張紅珍,楊少玲,赫蘭,林文華,顧家紅,趙坤,胡靜,彭媛媛

(1.安徽理工大學(xué)附屬奉賢醫(yī)院超聲科,上海 201499;2.上海市第八人民醫(yī)院超聲科,上海 200235)

缺血性腦卒中是腦卒中高危人群致殘與致死的主要原因,其發(fā)病率逐年升高[1]。約30%的缺血性腦卒中是由頸動脈粥樣硬化易損斑塊破裂,微小栓子引起顱內(nèi)動脈栓塞所致[2]。頸動脈超聲檢查是早期篩查易損斑塊的首選方法[3-4]。然而目前我國超聲醫(yī)師緊缺、易損斑塊識別技術(shù)水平要求較高[5],阻礙了頸動脈超聲檢查在腦卒中高危人群篩查中的廣泛應(yīng)用。

隨著人工智能技術(shù)逐步應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,機器學(xué)習(xí)模型大大提高了解決部分醫(yī)療問題的效率[6-7]。利用機器學(xué)習(xí)模型有望預(yù)測頸動脈粥樣硬化斑塊(carotid atherosclerosis,CAS)患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險。logistics分類(LR)、高斯樸素貝葉斯分類(GNB)、補充樸素貝葉斯分類(CNB)、支持向量機(SVM)和k近鄰分類(KNN)是經(jīng)典的機器學(xué)習(xí)模型,目前已部分應(yīng)用于疾病的預(yù)測及數(shù)據(jù)分析中[8-9]。在預(yù)測CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險方面應(yīng)用較少。本研究旨在比較LR、GNB、CNB、SVM和KNN五種不同的機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的效能。

1 資料與方法

1.1 研究對象2021年3月1日—11月30日在上海市第八人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的CAS患者101例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥35歲;(2)經(jīng)頸動脈彩色多普勒超聲檢查診斷為頸動脈粥樣硬化的住院患者;(3)未接受頸部血管手術(shù)治療者;(4)無嚴(yán)重腦血管疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<35周歲;(2)合并嚴(yán)重的肝、腎、肺及消化系統(tǒng)疾病者;(3)有頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、血管搭橋術(shù)或頸動脈支架成形術(shù)等頸部血管手術(shù)史者;(4)有嚴(yán)重腦血管疾病史者;(5)頸動脈閉塞患者;(6)住院信息不全或臨床隨訪資料不全。

1.2 數(shù)據(jù)庫建立采集CAS患者性別、年齡、糖類抗原CA-50、鱗癌抗原SCC、維生素B12、甲胎蛋白、神經(jīng)元特異烯醇化酶、鐵蛋白、游離甲狀腺素、三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、甲狀腺球蛋白、癌胚抗原、糖類抗原CA19-9、糖化血紅蛋白、免疫球蛋白IgG4、免疫球蛋白E、補體C3、血液生化、血常規(guī)及頸動脈超聲檢查結(jié)果建立數(shù)據(jù)庫。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理搜集的101例CAS患者中,有缺血性腦卒中90例,無缺血性腦卒中11例,數(shù)據(jù)存在不均衡現(xiàn)象,為了減少模型預(yù)測性能的偏倚,本研究采用了SMOTE(sythetic minority over-sampling technique)方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行樣本平衡,使得結(jié)局變量比例為2∶1。

1.4 超聲儀器設(shè)備及檢查方法GE Vivid E9超聲診斷儀,配備L9探頭,頻率為5～12 MHz?；颊呷フ砥脚P,充分暴露頸部,頭后仰偏向?qū)?cè),檢查患者雙側(cè)頸動脈,記錄有無斑塊、斑塊的內(nèi)部回聲、表面形態(tài)、內(nèi)部構(gòu)成、測量斑塊大小及頸動脈狹窄率。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)CAS超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)2005美國放射學(xué)年會超聲會議公布的超聲診斷CAS標(biāo)準(zhǔn):頸動脈內(nèi)-中膜厚度(imtima-media thickness,IMT)>1.0 mm,診斷為增厚;IMT≥1.5 mm,局限性增厚或內(nèi)中膜增厚大于周邊IMT的50%,并凸向血管腔內(nèi),則定義為斑塊[10-12]。(2)缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)。缺血導(dǎo)致的持續(xù)24 h以上的癥狀性神經(jīng)功能惡化,或新發(fā)癥狀性神經(jīng)功能惡化并伴有新發(fā)腦梗死的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)[13]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組CAS患者臨床基線特征101例CAS患者,其中男性52例(51.49%),女性49例(48.51%),年齡41～97歲,平均(69.96±11.03)歲,經(jīng)統(tǒng)計檢驗分析,碳酸氫根、嗜堿性粒細(xì)胞比率、中性粒細(xì)胞數(shù)、血清淀粉樣蛋白A和淋巴細(xì)胞比率在腦卒中的各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 特征重要性分析采用極端梯度提升樹對所有的變量進(jìn)行變量重要性分析,篩選變量的模型參數(shù)為優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)(objective): 學(xué)習(xí)速率 (reg:squarederror;learning_rate): 0.1;最大樹深度(max_depth): 4;最小分叉權(quán)重和(min_child_weight): 4;L2正則化系數(shù)(reg_lambda): 1。重要度最高的十個特征變量為前白蛋白、淋巴細(xì)胞比率、嗜堿性粒細(xì)胞比率、低密度脂蛋白膽固醇、甲狀腺結(jié)節(jié)、碳酸氫根、鱗癌抗原SCC、鐵蛋白、神經(jīng)元特異烯醇化酶、嗜堿性粒細(xì)胞,見圖1。下一步將這十個重要變量納入不同的機器學(xué)習(xí)模型中。

圖1 特征變量重要性排序

2.3 五種ML模型預(yù)測效能比較從準(zhǔn)確度方面分析,LR(72.6%)、GNB(83.0%)、CNB(62.2%)、SVM(72.6%)和KNN(65.9%),按準(zhǔn)確度從高到低排列依次為GNB模型、LR模型、SVM模型、KNN模型、CNB模型;從靈敏度方面分析,LR(67.5%)、GNB(81.6%)、CNB(62.9%)、SVM(62.5%)和KNN(83.6%),按靈敏度從高到低排列依次為KNN模型、GNB模型、LR模型、CNB模型、SVM模型;從特異度方面分析,LR(96.0%)、GNB(100.0%)、CNB(77.4%)、SVM(91.2%)和KNN(82.7%),按特異度從高到低排列依次為GNB模型、LR模型、SVM模型、KNN模型、CNB模型;從AUC方面分析,LR=0.810(0.052)、GNB=0.936(0.032)、CNB=0.629(0.104)、SVM=0.781(0.062)和KNN=0.854(0.065),按AUC值從高到低排列依次為GNB模型、KNN模型、LR模型、SVM模型、CNB模型,見表2、圖2及圖3。

注:A為訓(xùn)練集,B為測試集

圖3 五種ML模型預(yù)測效能比較森林圖

表2 五種ML模型的效能結(jié)果

綜上所述,訓(xùn)練集中,GNB模型的真實性(靈敏度、AUC值)和可靠性(準(zhǔn)確度)均高于其余四種模型;預(yù)測性上,LR模型的陽性預(yù)測值(0.978)最高,GNB模型的陽性預(yù)測值(0.977)比LR模型略低,而GNB模型的陰性預(yù)測值(0.748)在五種模型中最高。測試集中,GNB模型的真實性(特異度、AUC值)和可靠性(準(zhǔn)確度)均高于其余四種模型;預(yù)測性上,LR模型的陽性預(yù)測值(0.983)最高,GNB模型的陽性預(yù)測值(0.962)僅次于LR模型,而GNB模型的陰性預(yù)測值(0.644)在五種模型中最高。綜合比較五種ML模型的預(yù)測效能,GNB模型預(yù)測效能最高,LR模型、KNN模型、SVM模型、CNB模型按序次之。GNB模型和LR模型兩種模型ROC檢驗的P值等于0.012,這兩種模型的ROC檢驗組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 Delong檢測五種ML模型P值均值表

3 討 論

隨著計算機技術(shù)的不斷發(fā)展,機器學(xué)習(xí)已滲透到部分醫(yī)療領(lǐng)域并帶來了前所未有的效率及進(jìn)步[14]。有研究將機器學(xué)習(xí)模型應(yīng)用到疾病預(yù)測中,最終實現(xiàn)了患病風(fēng)險預(yù)測[15-16]。既往關(guān)于CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險研究,大部分僅局限于危險因素、預(yù)后及病理生理方面[17-18],很少有利用機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險。本研究比較五種機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險的效能,五種預(yù)測模型的準(zhǔn)確度(62.2%～83.0%)、靈敏度(62.5%～83.6%)、特異度(77.4%～100.0%)、AUC(0.629～0.936),GNB模型的準(zhǔn)確度(83.0%)、特異度(100.0%)、AUC(0.936)在所有模型中最高,推斷出GNB模型在預(yù)測CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險效能最優(yōu),差異有統(tǒng)計學(xué)意義,此模型有望應(yīng)用于臨床,進(jìn)一步為缺血性腦卒中高危人群提供精準(zhǔn)預(yù)防策略。

頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中高危人群發(fā)生缺血性腦卒中的高危因素[19-20]。目前國內(nèi)超聲工作人員人數(shù)與日益增加的超聲檢查需求極不對等。我們的研究將人工智能手段應(yīng)用于CAS患者發(fā)生腦卒中風(fēng)險的預(yù)測中,以篩選出急需進(jìn)行檢查的患者,緩解上述矛盾。本研究比較LR、GNB、CNB、SVM和KNN五種經(jīng)典的機器學(xué)習(xí)模型對CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的預(yù)測效能,結(jié)果表明GNB模型在處理二分類結(jié)局變量的小樣本數(shù)據(jù)中具有優(yōu)勢,這與VERMA等[21]的研究觀點一致。不僅如此,本研究還發(fā)現(xiàn)最終納入ML模型的預(yù)測因子,經(jīng)過單因素多因素篩選后,再利用Xgboost對篩選出的預(yù)測因子進(jìn)行重要性排序,可以提高模型的精準(zhǔn)預(yù)測性能,本研究結(jié)果顯示GNB模型的特異度為1.000,具有理想的區(qū)分度。在既往的研究中,已有學(xué)者論證了ML模型預(yù)測因子篩選的重要性,ALI等[22]使用統(tǒng)計模型對常用的13個心力衰竭數(shù)據(jù)特征進(jìn)行排名,不僅解決了心力衰竭數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確率較低的問題,還將GNB模型的預(yù)測精度提高了3.33%,此結(jié)論與本研究相符。

在既往的研究中,TU[23]利用LR模型進(jìn)行疾病的預(yù)測模型,但LR模型具有普遍適用性。貝葉斯模型在醫(yī)學(xué)研究中是一種新興技術(shù)[24],CNB可以均勻地使用每個類別的訓(xùn)練數(shù)據(jù)量,從而使估計結(jié)果更具客觀性[21-23],但CNB模型適合處理樣本量較大的數(shù)據(jù),以實現(xiàn)其結(jié)果的客觀性,而本研究屬于小樣本研究。相比之下,GUO[25]等利用SVM模型對高維數(shù)據(jù)進(jìn)行分類和預(yù)測,并表現(xiàn)出出色的預(yù)測性能。本研究中SVM模型的AUC達(dá)到0.781,該模型在預(yù)測CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中方面,預(yù)測性能表現(xiàn)良好,但不是最佳。LENNARTZ等[26]應(yīng)用KNN分類器對光譜探測器CT(SDCT)衍生的碘圖(IM)與傳統(tǒng)圖像(CI)的紋理進(jìn)行分析對比,KNN模型在處理圖像特征方面具有優(yōu)勢,相比于結(jié)局變量為二分類變量的數(shù)據(jù),KNN模型的預(yù)測性能可能相對較弱。基于本研究數(shù)據(jù)分析CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的預(yù)測研究,結(jié)果顯示GNB模型的各項指標(biāo)明顯大于其他四種模型,具有更高的預(yù)測性能和臨床實用價值。

機器學(xué)習(xí)臨床應(yīng)用方面,李桃等人[27]利用一種機器學(xué)習(xí)算法(隨機森林)結(jié)合十個臨床指標(biāo)建立了2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化斑塊預(yù)測模型,但該研究局限于一種機器學(xué)習(xí)算法,臨床應(yīng)用價值有限。本研究將五種機器學(xué)習(xí)模型應(yīng)用于CAS患者缺血性腦卒中的預(yù)測中,結(jié)果顯示GNB 模型的真實性(靈敏度、特異度、F1分?jǐn)?shù)、AUC值)、可靠性(準(zhǔn)確度、Kappa值)和預(yù)測性(陰性預(yù)測值)均高于其余四種模型,該模型在頸動脈粥樣硬化患者發(fā)生缺血性腦卒中的預(yù)測效能方面表現(xiàn)最優(yōu)。王嬌嬌等[28]利用了SVM、BP與RF三種機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測了鋼鐵工人頸動脈粥樣硬化的發(fā)生,但該研究未對頸動脈粥樣硬化患者缺血性腦卒中結(jié)局進(jìn)行探討。本研究不僅篩選了CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險預(yù)測因子,還基于不同機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測了CAS患者缺血腦卒中的結(jié)局發(fā)生,具有十分重要的臨床意義和應(yīng)用價值。且我們的研究是在前人研究的基礎(chǔ)上,分析了五種經(jīng)典的機器學(xué)習(xí)模型對CAS患者缺血性腦卒中發(fā)生結(jié)局變量的研究,這使得篩選出的模型預(yù)測性能更加精準(zhǔn)。本研究結(jié)合準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、F1分?jǐn)?shù)、Kappa值、Cutoff值和AUC等多種指標(biāo)比較了五種不同機器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測效能,這在一定程度上減少了單一模型或單一評價指標(biāo)帶來的研究偏倚。

李鵬等人[29]選擇了十個影響缺血性腦卒中發(fā)病的高危因素,包括年齡、缺乏運動、遺傳、高血脂、高血壓、不良飲食、高血糖、吸煙、心臟病、酗酒,作為模型預(yù)測因子,利用LR模型預(yù)測了缺血性腦卒中的發(fā)病率,該研究納入LR模型的預(yù)測因子主要局限于患者的一般基線病史數(shù)據(jù),未涉及實驗室檢測指標(biāo)及影像學(xué)數(shù)據(jù)。陳莉平等[30]利用大數(shù)據(jù)應(yīng)用平臺收集了腦卒中患者的臨床數(shù)據(jù),包括患者個人信息,實驗室數(shù)據(jù)及住院診療情況等,這與本研究數(shù)據(jù)搜集方面存在相似之處,但該研究主要針對腦卒中初患人群的復(fù)發(fā)情況機器學(xué)習(xí)模型風(fēng)險預(yù)測。本研究搜集了CAS患者的一般基線信息、實驗室檢查數(shù)據(jù)及超聲影像學(xué)檢查結(jié)果共70個研究變量,從多維度納入模型備選變量,最終篩選了十個ML模型的重要預(yù)測因子,分別為前白蛋白、淋巴細(xì)胞比率、嗜堿性粒細(xì)胞比率、低密度脂蛋白膽固醇、甲狀腺結(jié)節(jié)、碳酸氫根、鱗癌抗原SCC、鐵蛋白、神經(jīng)元特異烯醇化酶、嗜堿性粒細(xì)胞,都是目前臨床容易獲得的變量,可廣泛應(yīng)用于臨床,從而有針對性地再進(jìn)行頸動脈篩查,這樣可以部分緩解現(xiàn)有超聲醫(yī)生不足與日益增加的腦卒中高危人群的矛盾。

然而,本研究還存在一些局限性。第一,本研究的樣本量較小,數(shù)據(jù)分析前采用了合成少數(shù)類過采樣技術(shù)(SMOTE)平衡正負(fù)樣本比例,SMOTE的基本思想是對少數(shù)類樣本進(jìn)行分析并根據(jù)少數(shù)類樣本人工合成新樣本添加到數(shù)據(jù)集中,因此分析出的模型結(jié)果可能容易出現(xiàn)過擬合的現(xiàn)象,接下來的研究會進(jìn)一步加大正負(fù)樣本量,讓模型更接近真實預(yù)測值。第二,本研究的主要目的是探索不同的機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的可行性,下一步的研究中可以加入其他更多的機器學(xué)習(xí)模型,如隨機森林、決策樹、XGBoost等,通過探索比較更多不同機器學(xué)習(xí)模型的性能,進(jìn)一步推進(jìn)機器學(xué)習(xí)模型在CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的臨床預(yù)測應(yīng)用。第三,本研究的CAS患者全部來自上海市第八人民醫(yī)院,利用了5倍重采樣技術(shù)將該數(shù)據(jù)集按8∶2的比例拆分為訓(xùn)練集和測試集,沒有使用外部數(shù)據(jù)集進(jìn)行模型測試,因此,模型結(jié)果可能會存在地域偏差性,加入外部測試集可以成為未來研究的一種途徑。