蔡杰,王賓紅,李藝

(北京市通州區(qū)婦幼保健院,1.婦科;2.生殖保健科;3.中醫(yī)科,北京 101100)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)指在妊娠<28周連續(xù)兩次或兩次以上胚胎或胎兒死亡的一種臨床病癥[1],在育齡女性中的發(fā)病率為10%～25%,且隨著生活方式及環(huán)境的改變,發(fā)病率逐年升高,是重要的臨床問題之一[2-3]。RSA病因復(fù)雜,是多種因素共同作用的結(jié)果[4],其中自身免疫性疾病(autoimmune disease,AD)是重要原因之一。近年來,抗子宮內(nèi)膜抗體(Antiendom etrium antibody,AEMAb)、抗心磷脂抗體(anti-cardiolipin antibody IgG,ACA-IgG)檢測(cè)越來越成為RSA輔助診斷中的常規(guī)項(xiàng)目[5]。同時(shí),胰島素抵抗(insulin resistance,IR)或高胰島素血癥是多囊卵巢綜合癥(polycystic ovary syndrome,PCOS)最重要的疾病發(fā)展階段,其中30～75%患者伴有IR 。胰島素是調(diào)節(jié)血糖和脂肪代謝的重要激素之一。IR的增加可能導(dǎo)致血糖水平升高、脂肪代謝紊亂,進(jìn)而影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境[6]。在RSA患者中,IR的增加可能進(jìn)一步引發(fā)免疫系統(tǒng)的異?；罨?導(dǎo)致抗自身免疫反應(yīng),造成先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)。因此,IR與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是否相關(guān)是一個(gè)值得探索的問題。同時(shí),子宮動(dòng)脈血流參數(shù)的變化被認(rèn)為是RSA診斷和治療中的一個(gè)重要指標(biāo)[7]。目前國(guó)外一些研究調(diào)查了RSA患者的子宮動(dòng)脈血流指標(biāo)(如血流速度和血流頻譜等),發(fā)現(xiàn)與正常孕婦相比,RSA患者在某些指標(biāo)上存在明顯差異。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于RSA患者胰島素抵抗研究相對(duì)較少,尤其在ACA-IgG/AEMAb方面鮮有報(bào)道。本研究旨在探討RSA患者子宮動(dòng)脈血流參數(shù)、胰島素抵抗與AEMAb/ ACA-IgG的表達(dá)變化及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2022年12月北京市通州區(qū)婦幼保健院收治的86例有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的孕婦為RSA組,同期80例無異常妊娠史的孕婦為正常妊娠組。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),孕婦及家屬知情同意,兩組孕婦一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)RSA組孕婦符合RSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],自然流產(chǎn)次數(shù)至少2次,在妊娠28周前發(fā)生流產(chǎn);(2)單胎妊娠,孕期在6～10周之間;(3)夫妻雙方均不存在生殖器官感染。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在高血壓、羊水異常、妊娠期高血壓等妊娠并發(fā)癥(可影響子宮動(dòng)脈血流)孕婦;(2)胎兒先天發(fā)育異常;(3)子宮畸形或前置胎盤孕婦;(4)孕婦合并有內(nèi)分泌疾病或血液系統(tǒng)疾病。

表1 兩組孕婦一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 腹部超聲檢查 采用彩色多普勒超聲診斷儀(飛利浦,GE-E10)和凸陣探頭(頻率3～5 MHz)對(duì)孕婦的子宮動(dòng)脈進(jìn)行檢查。孕婦取平臥位,醫(yī)生定位雙側(cè)子宮動(dòng)脈主干,常在兩側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈分支處。然后在子宮動(dòng)脈與髂內(nèi)動(dòng)脈交匯處內(nèi)1 cm處顯示子宮動(dòng)脈,并調(diào)整聲束入射角度<30 °。將設(shè)置脈沖多普勒取樣容積為2 mm,并捕獲連續(xù)4個(gè)形態(tài)一致、穩(wěn)定的頻譜。最后將數(shù)據(jù)儲(chǔ)存于醫(yī)學(xué)影像工作站中,計(jì)算子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)、子宮動(dòng)脈收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度的比值(S/D)。

1.2.2 血液指標(biāo)檢測(cè) 采集所有孕婦外周靜脈血3 mL,離心分離上層清液處理后置于-80 ℃下保存?zhèn)溆?。采用全自?dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(FBG)、AEMAb及ACA-IgG。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)= FPG×FINS/22.5。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)子宮動(dòng)脈血流參數(shù):包括PI、RI和S/D;(2)血清學(xué)指標(biāo):包括FINS、FBG、HOMA-IR水平及AEMAb/ACA-IgG陽(yáng)性表達(dá)率;(3)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)與血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較

RSA組孕婦PI、RI及S/D大于正常妊娠組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組孕婦子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較

2.2 兩組孕婦血清學(xué)指標(biāo)比較

RSA組孕婦ACA-IgG、AEMAb陽(yáng)性表達(dá)率高于正常妊娠組(P<0.05);血清HOMA-IR、FINS水平大于正常妊娠組(P<0.05)。兩組孕婦FBG水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組孕婦血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3 子宮動(dòng)脈血流參數(shù)與血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性

Spearmen相關(guān)性分析顯示,RSA孕婦ACA-IgG、AEMAb表達(dá)與PI、RI、S/D呈正相關(guān)(P<0.05)。Pearson相關(guān)性分析顯示,血清HOMA-IR、FINS與PI、RI、S/D呈正相關(guān)(P<0.05)。見表4及表5。

表4 子宮動(dòng)脈血流參數(shù)與血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性

表5 子宮動(dòng)脈血流參數(shù)與血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

子宮動(dòng)脈對(duì)子宮和胎盤的灌注提供了必要的氧氣和養(yǎng)分,確保胚胎和胎兒的正常生長(zhǎng)和發(fā)育,子宮動(dòng)脈血流對(duì)維持妊娠非常重要。子宮動(dòng)脈血流量異常會(huì)影響到胚胎和胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育,甚至導(dǎo)致流產(chǎn)[9]。子宮動(dòng)脈PI和RI可以反映子宮血管的血流阻力,收縮壓最大血流速度和舒張末期最大血流速度比值則可以反映子宮血管的收縮和松弛情況[10]。通過這些參數(shù),可對(duì)孕婦和胎兒的生理狀態(tài)和預(yù)測(cè)孕婦可能發(fā)生的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。妊娠伴隨著子宮動(dòng)脈血流灌注的改變,根據(jù)正常妊娠的變化規(guī)律,隨孕周增加子宮動(dòng)脈逐步變直變粗,血流速度加快,整體表現(xiàn)為低阻高速狀態(tài)。但對(duì)RSA患者,多數(shù)存在宮腔微環(huán)境與胎盤著床的不相容性,較多學(xué)者推測(cè)可能與子宮動(dòng)脈阻力的異常增高相關(guān)[11-12]。本研究結(jié)果也顯示,RSA組PI、RI和S/D水平高于正常妊娠組(P<0.05)。在生理狀態(tài)下,妊娠女性的子宮動(dòng)脈阻力下降,PI、RI和S/D水平亦呈逐步降低趨勢(shì),由此可推測(cè)RSA患者存在子宮動(dòng)脈的相對(duì)高阻力。

研究[13-14]表明,RSA除了與遺傳、感染、生殖道畸形有關(guān),還與免疫因素相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,RSA組ACA-IgG 陽(yáng)性表達(dá)率高于正常妊娠組(P<0.05);相關(guān)性分析顯示,RSA孕婦ACA-IgG 表達(dá)與其子宮動(dòng)脈血流參數(shù)PI、RI、S/D呈正相關(guān)(P<0.05)。研究[15]指出,產(chǎn)婦自身抗體水平異常與RSA的發(fā)生存在密切聯(lián)系,AEMAb、ACA-IgG均為自身抗體,可抑制前列腺素生成,激活血小板的作用,當(dāng)血液處于高凝狀態(tài)時(shí),會(huì)引發(fā)胎盤功能不足,導(dǎo)致對(duì)胎兒供氧不足,最終引發(fā)胎兒死亡,需要采取相應(yīng)的治療措施以降低風(fēng)險(xiǎn)。岳超等[16]研究認(rèn)為,RSA孕婦ACA-IgG水平升高可能會(huì)導(dǎo)致孕婦子宮內(nèi)血液循環(huán)異常,從而導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等,在此情況下PI和RI值可能會(huì)明顯增加。丁林麗等[17]研究顯示,RSA孕婦ACA-IgG水平與PI、RI值存在相關(guān)性,本研究結(jié)果與之一致。同時(shí),AEMAb可導(dǎo)致宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和胎盤早剝等疾病[18]。本研究中,RSA孕婦AEMAb表達(dá)水平比正常妊娠者更高(P<0.05)。高水平AEMAb在RSA的發(fā)病機(jī)制中起到了重要的作用,高水平表達(dá)對(duì)胚胎和胎盤發(fā)育有負(fù)面影響,可導(dǎo)致孕婦自體免疫性疾病的發(fā)生或惡化,從而增加了流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。此外,RSA孕婦AEMAb表達(dá)與其PI、RI、S/D呈正相關(guān),可能是因?yàn)锳EMAb水平升高可導(dǎo)致宮內(nèi)胎兒宮內(nèi)發(fā)育不良等問題,進(jìn)而影響到子宮動(dòng)脈血流的參數(shù)。此外,子宮動(dòng)脈血流參數(shù)的異常也可能會(huì)影響到AEMAb、ACA-IgG的表達(dá)水平[19],具體的影響機(jī)制還需要在更多的研究中進(jìn)一步探討。

RSA孕婦胰島素代謝和分泌與其它代謝紊亂疾病(如糖尿病等)比較相似,RSA患者的IR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常妊娠人群[20]。高HOMA-IR、FINS水平也與孕婦體重增加、高血壓、妊娠糖尿病等存在關(guān)聯(lián)[21],均是RSA孕婦發(fā)生孕期并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素,例如妊高癥、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等。本研究結(jié)果顯示,RSA組患者的血清HOMA-IR、FINS與其PI、S/D和RI呈正相關(guān)(P<0.05),可能是因?yàn)镮R和高胰島素水平會(huì)導(dǎo)致子宮動(dòng)脈的阻力增加,進(jìn)而影響到PI、RI和S/D等參數(shù)的水平。隨著對(duì)RSA機(jī)制的深入研究及治療方法的不斷改進(jìn),評(píng)估子宮動(dòng)脈血流參數(shù)和胰島素代謝紊亂指標(biāo)的綜合價(jià)值也在逐漸凸顯。

綜上,RSA孕婦子宮動(dòng)脈血流參數(shù)、代謝情況以及免疫功能均發(fā)生變化,且子宮動(dòng)脈血流參數(shù)與IR、自身免疫指標(biāo)均存在一定相關(guān)性。HOMA-IR、FINS為代謝紊亂狀態(tài)指標(biāo),與糖代謝異常有關(guān),同時(shí)血清ACA-IgG及AEMAb可反映自身免疫功能。本研究推測(cè),RSA孕婦身體代謝狀態(tài)和免疫功能異常可能與其子宮動(dòng)脈的血流情況密切相關(guān)。需要注意的是RSA的發(fā)病機(jī)制過于復(fù)雜,子宮動(dòng)脈血流參數(shù)變化并不僅僅與IR、血清抗體表達(dá)水平有關(guān),而且本研究樣本量過少無法控制其他相關(guān)影響因素,RSA孕婦ACA-IgG水平和子宮動(dòng)脈血流參數(shù)PI、RI的相關(guān)性還需要在更多的研究中加以驗(yàn)證和探究。