李明珍,何韶華,陳成,劉歡,余志平,肖茜,譚力銘

(1.湖南省懷化市第二人民醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心,湖南懷化418000;2.徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,江蘇徐州 221000;3.腫瘤防治懷化市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖南懷化 418000)

近年來,通過早期診斷和改進(jìn)治療方法,結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)患者生存率不斷提高[1]。隨著CRC幸存者數(shù)量逐年增加,大量研究報(bào)道患者生活質(zhì)量的多個(gè)維度受損,其中癌性疲乏(cancer-related fatigue, CRF)是影響生活質(zhì)量最普遍和最痛苦的癥狀之一[2-3]。CRF被定義為一種與癌癥或癌癥治療相關(guān)的主觀的、持續(xù)的、痛苦的疲憊感,與最近的活動(dòng)不成比例,并干擾正常的功能[4]。CRF對患者的工作、情緒和日?；顒?dòng)等都有負(fù)面影響,可導(dǎo)致治療中斷,甚至影響生存時(shí)間[5]。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn),CRC幸存者在診斷后10年的疲勞發(fā)生率為39%,而正常人群則為22%[6]。1969年WHO提出了運(yùn)動(dòng)處方(prescribe exercise)的理念,認(rèn)為在特定情況下運(yùn)動(dòng)處方和醫(yī)學(xué)處方同樣有效,能夠提高治療效果[7]。有研究已證實(shí)運(yùn)動(dòng)可預(yù)防或改善CRF的發(fā)生發(fā)展,提高患者的生活質(zhì)量[8-9]。然而,也有研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)改善CRF癥狀的優(yōu)勢并不明顯。因此,本研究采用Meta分析方法,系統(tǒng)評價(jià)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對結(jié)直腸癌患者的干預(yù)效果,為制訂患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)方案提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn);(2)研究對象為病理確診的CRC患者;(3)運(yùn)動(dòng)組的干預(yù)措施是制訂有條理、有計(jì)劃的體育活動(dòng),將運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與其他類型的干預(yù)(如認(rèn)知行為療法或營養(yǎng)指導(dǎo)治療)相結(jié)合的研究排除在外,對照組進(jìn)行常規(guī)護(hù)理;(4)主要結(jié)局為癌性疲乏評分,次要結(jié)局為生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的研究;(2)非中英文文獻(xiàn);(3)無法獲得全文、無完整數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法換算;(4)每組樣本量少于10人。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略在中國知網(wǎng)、萬方、Embase、維普、Web of Science、PubMed、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)文獻(xiàn),檢索時(shí)間截至2023年1月31日。中文檢索詞為“結(jié)腸癌”“直腸癌”“癌性疲乏”“運(yùn)動(dòng)”等;英文檢索詞為colorectal neoplasms、cancer-related fatigue、exercise等。同時(shí)輔以手工檢索和文獻(xiàn)追溯法收集相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)與提取資料,如遇分歧,則通過討論或由第三方解決。文獻(xiàn)初篩時(shí)首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后,進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩,以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容包括:①納入研究的基本信息(作者、發(fā)表年份、樣本量、運(yùn)動(dòng)方案等);②文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)的相關(guān)要素;③結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)由兩名研究者采用Cochrane 5.1.0 手冊推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具[10]進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),有分歧時(shí)通過協(xié)商或由第三方解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Stata 15軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference,SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,各效應(yīng)量均提供其95%CI。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用I2和卡方檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量。若I2≤50%,且P≥0.1,采用固定效應(yīng)模型,反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對異質(zhì)性來源進(jìn)行分析,按干預(yù)期處于化療期或化療后進(jìn)行亞組分析。采用Egger's法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果初檢獲得2191篇相關(guān)文獻(xiàn),經(jīng)逐層篩選,最終納入8項(xiàng)研究。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征共納入8項(xiàng)研究,總計(jì)501例患者,納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)納入的7項(xiàng)研究報(bào)道了隨機(jī)方法[2,11-13,15-17],3項(xiàng)研究[11,13,15]報(bào)告了分配隱藏,3項(xiàng)研究[14-15,17]對結(jié)果測量者進(jìn)行了盲法,2項(xiàng)研究[2,12]無失訪,所有納入研究的選擇性偏倚均為低風(fēng)險(xiǎn)。見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果7項(xiàng)研究[2,11,13-17]報(bào)道了CRF,結(jié)果顯示,運(yùn)動(dòng)組患者CRF低于對照組[SMD=-0.21(-0.40,-0.01),P=0.042]。7項(xiàng)研究[2,11,13-17]報(bào)道了生活質(zhì)量評分,兩組生活質(zhì)量評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.21(-0.17,0.60),P=0.276]。3項(xiàng)研究[2,11,16]報(bào)道了睡眠質(zhì)量評分,兩組睡眠質(zhì)量評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.73(-1.74,0.27),P=0.154]。3項(xiàng)研究[11,15,17]報(bào)道了焦慮評分,兩組焦慮評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.09(-0.39,0.22),P=0.581]。4項(xiàng)研究[11,13,15,17]報(bào)道了抑郁評分,兩組抑郁評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.13(-0.38,0.13),P=0.332]。3項(xiàng)研究[12,14-15]報(bào)道了PeakVO2,兩組PeakVO2比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.18(-0.43,2.80),P=0.151]。見表3。

表3 運(yùn)動(dòng)組與對照組各結(jié)局指標(biāo)比較的Meta分析結(jié)果

2.4.1 不良事件2項(xiàng)研究[11,15]報(bào)道了不良事件,一項(xiàng)研究[15]報(bào)道未觀察到與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件,另一項(xiàng)研究[11]報(bào)道瑜伽組中有7例患者發(fā)生了輕微不良事件,但無嚴(yán)重不良事件,其余6項(xiàng)研究[2,12-14,16-17]均未報(bào)道是否發(fā)生不良事件,表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練較安全。

2.5 亞組分析按干預(yù)期處于化療期或化療后進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示,以CRF為結(jié)局指標(biāo),各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較低(I2=39.6%,P>0.1),采用固定效應(yīng)模型分析,化療期間運(yùn)動(dòng)組CRF改善情況優(yōu)于對照組(圖2)。以生活質(zhì)量評分為結(jié)局指標(biāo),各研究間異質(zhì)性較高(I2=71.3%,P<0.1),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)組生活質(zhì)量得分與對照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

圖2 運(yùn)動(dòng)組與對照組癌性疲乏的亞組分析

圖3 運(yùn)動(dòng)組與對照組生活質(zhì)量的亞組分析

2.6 發(fā)表偏倚用Egger's法對CRF這一結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn),結(jié)果顯示存在發(fā)表偏倚的可能性較小(P=0.263)。

3 討 論

CRC幸存者在治療期間和治療后經(jīng)常出現(xiàn)焦慮、抑郁、疲乏、胃腸道反應(yīng)、睡眠障礙及心肺功能下降等不良反應(yīng),嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量[18]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為一種安全、有效的非藥物治療方法被指南推薦,以幫助減輕癌癥本身及其治療的常見副作用[5]。2019年美國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)院召開第二次國際多學(xué)科圓桌會(huì)議,明確提出運(yùn)動(dòng)療法可能對癌癥患者的疲勞、情緒、心肺功能和生活質(zhì)量產(chǎn)生積極的影響[19]。盡管適量運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)CRC幸存者康復(fù),但研究顯示國內(nèi)外CRC幸存者的體力活動(dòng)現(xiàn)狀仍處于較低水平,其中約82%的CRC幸存者體力活動(dòng)水平低于指南的推薦量[20]。

CRF是腫瘤患者最為常見的伴隨癥狀。這種癥狀通常在輔助化療后達(dá)到頂峰,70%的患者經(jīng)歷過這種癥狀,而且直到診斷后10年仍然是一個(gè)重大問題,有報(bào)道在39%的CRC幸存者中CRF癥狀持續(xù)存在[3,6]。CRF嚴(yán)重影響患者的工作、情緒、社會(huì)關(guān)系和生活質(zhì)量,可導(dǎo)致治療中斷,甚至影響生存時(shí)間[5]。CRF由多重因素相互作用所致,包括腫瘤性因素、抗腫瘤治療、腫瘤并發(fā)癥或合并癥、慢性合并癥和社會(huì)心理因素[5]。目前,大量研究提倡將有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)或兩者相結(jié)合的方式指導(dǎo)CRC幸存者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)。有氧運(yùn)動(dòng)以四肢、軀干等大肌肉群參與為主,使身體有節(jié)奏且長時(shí)間保持在穩(wěn)定狀態(tài),如慢跑、騎車、游泳[21]。有氧運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)患者的心肺功能,改善其臨床預(yù)后?？棺柽\(yùn)動(dòng)是人體骨骼肌對抗阻力的重復(fù)運(yùn)動(dòng),具有保持或增強(qiáng)肌肉力量的作用,能改善肌肉功能和促進(jìn)骨骼健康[22]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過多種機(jī)制改善癌癥幸存者的預(yù)后,包括抗氧化、優(yōu)化身體成分、改善腸道功能、抗炎癥反應(yīng)及提高免疫能力等[5,23]。本研究顯示運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能改善患者的CRF癥狀,在亞組分析中,研究結(jié)果表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能對正在接受化療的患者更有益,這可能與患者在基線時(shí)CRF水平較高有關(guān),運(yùn)動(dòng)干預(yù)對基線疲勞程度較差的患者影響更大。這與之前系統(tǒng)評價(jià)[24]的結(jié)果一致。

生活質(zhì)量是一個(gè)主觀的、動(dòng)態(tài)的、多維的概念,涉及軀體、精神、心理、社會(huì)及總體感受等多個(gè)方面[25]。生活質(zhì)量已成為評估腫瘤患者臨床療效不可或缺的部分[26]。然而,有研究顯示CRC幸存者在情緒、心理、生理功能等方面的生活質(zhì)量維度明顯受損[27]。多項(xiàng)研究的證據(jù)表明,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能對CRC幸存者的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極影響[12,16]。但本研究結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對患者的生活質(zhì)量、精神癥狀、睡眠質(zhì)量及心肺功能的影響并不顯著,亞組分析結(jié)果顯示無論是處于化療期或化療后,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對于生活質(zhì)量的提高并無優(yōu)勢。這些與以往的研究結(jié)果存在不一致性[28]。分析原因,這可能與納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、測量工具不一致,研究間異質(zhì)性較大有關(guān)。未來還需更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的研究去探討運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對CRC患者生活質(zhì)量的影響。

本研究存在一些局限性:①部分納入研究未明確報(bào)道或未實(shí)施盲法和分配隱藏,可能會(huì)存在偏倚;②納入研究中,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練強(qiáng)度、頻率、時(shí)間、類型上并不完全一致,可能存在一定的臨床異質(zhì)性;③部分結(jié)局指標(biāo)進(jìn)入Meta分析的研究數(shù)量較少,可能會(huì)影響結(jié)論的穩(wěn)定性。

綜上所述,本研究采用Meta分析的方法探討運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對結(jié)直腸癌患者的干預(yù)效果,結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)組相比對照組更能改善CRF,特別是處于化療期的CRC患者,但在生活質(zhì)量、心肺功能等方面的作用并不顯著。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制,上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。