王紅娟 王毛毛 陳凱樂

（河南省新密市婦幼保健院 新密 452370）

川崎病屬于一種皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，多發(fā)于5 歲以下兒童。川崎病的主要發(fā)病機(jī)制為血管病變，全身性血管炎是其主要病理特點(diǎn)，患兒發(fā)病初期以發(fā)熱、兩側(cè)性結(jié)膜炎、口腔黏膜改變等為主要臨床癥狀，隨著病情進(jìn)展，短時(shí)間內(nèi)患兒冠狀動(dòng)脈血管會(huì)出現(xiàn)一定程度的損傷，若未及時(shí)進(jìn)行有效治療，會(huì)引發(fā)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和冠狀動(dòng)脈瘤，可能引起心血管損傷，甚至導(dǎo)致冠脈動(dòng)脈瘤破裂、急性心力衰竭等，危及生命[1～2]。既往川崎病治療常采用人血免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療，能夠增強(qiáng)川崎病患兒的免疫功能，改善血小板功能和氧化應(yīng)激指標(biāo)，緩解病癥，但患兒年齡較小，對(duì)阿司匹林的耐受性較差，部分患兒可能出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，不能達(dá)到預(yù)期治療效果[3]。雙嘧達(dá)莫是一種擴(kuò)張冠脈及抗血栓形成的藥物，能減輕炎癥反應(yīng)，從而減輕川崎病造成的冠脈損傷[4]。本研究選取醫(yī)院收治的86 例川崎病患兒作為研究對(duì)象，旨在分析雙嘧達(dá)莫聯(lián)合人血免疫球蛋白的應(yīng)用效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將2019 年10 月至2022 年10 月醫(yī)院收治的86 例川崎病患兒分為對(duì)照組和研究組各43 例。對(duì)照組男27 例，女16 例；病程8～18 d，平均（10.87±0.45）d；年齡7 個(gè)月至5歲，平均（2.47±0.82）歲；發(fā)熱時(shí)間5～16 d，平均（8.54±1.12）d。研究組男26 例，女17 例；病程7～17 d，平均（10.78±0.51）d；年齡10 個(gè)月至5 歲，平均（2.54±0.79）歲；發(fā)熱時(shí)間5～15 d，平均（8.61±1.12）d。兩組一般資料相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：2019YFJ-0613）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]除發(fā)熱≥5 d 外，符合以下5 項(xiàng)中的4 項(xiàng)：（1）雙側(cè)眼結(jié)膜充血、非化膿性；（2）肢體病變，急性期肢端腫脹，恢復(fù)期出現(xiàn)脫屑；（3）唇部及口腔黏膜紅腫；（4）皮膚出現(xiàn)皮疹、紅斑等；（5）頸部淋巴結(jié)非化膿性腫大。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡0.5～5 歲；患兒家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并多器官嚴(yán)重功能障礙；合并腫瘤、糖尿病、心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾??；對(duì)本研究藥物過敏。

1.4 治療方法 兩組患兒均行對(duì)癥治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上靜脈注射人免疫球蛋白（國(guó)藥準(zhǔn)字S20063020）治療，2 g/kg，1 次/d；并予以阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20053136）治療，30 mg/（kg·d），分3 次口服，體溫正常3 d 后逐漸減少劑量，于2 周內(nèi)減少至5 mg/（kg·d），頓服?；趯?duì)照組的治療，研究組加用雙嘧達(dá)莫片（國(guó)藥準(zhǔn)字H13022777）治療，5 mg/（kg·d），分3 次口服。兩組均治療2 個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。治療5 d 后，臨床癥狀基本消失，冠狀動(dòng)脈造影顯示冠脈瘤消失，擴(kuò)張現(xiàn)象消失為顯效；治療5 d 后，臨床癥狀改善，冠狀動(dòng)脈造影顯示冠脈瘤縮小，擴(kuò)張現(xiàn)象消失為有效；治療5 d 后，臨床癥狀未改善，冠狀動(dòng)脈造影冠脈瘤、擴(kuò)張現(xiàn)象無(wú)變化為無(wú)效?？傆行?顯效率+有效率。（2）對(duì)比兩組發(fā)熱消退、黏膜充血消退、軀干紅斑消失、頸淋巴結(jié)腫脹緩解時(shí)間。（3）致炎因子水平。采集患兒治療前后空腹靜脈血5 ml，檢測(cè)C 反應(yīng)蛋白（CRP）時(shí)，采用散射比濁法；檢測(cè)降鈣素原（PCT）采用化學(xué)發(fā)光法。（4）抗血小板聚集因子水平。治療前后采用上述血液樣本，采用全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)（PLT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）。（5）免疫功能指標(biāo)。治療前后采用上述血液樣本，采用流式細(xì)胞儀對(duì)T 淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD3+）進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算CD4+/CD8+。（6）凝血功能指標(biāo)。治療前后采用上述血液標(biāo)本，用免疫比濁法檢測(cè)D- 二聚體；檢測(cè)纖維蛋白原（FIB）采用凝固法；檢測(cè)凝血酶時(shí)間（TT）采用全自動(dòng)血液分析儀。（7）冠狀動(dòng)脈損傷情況。治療后使用超聲診斷儀檢測(cè)冠狀動(dòng)脈損傷情況，損傷程度分為無(wú)、輕度（冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑3～4 mm， 與主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑比為0.16～0.30）、中度（內(nèi)徑4～8 mm，與主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑比為0.3～0.6）；重度（內(nèi)徑≥8 mm，與主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑之比≥0.6），記錄出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損傷患兒的例數(shù)。（8）不良反應(yīng)。記錄治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)（頭暈、惡心、嘔吐）的例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 研究組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床癥狀緩解時(shí)間對(duì)比 研究組癥狀緩解時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床癥狀緩解時(shí)間對(duì)比（d，）

表2 兩組臨床癥狀緩解時(shí)間對(duì)比（d，）

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2.3 兩組致炎因子水平對(duì)比 研究組治療后CRP、PCT 均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組致炎因子水平對(duì)比（）

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2.4 兩組抗血小板聚集因子水平對(duì)比 研究組治療后PLT、WBC、ESR 均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組抗血小板聚集因子水平對(duì)比（）

表4 兩組抗血小板聚集因子水平對(duì)比（）

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2.5 兩組免疫功能對(duì)比 治療前兩組免疫功能對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后CD4+、CD4+/CD8+均低于對(duì)照組，CD8+、CD3+均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組免疫功能對(duì)比（）

表5 兩組免疫功能對(duì)比（）

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2.6 兩組凝血功能指標(biāo)對(duì)比 治療前兩組凝血功能指標(biāo)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后D-二聚體、FIB 水平均低于對(duì)照組，TT 長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組凝血功能指標(biāo)對(duì)比（）

表6 兩組凝血功能指標(biāo)對(duì)比（）

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2.7 兩組冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生率對(duì)比 對(duì)照組出現(xiàn)輕度損傷8 例，中度損傷5 例，重度損傷3 例，冠狀動(dòng)脈總損傷發(fā)生率為37.21%（16/43）。研究組出現(xiàn)輕度損傷2 例，中度損傷3 例，重度損傷2 例，冠狀動(dòng)脈總發(fā)生率為16.28%（7/43）。研究組冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生率低于對(duì)照組（χ2=4.808，P=0.028）。

2.8 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 對(duì)照組出現(xiàn)1例頭暈，2 例惡心，3 例嘔吐，發(fā)生率為13.95%（6/43）。研究組出現(xiàn)1 例頭暈，2 例惡心，2 例嘔吐，發(fā)生率為11.63%（5/43）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.104，P=0.747）。

3 討論

川崎病是以全身性血管炎為主要病理特征的發(fā)熱出疹性疾病，臨床普遍認(rèn)為血小板聚集功能異常及免疫炎癥反應(yīng)在該病的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用[6～7]。外源性感染，如EB 病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒、鏈球菌等感染，引發(fā)的免疫功能異常是血管損傷的始發(fā)環(huán)節(jié)[8]。免疫功能異常觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成CRP 和PCT 等致炎因子水平升高和血管通透性增加，從而損傷血管并激活血小板，血小板黏附于受損的血管內(nèi)皮易形成血栓，并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害，引發(fā)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、狹窄，若不及時(shí)治療，可累及心血管系統(tǒng)，威脅患兒生命安全，故控制炎癥及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)是治療川崎病的重中之重[9～10]。此外，川崎病患兒在機(jī)體細(xì)胞因子失衡及免疫紊亂、致炎因子活化等共同作用下，血管內(nèi)皮受到損傷，直接或間接激活了凝血-纖溶系統(tǒng)，使血小板活化、聚集，引起血管堵塞，血栓出現(xiàn)，進(jìn)而誘發(fā)微循環(huán)障礙，致使機(jī)體出現(xiàn)高凝狀態(tài)。

現(xiàn)階段，臨床治療川崎病患兒常采用人血免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療，阿司匹林作為非甾體類抗炎藥，一方面，通過阻止前列腺素的合成、拮抗組胺等炎性物質(zhì)的釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛和消炎的作用；另一方面，還可作用于環(huán)氧化酶與血小板結(jié)合點(diǎn)位，阻止兩者結(jié)合，阻斷血栓素A2形成，起到抑制血小板聚集和內(nèi)皮血栓形成的作用[11～12]。人血免疫球蛋白是從健康人混合血漿中分離出的免疫球蛋白G（IgG），包含大量的抗體、細(xì)胞因子及IgG，通過注射給藥的方式將抗體送至患兒體內(nèi)，可提高患兒自身的免疫力，同時(shí)抗體與抗原之間相互作用，對(duì)細(xì)菌、病毒造成損傷，起到抗感染、抗病毒、抗炎的作用[13～14]。但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，部分患兒對(duì)免疫球蛋白反應(yīng)較弱，且長(zhǎng)期大劑量服用阿司匹林會(huì)對(duì)局部血管功能造成損傷，降低兩者聯(lián)合應(yīng)用的效果，故需聯(lián)合其他抗血小板聚集藥物治療以提高療效。

PCT 是一種可反映全身炎癥反應(yīng)活躍程度的因子，在機(jī)體受嚴(yán)重細(xì)菌感染或多臟器功能逐漸衰竭的情況下，其表達(dá)水平會(huì)突然升高。CRP 在機(jī)體受微生物入侵或炎癥刺激時(shí)，其表達(dá)水平會(huì)升高。T淋巴細(xì)胞亞群可作為判斷機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)，CD4+、CD8+正常情況下處于動(dòng)態(tài)穩(wěn)定平衡狀態(tài)，共同維持機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定。川崎病患兒免疫功能紊亂表現(xiàn)為CD3+減少，CD8+細(xì)胞功能不足，CD4+功能亢進(jìn)。

馮雙雙等[15]研究顯示，在阿司匹林、丙種球蛋白基礎(chǔ)上加用雙嘧達(dá)莫治療川崎病對(duì)提高療效具有積極作用，可有效控制患者臨床癥狀，且控制炎癥反應(yīng)效果較好。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對(duì)照組，癥狀緩解時(shí)間短于對(duì)照組，致炎因子水平、抗血小板聚集因子水平和冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生率均低于對(duì)照組，CD4+、CD4+/CD8+水平低于對(duì)照組，CD8+、CD3+水平高于對(duì)照組，D-二聚體、FIB 水平低于對(duì)照組，TT 長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明川崎病患兒應(yīng)用雙嘧達(dá)莫聯(lián)合人血免疫球蛋白治療利于縮短癥狀緩解時(shí)間，減輕炎癥反應(yīng)和冠狀動(dòng)脈損傷，抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)免疫功能，且用藥安全性較高。雙嘧達(dá)莫具有抗血栓形成作用，其主要作用機(jī)制體現(xiàn)為以下幾點(diǎn)：（1）抑制血小板攝取腺苷，而腺苷是一種血小板反應(yīng)抑制劑；（2）抑制磷酸二酯酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）增多；（3）抑制血栓烷素A2（TXA2）形成，TXA2血小板活性的強(qiáng)力激動(dòng)劑；（4）增強(qiáng)內(nèi)源性前列環(huán)素I2（PGI2）。值得注意的是，阿司匹林損傷血管內(nèi)皮的重要原因?yàn)榍傲协h(huán)素合成減少，且雙嘧達(dá)莫可提高阿司匹林藥物峰濃度，故與阿司匹林具有較好的協(xié)同作用，抑制血小板聚集作用顯著，利于提升抗血栓效果。此外，雙嘧達(dá)莫通過增加內(nèi)源性PGI2，可有效擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，降低冠狀動(dòng)脈血管阻力，利于改善患兒血管微循環(huán)，增加心肌供血量。同時(shí)，雙嘧達(dá)莫可抑制血管免疫激活，緩解T 淋巴細(xì)胞活化狀態(tài)的作用，與人血免疫球蛋白聯(lián)合可協(xié)同增效，進(jìn)一步調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)，改善患兒的免疫功能，從而減輕炎癥反應(yīng)對(duì)冠狀動(dòng)脈的損傷[16]。其與人血免疫球蛋白、阿司匹林聯(lián)合后可發(fā)揮協(xié)同增效的作用，進(jìn)一步擴(kuò)張血管，減少冠狀血管阻力，選擇性增加人血免疫球蛋白和阿司匹林的抗炎、凝血功能，改善體循環(huán)，增加冠脈血流量，降低血液高凝狀態(tài)，從而減輕血管損傷，進(jìn)而改善心肌血供。

綜上所述，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合阿司匹林及人血免疫球蛋白可更好地發(fā)揮抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)的作用，利于降低致炎因子水平，減輕冠狀動(dòng)脈損傷，提高治療效果，且并未增加聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)，可在臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較小，因而后續(xù)還需進(jìn)行大樣本量及更加細(xì)致的實(shí)驗(yàn)。