武淑琴，王遠(yuǎn)涵，鄭凱元，韓紅娟，康金秀，余紅梅*

1.030001 山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院數(shù)學(xué)教研室

2.030001 山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室

3.030001 山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

4.030001 山西省太原市，山西省腫瘤醫(yī)院寧養(yǎng)醫(yī)院

惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是指表皮黑色素細(xì)胞來源的高度惡性腫瘤，黑色素細(xì)胞通常在表皮基底層產(chǎn)生色素［1-3］。2012 年，全球約有55 000人死于MM（占癌癥總死亡人數(shù)的0.7%）［4］。在已知的各種皮膚癌中，MM 是一種最具侵襲性的皮膚癌，具有隱匿性高、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移早、病死率高等特點(diǎn)［5］。雖然其只占所有皮膚癌的5%左右，但卻導(dǎo)致了75%的皮膚癌患者死亡［6］。與歐美國(guó)家相比，亞洲MM 的發(fā)病率較低，在我國(guó)盡管MM 發(fā)病率不高，但是由于我國(guó)的人口基數(shù)龐大，使得黑色素瘤的發(fā)病率和死亡率的絕對(duì)數(shù)居高不下；近年來，我國(guó)每年診斷出近2 萬例皮膚MM患者［7］。黑色素瘤是可以預(yù)防和治療的，但由于缺乏對(duì)黑色素瘤的關(guān)注，許多MM 患者在入院時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。因此，探討其在本地區(qū)獨(dú)有的發(fā)病特點(diǎn)及預(yù)后高危因素對(duì)于提高黑色素瘤診治水平具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2006—2021 年山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治的205 例肢端MM 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整（包括入院記錄、病程記錄、出院記錄、手術(shù)記錄、術(shù)前生化檢查報(bào)告、病理報(bào)告、隨訪電話等）；（2）通過手術(shù)切除或活檢，病理證實(shí)為MM。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他皮膚惡性腫瘤；（2）合并嚴(yán)重心腦血管疾病；（3）合并黏膜黑色素瘤。

1.2 研究方法

通過收集患者電子病歷信息獲得臨床資料。具體臨床資料包括性別、年齡、腫瘤厚度、瘤體潰瘍、治療方法、體力狀況（KPS）評(píng)分（＜70 分較差，≥70 分較好 ）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、BRAF V600E 基因突變、乳酸脫氫酶（LDH）（≤300 U/L 為未升高，＞300 U/L 為升高）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）情況。治療方法分為免疫治療和靶向藥物治療，免疫治療包括：干擾素、白介素單抗、小RNA 干擾技術(shù)、多效價(jià)細(xì)胞疫苗、多肽疫苗、抗P97 或gp240 糖蛋白抗體等；靶向藥物治療包括：維羅非尼和達(dá)拉菲尼等。

1.3 隨訪

研究終點(diǎn)為總生存期（OS），以電話隨訪方式確認(rèn)患者OS，OS 是指診斷第1 天至患者死亡日期或失訪患者的末次聯(lián)系日期的時(shí)間［8］，隨訪截至2022-12-31。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)分析軟件R 和SPSS 26.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制MM 患者OS 的生存曲線，不同影響因素的生存曲線比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。采用多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析MM 患者生存結(jié)局的影響因素，計(jì)算與生存相關(guān)的因素及Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的列線圖。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MM 患者臨床資料

205 例MM 患者中，男111 例（54.1%）、女94 例（45.9%）；中位年齡為54 歲（4～95 歲），年齡≤50歲的患者87 例（42.4%），＞50 歲的患者118 例（57.6%）；中位腫瘤厚度為1.94 mm（0.10～17.42 mm），腫瘤厚度≤1.94 mm 的患者109 例（53.2%），＞1.94 mm 的患者96 例（46.8%）；有瘤體潰瘍的患者110 例（53.7%），無瘤體潰瘍的患者95 例（46.3%）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者112 例（54.6%），無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者93 例（45.4%）；NLR＜3的患者93例（45.4%），≥3的患者112例（54.6%）。截至末次隨訪，MM 患者1 年、3 年和5 年總生存率分別為94.6%（194/205）、81.9%（168/205）、72.6%（149/205），病死率為34.6%（71/205），患者平均OS 為71.77 個(gè)月，中位生存期為66.83 個(gè)月，見圖1。

圖1 MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curve for OS in MM patients

2.2 MM 患者OS 影響因素的生存曲線分析

不同治療方法、KPS 評(píng)分、BRAF V600E 基因突變、LDH 的MM 患者OS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同性別、年齡、腫瘤厚度、瘤體潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NLR 的MM 患者OS 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2～7。

圖2 不同性別MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curves for OS in MM patients of different genders

圖3 不同年齡MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 3 Kaplan-Meier survival curves for OS in MM patients of different ages

圖4 不同腫瘤厚度MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 4 Kaplan-Meier survival curves for OS in MM patients of different tumor thicknesses

圖5 不同瘤體潰瘍MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 5 Kaplan-Meier survival curves for OS in MM patients of different tumor ulcers

圖6 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 6 Kaplan-Meier survival curves for OS in MM patients of different lymph node metastases

圖7 不同NLR MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 7 Kaplan-Meier survival curves for OS in MM patients of different NLR

2.3 MM 患者生存結(jié)局影響因素的多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

以MM 患者生存結(jié)局為因變量，以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6 個(gè)指標(biāo)（性別、年齡、腫瘤厚度、瘤體潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NLR）為自變量納入Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析（各變量賦值情況見表1），結(jié)果顯示，男性、腫瘤厚度＞1.94 mm、瘤體潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NLR ≥3 是MM 患者生存結(jié)局的影響因素（P＜0.05），見表2。

表1 MM 患者生存結(jié)局影響因素的多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析賦值表Table 1 Assignment table for multivariate Cox proportional hazard regression analysis of influencing factors of survival outcome in MM patients

表2 MM 患者生存結(jié)局影響因素的多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis of the influencing factors of survival outcome in MM patients

2.4 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型列線圖

將Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中數(shù)據(jù)由R 語言軟件survival 和rms 程序包分析，并輸出列線圖（Nomogram 圖）結(jié)果（圖8）。

圖8 MM 患者生存結(jié)局影響因素的多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型列線圖Figure 8 Cox proportional hazard regression model nomogram of the influencing factors of survival outcome in MM patients

3 討論

MM 是一種最為常見的皮膚惡性腫瘤，惡性程度較高，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。皮膚MM 既可以以原發(fā)病灶為中心呈現(xiàn)放射性生長(zhǎng)，也可以呈現(xiàn)垂直均勻性生長(zhǎng)，且還可發(fā)生移行性或局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。皮膚MM 患者的預(yù)后與多種因素有關(guān)。但是，由于皮膚MM 在中國(guó)的發(fā)生率相對(duì)較低，目前對(duì)于皮膚MM 預(yù)后影響因素的研究較少。

本研究生存曲線分析結(jié)果顯示，男性MM 患者的OS 率低于女性（P＜0.05）；多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，男性是MM 患者生存結(jié)局的影響因素。由此導(dǎo)致在癌癥進(jìn)展之前能更早、更成功的選擇治療。而男性不太可能自我檢查MM，也不大可能去醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢查，這可能會(huì)導(dǎo)致男性MM 發(fā)現(xiàn)較遲。另一個(gè)應(yīng)該考慮男性和女性之間的固有差異是皮膚解剖和生理方面的［8-13］。男性的皮膚比女性的皮膚更厚，含有更豐富的膠原和彈性蛋白纖維［14］，含有較少的皮下脂肪，并且由于雄激素刺激和雌激素抑制而具有不同的毛發(fā)模式［15］。這些生物差異導(dǎo)致對(duì)環(huán)境應(yīng)激源的反應(yīng)不同，例如紫外線（UV）光暴露，男性皮膚似乎對(duì)環(huán)境壓力更敏感［16］。更重要的是要認(rèn)識(shí)到，男性和女性之間的行為和生物差異［17］有助于提高女性的OS。提示女性是MM 生存的一個(gè)獨(dú)立的有利預(yù)后因素。

生存曲線分析結(jié)果顯示，不同年齡MM 患者的OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析后年齡不是MM 患者生存結(jié)局的影響因素。年齡＞50 歲患者的OS 率低于年齡≤50 歲患者的OS 率，說明年齡較大的患者預(yù)后不良。高齡患者通常伴有高瘤體潰瘍率和更厚的腫瘤厚度［18］，年齡作為一個(gè)影響因素體現(xiàn)的不完全，尤其部分高齡患者發(fā)現(xiàn)較晚，就診時(shí)多為中晚期，因而預(yù)后多為不良。而一些多中心的樣本研究證實(shí)［19］：年齡較大的患者常預(yù)后較差，可能是隨著年齡的增長(zhǎng)，皮膚MM 的發(fā)病率增加，與年齡相關(guān)的MM 的危險(xiǎn)因素變得更加重要，例如累積日照［20］。盡管MM 的可見度（即解剖分布）不隨年齡變化，但老年人觀察較少或無法看到色素皮膚病變，不太關(guān)心外表，可能是老年人發(fā)現(xiàn)MM 延遲的一個(gè)因素［21］。

生存曲線分析結(jié)果顯示，腫瘤厚度＞1.94 mm MM患者的OS 率低于腫瘤厚度≤1.94 mm 患者的OS 率（P＜0.05），說明腫瘤厚度較大的患者預(yù)后不良。多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果也顯示，腫瘤厚度是MM患者生存結(jié)局的影響因素，薄層MM 患者常有著較好的預(yù)后，腫瘤厚度的增加伴隨著OS 的降低，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)論一致［22-24］。生存曲線分析結(jié)果顯示，有瘤體潰瘍MM 患者的OS 率低于無瘤體潰瘍MM 患者的OS 率（P＜0.05），表明MM 潰瘍明顯和預(yù)后較差相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，瘤體潰瘍是MM 患者生存結(jié)局的影響因素，與TURK 等［25］、CALLENDER 等［26］的研究結(jié)論一致。因此，當(dāng)MM 患者出現(xiàn)瘤體潰瘍時(shí)，需要給予其更好、更積極的治療。

生存曲線分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和MM 患者預(yù)后密切相關(guān)，經(jīng)多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是MM 患者生存結(jié)局的影響因素。因此，一旦患者檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)切除術(shù)［27］。生存曲線分析結(jié)果顯示，NLR ≥3 患者的OS 率低于NLR＜3 患者的OS 率（P＜0.05），多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示，NLR ≥3 是MM 患者生存結(jié)局的影響因素，與既往研究一致［28］。所以炎性指標(biāo)NLR 適合用于在臨床上需要輔助治療或不適合外科手術(shù)治療的患者。

本研究表明，男性患者、瘤體有潰瘍存在、腫瘤厚度＞1.94 mm、NLR ≥3、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為MM 的獨(dú)立不良預(yù)后因素。醫(yī)務(wù)工作者可以從此角度，對(duì)有不良預(yù)后因素的患者加強(qiáng)護(hù)理，提高生存率。由于本研究患者所納入的為肢端MM 患者，得出的結(jié)果僅針對(duì)肢端MM，其他部位MM 后續(xù)會(huì)進(jìn)行相應(yīng)研究，為臨床提供更多的數(shù)據(jù)支持。

作者貢獻(xiàn)：武淑琴提出主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施，撰寫論文；王遠(yuǎn)涵負(fù)責(zé)起草論文及最終版修訂；余紅梅負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法指導(dǎo)；王遠(yuǎn)涵、鄭凱元、韓紅娟進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，以及圖、表的繪制；康金秀、余紅梅負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制與審查，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。