李明珍,何韶華,陳成,劉歡,余志平,肖茜,譚力銘

(1.湖南省懷化市第二人民醫(yī)院精準醫(yī)學中心,湖南懷化418000;2.徐州醫(yī)科大學藥學院,江蘇徐州 221000;3.腫瘤防治懷化市重點實驗室,湖南懷化 418000)

近年來,通過早期診斷和改進治療方法,結直腸癌(colorectal cancer, CRC)患者生存率不斷提高[1]。隨著CRC幸存者數(shù)量逐年增加,大量研究報道患者生活質量的多個維度受損,其中癌性疲乏(cancer-related fatigue, CRF)是影響生活質量最普遍和最痛苦的癥狀之一[2-3]。CRF被定義為一種與癌癥或癌癥治療相關的主觀的、持續(xù)的、痛苦的疲憊感,與最近的活動不成比例,并干擾正常的功能[4]。CRF對患者的工作、情緒和日常活動等都有負面影響,可導致治療中斷,甚至影響生存時間[5]。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn),CRC幸存者在診斷后10年的疲勞發(fā)生率為39%,而正常人群則為22%[6]。1969年WHO提出了運動處方(prescribe exercise)的理念,認為在特定情況下運動處方和醫(yī)學處方同樣有效,能夠提高治療效果[7]。有研究已證實運動可預防或改善CRF的發(fā)生發(fā)展,提高患者的生活質量[8-9]。然而,也有研究認為運動改善CRF癥狀的優(yōu)勢并不明顯。因此,本研究采用Meta分析方法,系統(tǒng)評價運動訓練對結直腸癌患者的干預效果,為制訂患者運動康復方案提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準納入標準:(1)研究類型為隨機對照試驗;(2)研究對象為病理確診的CRC患者;(3)運動組的干預措施是制訂有條理、有計劃的體育活動,將運動訓練與其他類型的干預(如認知行為療法或營養(yǎng)指導治療)相結合的研究排除在外,對照組進行常規(guī)護理;(4)主要結局為癌性疲乏評分,次要結局為生活質量相關指標。排除標準:(1)重復發(fā)表的研究;(2)非中英文文獻;(3)無法獲得全文、無完整數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法換算;(4)每組樣本量少于10人。

1.2 文獻檢索策略在中國知網(wǎng)、萬方、Embase、維普、Web of Science、PubMed、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫檢索相關文獻,檢索時間截至2023年1月31日。中文檢索詞為“結腸癌”“直腸癌”“癌性疲乏”“運動”等;英文檢索詞為colorectal neoplasms、cancer-related fatigue、exercise等。同時輔以手工檢索和文獻追溯法收集相關文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取由兩名研究者獨立篩選文獻與提取資料,如遇分歧,則通過討論或由第三方解決。文獻初篩時首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀全文進行復篩,以確定最終是否納入。資料提取內容包括:①納入研究的基本信息(作者、發(fā)表年份、樣本量、運動方案等);②文獻質量評價的相關要素;③結局指標。

1.4 文獻質量評價由兩名研究者采用Cochrane 5.1.0 手冊推薦的RCT偏倚風險評價工具[10]進行質量評價,有分歧時通過協(xié)商或由第三方解決。

1.5 統(tǒng)計學方法采用Stata 15軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)性變量采用標準化均數(shù)差(standard mean difference,SMD)為效應分析統(tǒng)計量,各效應量均提供其95%CI。統(tǒng)計學異質性采用I2和卡方檢驗統(tǒng)計量。若I2≤50%,且P≥0.1,采用固定效應模型,反之則采用隨機效應模型。對異質性來源進行分析,按干預期處于化療期或化療后進行亞組分析。采用Egger's法進行發(fā)表偏倚檢驗。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果初檢獲得2191篇相關文獻,經(jīng)逐層篩選,最終納入8項研究。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征共納入8項研究,總計501例患者,納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻質量評價納入的7項研究報道了隨機方法[2,11-13,15-17],3項研究[11,13,15]報告了分配隱藏,3項研究[14-15,17]對結果測量者進行了盲法,2項研究[2,12]無失訪,所有納入研究的選擇性偏倚均為低風險。見表2。

表2 納入文獻的方法學質量評價

2.4 Meta分析結果7項研究[2,11,13-17]報道了CRF,結果顯示,運動組患者CRF低于對照組[SMD=-0.21(-0.40,-0.01),P=0.042]。7項研究[2,11,13-17]報道了生活質量評分,兩組生活質量評分比較,差異無統(tǒng)計學意義[SMD=0.21(-0.17,0.60),P=0.276]。3項研究[2,11,16]報道了睡眠質量評分,兩組睡眠質量評分比較,差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.73(-1.74,0.27),P=0.154]。3項研究[11,15,17]報道了焦慮評分,兩組焦慮評分比較,差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.09(-0.39,0.22),P=0.581]。4項研究[11,13,15,17]報道了抑郁評分,兩組抑郁評分比較,差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.13(-0.38,0.13),P=0.332]。3項研究[12,14-15]報道了PeakVO2,兩組PeakVO2比較,差異無統(tǒng)計學意義[SMD=1.18(-0.43,2.80),P=0.151]。見表3。

表3 運動組與對照組各結局指標比較的Meta分析結果

2.4.1 不良事件2項研究[11,15]報道了不良事件,一項研究[15]報道未觀察到與運動相關的嚴重不良事件,另一項研究[11]報道瑜伽組中有7例患者發(fā)生了輕微不良事件,但無嚴重不良事件,其余6項研究[2,12-14,16-17]均未報道是否發(fā)生不良事件,表明運動訓練較安全。

2.5 亞組分析按干預期處于化療期或化療后進行亞組分析。結果顯示,以CRF為結局指標,各研究間統(tǒng)計學異質性較低(I2=39.6%,P>0.1),采用固定效應模型分析,化療期間運動組CRF改善情況優(yōu)于對照組(圖2)。以生活質量評分為結局指標,各研究間異質性較高(I2=71.3%,P<0.1),采用隨機效應模型分析,結果顯示運動組生活質量得分與對照組比較,差異無統(tǒng)計學意義(圖3)。

圖2 運動組與對照組癌性疲乏的亞組分析

圖3 運動組與對照組生活質量的亞組分析

2.6 發(fā)表偏倚用Egger's法對CRF這一結局指標進行發(fā)表偏倚檢驗,結果顯示存在發(fā)表偏倚的可能性較小(P=0.263)。

3 討 論

CRC幸存者在治療期間和治療后經(jīng)常出現(xiàn)焦慮、抑郁、疲乏、胃腸道反應、睡眠障礙及心肺功能下降等不良反應,嚴重影響其生存質量[18]。運動訓練作為一種安全、有效的非藥物治療方法被指南推薦,以幫助減輕癌癥本身及其治療的常見副作用[5]。2019年美國運動醫(yī)學院召開第二次國際多學科圓桌會議,明確提出運動療法可能對癌癥患者的疲勞、情緒、心肺功能和生活質量產生積極的影響[19]。盡管適量運動可以促進CRC幸存者康復,但研究顯示國內外CRC幸存者的體力活動現(xiàn)狀仍處于較低水平,其中約82%的CRC幸存者體力活動水平低于指南的推薦量[20]。

CRF是腫瘤患者最為常見的伴隨癥狀。這種癥狀通常在輔助化療后達到頂峰,70%的患者經(jīng)歷過這種癥狀,而且直到診斷后10年仍然是一個重大問題,有報道在39%的CRC幸存者中CRF癥狀持續(xù)存在[3,6]。CRF嚴重影響患者的工作、情緒、社會關系和生活質量,可導致治療中斷,甚至影響生存時間[5]。CRF由多重因素相互作用所致,包括腫瘤性因素、抗腫瘤治療、腫瘤并發(fā)癥或合并癥、慢性合并癥和社會心理因素[5]。目前,大量研究提倡將有氧運動、抗阻運動或兩者相結合的方式指導CRC幸存者進行運動。有氧運動以四肢、軀干等大肌肉群參與為主,使身體有節(jié)奏且長時間保持在穩(wěn)定狀態(tài),如慢跑、騎車、游泳[21]。有氧運動可以增強患者的心肺功能,改善其臨床預后。抗阻運動是人體骨骼肌對抗阻力的重復運動,具有保持或增強肌肉力量的作用,能改善肌肉功能和促進骨骼健康[22]。運動訓練可通過多種機制改善癌癥幸存者的預后,包括抗氧化、優(yōu)化身體成分、改善腸道功能、抗炎癥反應及提高免疫能力等[5,23]。本研究顯示運動訓練能改善患者的CRF癥狀,在亞組分析中,研究結果表明運動訓練可能對正在接受化療的患者更有益,這可能與患者在基線時CRF水平較高有關,運動干預對基線疲勞程度較差的患者影響更大。這與之前系統(tǒng)評價[24]的結果一致。

生活質量是一個主觀的、動態(tài)的、多維的概念,涉及軀體、精神、心理、社會及總體感受等多個方面[25]。生活質量已成為評估腫瘤患者臨床療效不可或缺的部分[26]。然而,有研究顯示CRC幸存者在情緒、心理、生理功能等方面的生活質量維度明顯受損[27]。多項研究的證據(jù)表明,運動訓練可能對CRC幸存者的生活質量產生積極影響[12,16]。但本研究結果顯示運動訓練對患者的生活質量、精神癥狀、睡眠質量及心肺功能的影響并不顯著,亞組分析結果顯示無論是處于化療期或化療后,運動訓練對于生活質量的提高并無優(yōu)勢。這些與以往的研究結果存在不一致性[28]。分析原因,這可能與納入文獻數(shù)量較少、測量工具不一致,研究間異質性較大有關。未來還需更多高質量、大樣本、多中心的研究去探討運動訓練對CRC患者生活質量的影響。

本研究存在一些局限性:①部分納入研究未明確報道或未實施盲法和分配隱藏,可能會存在偏倚;②納入研究中,運動訓練強度、頻率、時間、類型上并不完全一致,可能存在一定的臨床異質性;③部分結局指標進入Meta分析的研究數(shù)量較少,可能會影響結論的穩(wěn)定性。

綜上所述,本研究采用Meta分析的方法探討運動訓練對結直腸癌患者的干預效果,結果顯示運動組相比對照組更能改善CRF,特別是處于化療期的CRC患者,但在生活質量、心肺功能等方面的作用并不顯著。受納入研究數(shù)量和質量的限制,上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。