秦元，肖凌勇，楊歡，張馨予，劉藝，戴曉矞*

1.300380 天津市，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸部

2.300380 天津市，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種發(fā)病率、致殘率較高的慢性筋骨病損類疾病，屬中醫(yī)“痹證”“骨痹”“筋痹”“骨痿”“筋痿”等范疇，1997年國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》中將其統(tǒng)稱為“膝痹”［1］。近年來，KOA 病例不斷增多［2］，據(jù)報道，我國KOA 患病率達到18%，發(fā)病率、致殘率高，可引起關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、畸形和功能性殘疾，且疾病負擔(dān)較重，嚴重降低了患者的生活質(zhì)量［3-4］。

目前，臨床上尚無根治KOA 的特效藥物，西醫(yī)治療以口服非甾體抗炎藥、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等治療方法為主，但存在明顯的不良反應(yīng)［5］。中醫(yī)非藥物療法具有簡、便、效、廉的特點，被廣泛用于KOA 的治療［6］，《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南（2020 年版）》［1］對針刺等KOA中醫(yī)非藥物療法進行了詳細闡述，并給出了明確的推薦意見。中醫(yī)針刺在KOA 全病程（早、中、晚期）的診療實踐中療效突出，但仍需要通過對相關(guān)指標的測量和分析來體現(xiàn)，使研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為高質(zhì)量的臨床證據(jù)。然而，在現(xiàn)代研究中發(fā)現(xiàn)，KOA 療效評價現(xiàn)狀較為繁復(fù)，同類臨床研究中測量和報告的結(jié)局指標在數(shù)量、分類、測量時間點等方面存在較大差異［7］，無統(tǒng)一標準。

本研究分析了2013—2022 年針刺治療KOA 隨機對照試驗（RCT）中結(jié)局指標的選擇情況，分析針刺治療KOA 結(jié)局指標使用現(xiàn)狀，為針刺治療KOA 的臨床療效評價方法及相關(guān)研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

（1）研究類型：RCT；（2）研究對象：KOA 患者，有明確的診斷標準；（3）干預(yù)措施：試驗組干預(yù)措施為針刺治療，包括毫針刺：電針、溫針、火針、浮針、腹針、頭針，特殊針具刺：耳針（排除耳穴壓豆）、針刀、皮膚針、三棱針、穴位埋線的研究，對照組干預(yù)措施不做限制；（4）結(jié)局指標：文獻中報告的所有評價指標。

1.2 文獻排除標準

（1）觀察性研究、評述、綜述、個案報道、經(jīng)驗總結(jié)、學(xué)位論文、會議論文以及重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）研究對象患有其他疾病如嚴重心腦血管、肺、肝、脾、腎和造血系統(tǒng)疾病、腫瘤、出血性疾病和精神疾病等；（3）研究目的為評估或研究針刺作用機制等臨床基礎(chǔ)研究；（4）研究樣本量＜100 例，結(jié)局指標＜2 個；（5）無法獲得全文的文獻。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索8 個數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed），檢索采用針刺方法治療KOA 的臨床RCT。檢索時限：2013—2022 年。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞包括：膝關(guān)節(jié)痛、膝關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)炎、膝痛、膝痹、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，針刺、電針、溫針灸、火針、浮針、腹針、針刀、皮膚針、三棱針、皮內(nèi)針、耳針、頭針、穴位埋線。英文庫檢索詞包括：osteoarthritis knee、knee osteoarthritis、knee pain、Warm needle acupuncture、three-edged needle、acupuncture、needle、electroacupuncture、ear acupuncture、needle knife、acupoint catgut embedding。

以PubMed 為例，檢索策略詳見表1。

表1 PubMed 檢索策略Table 1 PubMed search strategies

1.4 文獻篩選與資料提取

將檢索到的文獻導(dǎo)入NoteExpress 軟件初步篩查重復(fù)文獻，然后由2 名研究者根據(jù)文獻的標題和摘要初步排除明顯不符合標準的文獻，并進行交叉核對。下載并仔細閱讀全文后確定最終納入的文獻。當(dāng)意見存在分歧時，由第3 名研究者進行討論解決。使用Excel 2019 提取文獻的基本特征，提取內(nèi)容包括：（1）標題、第一作者、發(fā)表雜志、作者單位等。（2）研究的特征：樣本量、療程、中醫(yī)證型、疾病診斷標準等。（3）干預(yù)措施：針刺方法、療程、頻次等。（4）結(jié)局指標名稱、測量時點、療效判定標準等，最后統(tǒng)一對納入文獻的結(jié)局指標進行總結(jié)、歸類。分析針灸治療KOA 的RCT 指標域、測量工具、測量時點。描述納入的針刺方法治療KOA 的RCT 結(jié)局指標的指標域應(yīng)用現(xiàn)狀。

1.5 統(tǒng)計分析

（1）文獻特征：從樣本量、病程、療程、隨訪時間、干預(yù)措施、不良事件報告、診斷標準等分析納入RCT的基本特征。（2）結(jié)局指標：采用描述性分析方法，對近年來針刺治療膝骨關(guān)節(jié)炎隨機對照試驗的結(jié)局指標的分類情況、各類結(jié)局指標使用頻次及所占比例、指標組合使用頻次、結(jié)局指標測量時間點、臨床療效指標的使用頻率、參考和判斷標準等進行統(tǒng)計與分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索

檢索8 個數(shù)據(jù)庫初步得到9 647 篇文獻，其中中文7 123 篇、英文2 524 篇，將其導(dǎo)入文獻管理軟件NoteExpress，查重后剩余文獻5 575 篇；閱讀題目和摘要排除不符合文獻后剩余349 篇；排除無法獲取全文的文獻，閱讀全文后排除不符合標準的文獻，最終納入131 篇文獻，中文文獻113 篇，英文文獻18 篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Document screening flow chart

2.2 納入研究文獻的基本特征

共納入131 篇文獻，樣本量22 726 例，有108 篇文獻報告了病程，病程跨度為3 d～40 年。所納入文獻的干預(yù)措施：常規(guī)針刺61 篇，電針23 篇，溫針灸43 篇，火針8 篇，浮針3 篇，腹針3 篇，針刀21 篇，其他針刺法21 篇，兩種及以上措施合用15 篇。除3 篇文獻未報告療程相關(guān)信息，其余128 篇文獻對試驗療程進行了描述，療程跨度為10～150 d。28 篇文獻報告了中醫(yī)病癥診斷標準。33 篇文獻進行了隨訪，隨訪時間為1 個月～3 年。

2.3 結(jié)局指標

2.3.1 指標域：將提取到的結(jié)局指標名稱做規(guī)范化、統(tǒng)一化處理，在保證原意不變的情況下做規(guī)范表述并進行分類［8］，如膝關(guān)節(jié)周徑、膝關(guān)節(jié)滑膜厚度、最大膝圍、膝圍的變化、膝關(guān)節(jié)腫脹度測量均可統(tǒng)一規(guī)范為“膝關(guān)節(jié)體征”。以結(jié)局指標的評價內(nèi)容及功能屬性為依據(jù)，將結(jié)局指標進行分類：癥狀體征類40 項（44.9%）、理化檢查類22 項（24.7%）、生活質(zhì)量類5 項（5.6%）、心理狀態(tài)指標5 項（5.6%）、滿意度評價3 項（3.4%）、安全性指標2 項（2.2%）、其他指標12 項（13.5%），納入文獻的指標域見圖2。

圖2 針刺治療KOA 的RCT 指標域Figure 2 RCT indicator threshold of acupuncture for KOA

2.3.2 結(jié)局指標使用特征及頻次：131 篇文獻共納入89項結(jié)局指標。單篇研究選用結(jié)局指標最多有11 個。有17 篇（12.9%）文獻采用主要和次要結(jié)局報告，24 篇（18.2%）文獻采用自定義評價指標。僅出現(xiàn)過1 次的結(jié)局指標有59 個（66.3%）。根據(jù)結(jié)局指標使用頻次，有106 篇（80.9%）文獻使用了“臨床療效”，為使用率最高評價指標，排名前10 位的結(jié)局指標見表2。

表2 使用率排前10 位的KOA 結(jié)局指標［次（%），N=131］Table 2 Top 10 KOA outcome indicators by utilization rate

2.3.3 結(jié)局指標組合使用情況：本研究納入的RCT中，12 篇（9.2%）文獻聯(lián)合使用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）+臨床療效、6 篇（4.6%） 聯(lián)合使用HSS+ 臨床療效、4 篇（3.0%）聯(lián)合使用Lysholm+ 臨床療效、3 篇（2.3%） 聯(lián)合使用WOMAC+ 視覺模擬評分量表（VAS）、2 篇（1.5%）聯(lián)合使用奎森功能演算指數(shù)（Lequesne）+臨床療效兩種結(jié)局指標；15 篇（11.4%）文獻聯(lián)合使用VAS+WOMAC+臨床療效、6 篇（4.6%）聯(lián)合使用VAS+膝關(guān)節(jié)Lysholm 評分+臨床療效3 種結(jié)局指標。

2.3.4 指標測量時間點：131 篇文獻中，共包含23 個測量時間點，時間跨度為治療后1 h～3 年。108 篇（82.4%）文獻的結(jié)局指標測量時間點為基線和治療后兩個時間點，22 篇（16.8%）文獻的結(jié)局指標測量時間點為基線、治療中、治療后，1 篇文獻未說明測量時間點。

2.3.5 臨床療效評價標準：在納入的文獻中，有106 篇（80.9%）文獻使用了“臨床療效”作為結(jié)局指標，其中以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［9］作為療效評定標準的有33 篇（31.1%），以《中醫(yī)病證診斷療效標準：ZY/T001.1-001.9-94》［10］作為療效評定標準的有12 篇（11.3%），使用自定義療效評定標準有21篇（19.8%），使用客觀評分量表作為療效評定標準的有33 篇（31.1%）。

2.3.6 安全性評價指標：所納入的文獻中，有23 篇（17.6%）文獻進行了安全性評價及不良事件報告，但僅有2 篇文獻報告了安全性評價指標，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能。

3 討論

3.1 針刺治療KOA 的RCT 結(jié)局指標的使用

3.1.1 結(jié)局指標使用差異大：在納入的研究中，經(jīng)過整合歸類，共有89 個結(jié)局指標被采用，僅使用過1 次的指標有59 個（66.3%），同時使用多個指標的情況較多，單個研究最多采用了11 個評價指標。表明針刺治療KOA 的RCT 在結(jié)局指標選用上存在較大差異、缺乏統(tǒng)一標準，對同一疾病的結(jié)局評價沒有達成共識，不同的結(jié)果判定標準可能使得相同干預(yù)措施的研究得出不同結(jié)論，嚴重影響試驗準確性，無法得出可靠的療效評價。因此，在之后針刺治療的臨床研究中，對于某一疾病，應(yīng)盡量選擇使用該領(lǐng)域公認且應(yīng)用較多的結(jié)局指標，以更準確評價其療效，增加試驗可靠性。

3.1.2 未做主次結(jié)局區(qū)分：在研究中需要明確區(qū)分主次結(jié)局指標，因為只有主要臨床結(jié)局指標才能說明治療的效果和臨床意義，次要結(jié)局指標僅能提出其可能有的臨床意義或療效［11］。本研究納入的131 篇文獻中僅有1篇（0.8%）中文文獻、15 篇（11.5%）英文文獻采用主、次要結(jié)局指標來報告，大部分研究未對結(jié)局指標作主次區(qū)分，而是同時羅列多個指標，反映出臨床試驗設(shè)計的不規(guī)范。因此，建議研究者在研究方案中，規(guī)范設(shè)計主、次結(jié)局指標，進一步提高結(jié)局指標的報告質(zhì)量。

3.1.3 指標組合隨意性高：在臨床研究中選擇合適的結(jié)局指標不僅涉及研究結(jié)果的測量與評價，而且關(guān)系到研究結(jié)論的可靠性與可推廣性。結(jié)局指標是評價臨床療效的關(guān)鍵標準，每一項評估都有其重要意義，在本研究納入的文獻中，指標組合隨意性高，缺乏科學(xué)依據(jù)，有22 篇（16.8%）文獻同時使用同一指標域內(nèi)的多個結(jié)局指標，重復(fù)評估相同維度的結(jié)局療效，降低了療效評價效率，增加了研究浪費。因此，建議研究者明確每項指標的評估方向，選用合理規(guī)范的結(jié)局指標對研究結(jié)果進行評價。

3.1.4 復(fù)合指標使用欠規(guī)范：131 項研究中，有106 篇（80.9%）文獻使用了復(fù)合指標“臨床療效”“有效率”，國內(nèi)復(fù)合結(jié)局的使用主要依據(jù)2002 年出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［9］，通常以一組癥狀或體征來判定疾病預(yù)后（痊愈、有效、顯效、無效），而該原則主要按照中藥新藥研發(fā)模式制定，過于籠統(tǒng)、主觀性強，沒有規(guī)范的評價標準來反映干預(yù)療效［12］；有21 項（16.0%）研究的療效評定采用自擬標準，既無統(tǒng)一標準，產(chǎn)生的研究結(jié)局也沒有辦法得到廣泛承認。TU 等［13］的研究采用了“應(yīng)答率”的復(fù)合指標作為主要結(jié)局，將“應(yīng)答率”定義為：NRS 和WOMAC 同時達到最小臨床重要改善（MCII）的受試者比例。NRS 的MCII 為2 分，WOMAC 的MCII 為6 分。最后使用折線圖呈現(xiàn)主要結(jié)局。該研究采用的復(fù)合指標，包括膝關(guān)節(jié)功能及疼痛兩個指標域內(nèi)容，在反映干預(yù)前后每個結(jié)局指標變化的基礎(chǔ)上，也同時呈現(xiàn)了針刺療效情況。因此，在未來的RCT 研究結(jié)局中完整清晰地報告復(fù)合指標內(nèi)每個單個結(jié)局在干預(yù)前后的數(shù)據(jù)，或使用類似“應(yīng)答率”的復(fù)合結(jié)局指標，將使研究更嚴謹規(guī)范，從而為臨床提供高質(zhì)量循證依據(jù)。

3.1.5 安全性評價使用欠缺：安全性指標是療效結(jié)局指標參考的重要組成之一。在本研究納入的RCT 研究中，有15 篇（11.5%）中文、8 篇（6.1%）英文文獻對于安全性評價和不良反應(yīng)進行了報告，并且大多數(shù)的報告僅簡單提及是否發(fā)生不良事件，并未按規(guī)范報告不良事件發(fā)生的時間、程度、隨訪、與干預(yù)措施因果關(guān)系判斷以及所采取的措施［14］。使用針刺的治療方法應(yīng)當(dāng)關(guān)注暈針、滯針、斷針、血腫、出血等不良事件發(fā)生；其次，要規(guī)范治療KOA 的干預(yù)措施，不規(guī)范的針刺操作容易損傷周圍組織，導(dǎo)致血腫、感染及神經(jīng)、血管損傷而延誤治療；再者，以毫針或小針刀等針刺工具刺入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，需嚴格控制針刺深度以防損傷深部組織，并在深刺時嚴格消毒，避免引發(fā)感染等安全性事件［15］。如實報告安全性指標，才能全面評價針刺治療KOA 的臨床療效。

3.1.6 結(jié)局指標測量時間點欠規(guī)范：對于針刺療效的評價很重要的一點是測量時間點。研究發(fā)現(xiàn)，所納入的文獻中，結(jié)局測量時間點差異大、跨度大，例如本研究所納入文獻中有76 項（58.0%）研究采用WOMAC 作為結(jié)局指標，但有23 個不同的測量時間點，時間跨度為治療后1 h～3 年，這表明對于同一結(jié)局指標的結(jié)局測量時間差異較大，很有可能造成相同的干預(yù)措施，相同的結(jié)局指標，報告出不同的研究結(jié)果，也可能因錯過關(guān)鍵起效時間點而得到假性結(jié)論。因此，建議根據(jù)針刺干預(yù)措施、病程長短，對同一結(jié)局指標設(shè)置相同的測量時間點和隨訪時間點，以反映真實的針刺療效。

3.1.7 遠期預(yù)后評價不足：遠期預(yù)后療效是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢，在研究中需要進行隨訪來完成遠期效果評價，在本研究中，僅有33 項（25.2%）研究進行了隨訪，并報告完整的隨訪數(shù)據(jù)，這表明對于針刺治療KOA 的RCT，進行隨訪研究不足，欠缺對于長期療效、遠期預(yù)后的評估，未能體現(xiàn)出針刺治療KOA 的長效優(yōu)勢。因此，建議研究者盡可能對針刺治療KOA 患者進行隨訪，并適當(dāng)延長隨訪時間，以更好評價針刺治療的遠期效果與預(yù)后。

3.1.8 沒有體現(xiàn)針刺的中醫(yī)藥干預(yù)治療的特色：中醫(yī)治療需要辨證論治，以望聞問切獲得的癥狀、體征來進行診斷辨證，本研究中有28 篇（21.4%）文獻既參考KOA 的診斷標準，同時也參考了中醫(yī)診斷標準。中醫(yī)辨證分型是指導(dǎo)正確治療的前提，除主穴外，對于同一疾病的不同證型，應(yīng)選取不同的配穴，而研究中報告中醫(yī)證型的僅有17 篇（13.0%）文獻。以上表明，大部分研究采用中醫(yī)藥針刺的治療方法，卻沒有體現(xiàn)出針刺治療的特色。傳統(tǒng)RCT 強調(diào)通過對大樣本數(shù)據(jù)的整合統(tǒng)計來評估總體療效，如此可能難以反映中醫(yī)個體化治療的特點與效果［16］，因此，使用中醫(yī)藥特色治療方法，應(yīng)體現(xiàn)出其辨證施治的特色，以提高臨床療效，并且通過辨證進行治療獲取的研究結(jié)果，才更能代表針刺治療KOA 的療效。

3.2 本研究的局限性

本研究納入的是近10 年針刺作為干預(yù)措施治療KOA 的RCT，限定了時間，設(shè)置了較為嚴格的納排標準，干預(yù)措施較為局限，研究類型較為單一，因此所獲得的分析結(jié)果有時間和范圍上的局限性，下一步建議擴大納入不同干預(yù)措施的研究，以期為構(gòu)建膝骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)藥核心指標集提供更廣泛準確的數(shù)據(jù)。

綜上，本研究初步分析了針刺治療膝骨關(guān)節(jié)炎結(jié)局指標現(xiàn)狀，近10 年針刺治療膝骨關(guān)節(jié)炎的隨機對照試驗的結(jié)局指標存在結(jié)局指標使用差異大、不分主次結(jié)局、指標組合隨意性高、復(fù)合指標使用欠規(guī)范、安全性評價使用欠缺、結(jié)局指標測量時間點欠規(guī)范、遠期預(yù)后評價不足、沒有體現(xiàn)中醫(yī)藥針刺干預(yù)治療特色等問題。目前針刺治療膝骨關(guān)節(jié)炎RCT 的結(jié)局指標研究尚不完善，規(guī)范中醫(yī)藥臨床試驗核心指標測量工具，為每個指標提供當(dāng)前最公認、可靠的測量工具、實施規(guī)范和時點，提高研究數(shù)據(jù)的準確性和實用性［17］，并結(jié)合中醫(yī)藥理論、體現(xiàn)中醫(yī)藥特色來選擇合適的結(jié)局指標及測量工具。選用科學(xué)合理的結(jié)局指標來評價針刺治療KOA 的療效，有利于提高中醫(yī)臨床研究方案的科學(xué)性、合理性和可行性，同時提升中醫(yī)臨床研究的質(zhì)量和研究結(jié)果的公認度［18］，減少研究浪費，為臨床研究提供更高質(zhì)量循證依據(jù)。

作者貢獻：秦元負責(zé)研究的構(gòu)思、設(shè)計與實施，論文的起草與撰寫；肖凌勇提出主要命題以及主要研究目標；楊歡、張馨予進行文獻篩選，數(shù)據(jù)的收集與統(tǒng)計，圖、表的繪制與展示；肖凌勇、劉藝進行論文的修訂；戴曉矞負責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。