段高級別鱗狀上皮內病變患者，則可以選擇陰道上段的局部切除術，保留陰道結構及功能。對于病變廣泛、高度可疑陰道癌或難治性陰道上皮內瘤變必要時行全陰道切除術，但由于手術并發(fā)癥較多、對患者的創(chuàng)傷大、手術難度大，因此應慎重選擇[18]。即便手術切除病灶，患者仍存在復發(fā)或病變進展的可能，因此仍需要長期做好隨訪及復查。

2.4 放射治療

放射治療療效確切，是安全有效的治療方法，適用于其他治療方法失敗或無法手術的患者[19]。根據(jù)放射劑量的不同，分高劑量和低劑量的腔內近距離放療。其中前者主要針對整個陰道，而后者主要是陰道上段。放療的副反應主要有陰道狹窄和周圍臟器的放療損傷，如膀胱炎、直腸炎等。當放射總劑量超過70 Gy 時，將造成嚴重損傷[19]，因此應注意控制劑量。

綜上所述，不同的治療方法具有不同的優(yōu)缺點，且適宜人群不同。由于該疾病有復發(fā)和惡變的風險，且發(fā)病率逐年增加，所以臨床中應重視，為患者選擇最適合的個體化治療，并做好隨訪管理。