宋麗妞

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診部，河南 洛陽 471000）

妊娠高血壓（Hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP） 是妊娠期特有的并發(fā)癥，常導(dǎo)致早產(chǎn)、低體重初生兒和圍產(chǎn)兒死亡，多于妊娠20 周后發(fā)病，臨床常分類為妊娠期高血壓（Gestational hypertension，GH）、 子癇前期（Preeclampsia，PC）和慢性高血壓合并妊娠（Chronic hypertension complicated pregnancy，CHCP）[1-2]。 患者臨床表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿和全身功能紊亂，具有較高的發(fā)病率和死亡率。 妊娠常影響人體糖脂代謝水平，至妊娠后期患者常表現(xiàn)為高脂血癥狀態(tài)， 加重妊娠期高血壓病情進(jìn)展， 導(dǎo)致孕婦子宮和胎盤處小動(dòng)脈急性動(dòng)脈粥樣硬化，胎兒生長受限和宮內(nèi)窘迫[3-4]。載脂蛋白（Apolipoprotein ,APO）可有效調(diào)節(jié)脂蛋白轉(zhuǎn)化酶活性，是脂類運(yùn)輸?shù)闹匾獢y帶物質(zhì)，常與受體結(jié)合后利于脂質(zhì)為細(xì)胞攝取并利用， 相關(guān)研究報(bào)道， 血漿中不同APO 濃度與妊娠期高血壓疾病密切相關(guān)[5]。 脂肪酸結(jié)合蛋白4（Fatty acid binding protein 4，F(xiàn)ABP4）是臨床常見的小分子載體蛋白，其對脂肪酸具有較高的親和力， 參與糖脂代謝和妊娠高血壓病情進(jìn)展[6]。 本次研究旨在探討妊娠期高血壓患者血APOC4、APOA1 和FABP4 變化及意義，現(xiàn)整理如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月至2021 年1 月我院收治的HDCP 患者90 例，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)標(biāo)準(zhǔn)[7]將本研究中入組病例分組為GH 組（n=63）和PC 組（n=27）。 納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)對HDCP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為單胎妊娠；妊娠次數(shù)<3 次。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有高血壓病史；肝腎功能不全；合并血液系統(tǒng)疾??；合并惡性腫瘤；認(rèn)知功能障礙；臨床資料不完整。 妊娠期高血壓：年齡32~38 歲，平均年齡（35.36±1.27）歲；孕前期BMI 26~31 kg/m2，平均孕前期BMI（28.47±1.23） kg/m2；妊娠次數(shù)1~3 次，平均妊娠次數(shù)（2.05±0.24）次。子癇前期：年齡32~38 歲，平均年齡（35.23±1.38）歲；孕前期BMI 25~26 kg/m2， 平均孕前期BMI （28.31±1.33）kg/m2；妊娠次數(shù)1~3 次，平均妊娠次數(shù)（2.16±0.18）次。比較兩組年齡、孕前期BMI 和平均妊娠次數(shù)無顯著差異（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 根據(jù)本研究目的自行設(shè)計(jì)調(diào)查表，通過電子病歷系統(tǒng)采集患者年齡、妊娠次數(shù)、孕前期BMI、學(xué)歷水平、家族史等一般資料。

1.2.2 檢測APOC4、APOA1 和FABP4 水平 入院后采集患者空腹靜脈血5 mL 保存于不抗凝試管，離心（德國Hettich MIKRO220/220R 離心機(jī)）并分離血清（3 000 r,10 min），取上層清液置于-20 ℃冰箱保存，從采集到檢驗(yàn)≤2 h。采用化學(xué)發(fā)光法檢測患者血清APOA1 水平，儀器選擇羅氏Cobas 6000全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀， 試劑盒和試劑均由上海雅吉生物技術(shù)有限公司提供。 采用酶聯(lián)免疫吸附 試 驗(yàn) 法 （Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測患者FABP4 和APOC4 水平，儀器采用SpectraMax iD5 多功能微孔板酶標(biāo)儀，試劑和試劑盒由武漢菲恩生物科技有限公司提供， 操作過程嚴(yán)格根據(jù)儀器和試劑說明書進(jìn)行。

1.2.3 24 h 尿蛋白定量 入院后準(zhǔn)確留取24 h 尿液并添加甲苯防腐劑，采用干化學(xué)法測定患者24 h尿蛋白定量，儀器選擇日立7600-020 全自動(dòng)生化分析儀， 試劑和試劑盒由上海一研生物科技有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行HDCP 患者一般資料分析，滿足正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料采用（±s）表示，采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)比較兩組組間差異，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。 采用Pearson相關(guān)性分析APOC4、APOA1 和FABP4 水平與HDCP 患者病情嚴(yán)重程度關(guān)系，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GH 組和PC 組一般資料比較 GH 組與PC 組年齡、妊娠次數(shù)、孕前期BMI、學(xué)歷水平、家族史、睡眠時(shí)間、 不良生活方式和家庭月收入等一般資料比較無顯著差異（P>0.05），見表1。

表1 GH 組和PC 組一般資料比較（±s）［n（%）］

表1 GH 組和PC 組一般資料比較（±s）［n（%）］

一般資料 GH 組（n=63） 子癇前期（n=27） χ2/t 值 P年齡（歲）<35 歲≥35 歲妊娠次數(shù)1 次2 次孕前期BMI（kg/m2）學(xué)歷水平大專及大專以下大專以上家族史1.929 0.165 38（86.36）25（56.82）12（27.27）15（34.09）1.323 0.25 34（77.27）29（65.91）28.47±1.23 11（25.00）16（36.36）28.31±1.33 0.552 1.929 0.582 0.165 38（86.36）25（56.82）12（27.27）15（34.09）0.106 0.745有無睡眠時(shí)間（h）不良的生活方式35（79.55）28（63.64）7.12±0.78 16（36.36）11（25.00）7.03±0.890.408 0.239 0.632 0.626有無家庭月收入41（93.18）22（50.00）4652.23±213.36 19（43.18）8（18.18）4685.74±243.87 0.658 0.514

2.2 GH 組 和PC 組APOC4、APOA1 和FABP4 水平比較 GH 組APOC4 和FABP4 顯著低于PC 組，APOA1 顯著高于PC 組（P<0.05），見表2。

表2 兩組APOC4、APOA1 和FABP4 水平比較（±s）

表2 兩組APOC4、APOA1 和FABP4 水平比較（±s）

組別 APOC4（mg/L）GH 組（n=63）PC 組（n=27）t P 51.27±5.29 61.35±6.28 114.423<0.001 APOA1（g/L）1.15±0.12 1.04±0.11 17.417<0.001 FABP4（ng/mL）15.29±1.54 17.64±1.78 60.783<0.001

2.3 GH 組和PC 組血壓和尿蛋白水平比較 GH組收縮壓、舒張壓和24 h 尿蛋白定量顯著低于PC組（P<0.05），見表3。

表3 兩組血壓和尿蛋白水平比較（±s）

表3 兩組血壓和尿蛋白水平比較（±s）

組別 收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）GH 組（n=63）PC 組（n=27）t P 151.39±10.17 164.42±10.23 5.561<0.001 100.32±10.34 113.36±11.08 4.543<0.001 24 h 尿蛋白定量（g）0.24±0.03 0.46±0.09 17.386<0.001

2.4 相關(guān)性分析APOC4、APOA1 和FABP4 水平與HDCP 嚴(yán)重程度關(guān)系 APOC4 與HDCP 嚴(yán)重程度呈正相關(guān) （r=0.221,P<0.05）,FABP4 水平與HDCP嚴(yán)重程度呈正相關(guān) （r=0.215,P<0.05），APOA1 與HDCP 嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.252,P<0.05），見表4。

表4 APOC4、APOA1 和FABP4 水平與HDCP 嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

3 結(jié)論

妊娠期婦女由于內(nèi)分泌水平變化常呈現(xiàn)不同水平血脂變化差異， 其血脂過度改變與妊娠期疾病關(guān)系密切。 自妊娠早期至妊娠末期孕婦血脂水平不斷升高，顯著增加HDCP 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，隨血脂水平升高患者血液粘稠度不斷增加， 導(dǎo)致血液中血脂大量沉積于胎盤血管壁并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，不利于胎盤和胎兒發(fā)育[8-10]。 APOC4、APOA1 和FABP4 均是機(jī)體參與脂代謝的重要蛋白， 本研究比較了GH 組與PC 組年齡、 妊娠次數(shù)、 孕前期BMI、學(xué)歷水平、家族史、睡眠時(shí)間、不良生活方式和家庭月收入等一般資料，發(fā)現(xiàn)均無顯著差異，提示本研究中所取樣本具有較高的可比性。 結(jié)果顯示，GH 組APOC4 和FABP4 顯 著 低 于PC 組，APOA1 顯著高于PC 組。APOE 是臨床常見富含甘油三酯和膽固醇和脂蛋白成分， 其功能是通過肝細(xì)胞攝取乳糜微粒、VLDL 和HDL，進(jìn)而介導(dǎo)脂蛋白清除[11]。 其中APOC4 是在腸道和肝臟合成的脂質(zhì)結(jié)合蛋白， 通過影響脂蛋白代謝的酶和受體達(dá)到控制膽固醇代謝的目的，APOC4 參與血液和淋巴組織運(yùn)輸脂質(zhì)， 而脂質(zhì)水平與飲食中脂肪的含量有密切的關(guān)系，既往研究報(bào)道[12]，子癇前期患者血清APOE 和APOC3 水平均顯著升高， 與本研究中部分結(jié)果相類似， 分析原因可能與子癇前期患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平與炎癥因子水平有關(guān)，APOE 中含有某種特殊生理機(jī)制可能激活脂蛋白脂肪酶并促進(jìn)甘油三酯的清除過程， 進(jìn)而增加子癇的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但該研究中并未對APOC4 水平變化及與妊娠高血壓疾病關(guān)系行進(jìn)一步探討。 本研究中子癇前期患者APOC4 水平顯著高于妊娠期高血壓，APOC4 基因位于19 號染色體APO E/C1/C4/C2 基因簇，其外顯子Leu36Pro 和Leu96Arg 多態(tài)性與血脂水平關(guān)系密切[13]。Low-Kam C 等[14]的研究報(bào)道了血漿中80% APOC4 存在于低密度脂蛋白中，余下20%存在于高密度脂蛋白中。 故推測APOC4 水平變化與糖脂代謝有內(nèi)在關(guān)系， 其可能通過脂質(zhì)代謝作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞參與HDCP 疾病進(jìn)展。 血管內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋于血管內(nèi)壁的上皮細(xì)胞， 其作用是分開血管腔并利于血液流動(dòng)， 具有調(diào)節(jié)血管收縮功能、 防血小板黏附和防炎癥細(xì)胞浸潤的作用[15]，子癇前期患者APOC4 水平較低，患者內(nèi)皮細(xì)胞功能相對較差，故引發(fā)血小板黏附、血栓形成和全身小動(dòng)脈痙攣的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

FABP4 是細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)蛋白家族中一員， 多存在于成熟脂肪細(xì)胞， 可逆性結(jié)合于各種疏水性配體，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、巨噬細(xì)胞膽固醇積聚和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的作用。 本研究結(jié)果顯示，隨HDCP 疾病進(jìn)展， 患者由妊娠期高血壓進(jìn)展入子癇前期后FABP4 表達(dá)顯著增加。 有學(xué)者在對大鼠妊娠高血壓脂代謝水平與FABP4 的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)[16]，糖脂代謝水平和炎癥水平與FABP4 表達(dá)呈正相關(guān)，F(xiàn)ABP4 通過影響脂代謝水平和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)進(jìn)而參與HDCP 發(fā)病與進(jìn)展， 與本研究中部分觀點(diǎn)相類似， 故認(rèn)為HDCP 患者由于巨噬細(xì)胞積累所致脂肪組織的炎癥反應(yīng)，F(xiàn)ABP4 表達(dá)水平低將導(dǎo)致巨噬細(xì)胞炎癥水平降低， 可有效控制HDCP病情發(fā)展。 本研究中子癇前期患者APOA1 水平低于妊娠期高血壓患者， 提示隨HDCP 疾病嚴(yán)重程度增加，APOA1 水平不斷下降。 APOA1 是肝臟和小腸合成的高密度脂蛋白的結(jié)構(gòu)蛋白， 是243 個(gè)氨基酸殘基組成的單一多肽鏈， 其分子中含有8個(gè)由22 個(gè)氨基酸殘基組成的兩親性α 螺旋結(jié)構(gòu)域，既可結(jié)合脂質(zhì)，又可與水環(huán)境相互作用，具有體積最小、密度最大的特點(diǎn)，通過識別細(xì)胞壁上脂多糖和磷壁酸活化卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶，降低TLR4 的信號表達(dá)和傳導(dǎo)， 抑制炎癥因子的生成， 達(dá)到清除組織中的脂質(zhì)而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，具有高密度脂蛋白受體識別功能，故在正常妊娠期具有較高表達(dá)水平。 而高密度脂蛋白具有從血管中清除脂質(zhì)的作用， 是血管的重要保護(hù)因子[17]， 故認(rèn)為子癇前期APOA1 下降可能與患者血管保護(hù)因素減弱有關(guān)。 行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，APOC4 水平、FABP4 水平與HDCP 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，APOA1 與HDCP 嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，因此臨床中可通過檢測APOC4、FABP4 和APOA1 判斷HDCP 疾病進(jìn)展水平， 臨床醫(yī)師可以以此為參考，對HDCP 患者的治療和預(yù)后有良好的指導(dǎo)意義。

綜上所述，APOC4 和FABP4 與HDCP 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，APOA1 與HDCP 嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，臨床可通過檢測APOC4、FABP4 和APOA1 水平判斷HDCP 嚴(yán)重程度和預(yù)后恢復(fù)水平。