曹志永，劉美杉，趙巧玲，蘇文君

[1.聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院 睡眠醫(yī)學科（全軍精神醫(yī)學中心），江蘇 常州 213003；2.海軍軍醫(yī)大學 基礎(chǔ)醫(yī)學院，上海 200433； 3.無錫衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學校，江蘇 無錫 222000； 4.海軍軍醫(yī)大學心理系 應(yīng)激醫(yī)學教研室，上海 200433]

抑郁障礙是一類以顯著且持久的抑郁癥狀群為主要特征的心境障礙，其中重性抑郁障礙（major depressive disorder, MDD）常稱抑郁癥，是抑郁障礙的一種典型情況。世界衛(wèi)生組織估計，全球約2.8 億人罹患抑郁障礙，占世界總?cè)丝诘?.8%[1]。2019年新型冠狀病毒感染大流行，促使全球多增加約5 300 萬抑郁癥患者[2]。由于抑郁癥患病率高、疾病負擔重，被認為是危害人類心理健康的重要公共衛(wèi)生問題。

目前，抑郁癥的治療仍主要依賴藥物治療、心理治療和物理治療等方式，倡導(dǎo)基于評估的全病程治療，劃分急性期、鞏固期和維持期等階段。其治療目標在于盡可能地早期診斷、及時干預(yù)、規(guī)范治療、控制癥狀，提高臨床治愈率，最大限度減少病殘率和自殺率，防止復(fù)燃及復(fù)發(fā)，促進社會功能的恢復(fù)。然而在臨床實踐過程中，抑郁癥的診療仍面臨不少困境和挑戰(zhàn)。本文結(jié)合抑郁癥發(fā)病機制研究進展，整合國內(nèi)外應(yīng)用抗炎藥物治療抑郁癥及軀體疾病合并抑郁癥狀的臨床研究，分析抗炎療法用于抑郁癥診療的具體路徑，提出針對抑郁癥診斷分類、個性化治療和預(yù)后評估的新策略，為提升該癥的臨床診療效果和效率提供了新思路與新方法。

1 經(jīng)典單胺能抗抑郁藥的困境

抗抑郁藥是治療中重度抑郁的首選之策，“單胺假說”在過去半個世紀主導(dǎo)了抑郁癥的機制研究、新藥研發(fā)及臨床用藥。目前臨床常用的一線經(jīng)典抗抑郁藥物包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素能及5-羥色胺能抗抑郁劑等。雖說這些藥物均基于“單胺假說”研發(fā)，但其化學結(jié)構(gòu)與作用機制不盡相同，適用于不同的癥狀維度。

多數(shù)抑郁癥患者在接受標準化治療后可達到緩解，還一些患者會復(fù)發(fā)。一項納入21 種常用抗抑郁藥物的系統(tǒng)綜述和薈萃分析指出，相較于安慰劑對照，經(jīng)典抗抑郁藥物治療成人抑郁癥療效確切，但仍無法令人滿意[3]。據(jù)報道，約1/3 患者在首輪抗抑郁治療后獲得臨床緩解；若1 年內(nèi)接受連續(xù)4 種不同抗抑郁藥序貫用藥（每種藥物12 周），約2/3 患者獲得臨床緩解[4]。這意味著仍有大量（＞ 1/3）患者對目前推薦的治療干預(yù)措施應(yīng)答不足或無應(yīng)答。除了應(yīng)答率和緩解率低，單胺能抗抑郁藥物還存在延遲起效、復(fù)發(fā)率高和副作用多等不足，從而對基于“單胺假說”的經(jīng)典抗抑郁藥物和診療策略提出挑戰(zhàn)[5]。人們迫切希望找到一種理想的抗抑郁藥、一種優(yōu)化的診療策略，具有更快的響應(yīng)、更強的耐受、更好的療效和更高的效率，并兼具更少的副作用。

2 炎癥與抑郁

2.1 抑郁癥“細胞因子假說”的提出

眾所周知，細胞因子是一種具有多生物活性的可溶性蛋白質(zhì)，在維持對病原體和腫瘤細胞的先天和獲得性免疫反應(yīng)，以及調(diào)節(jié)損傷與自我修復(fù)的穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮關(guān)鍵的“雙刃劍”作用。根據(jù)生物學功能不同，炎癥相關(guān)細胞因子可粗分為促炎和抗炎兩類，分別參與促進和限制炎癥反應(yīng)[6]。例如，白細胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）、白細胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、腫瘤壞死因子- α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和干擾素（Interferon, IFN）是研究較多的促炎細胞因子，也稱炎癥因子；而白細胞介素-4（Interleukin-4, IL-4）和白細胞介素-10（Interleukin-10, IL-10）則是常見的抗炎細胞因子。

類似青霉素的發(fā)現(xiàn)過程，抑郁癥炎癥機制的發(fā)現(xiàn)與“細胞因子”假說的提出也具有一定偶然性。20 世紀80 年代末，英國MCDONALD 團隊[7]開展了一項臨床試驗，對符合納入標準的43 例乙型肝炎患者分組，實驗組接受為期3～6 個月的α 干擾素（Interferon-α, IFN-α）注射治療。結(jié)果表明，相較對照組，IFN-α 干預(yù)組患者精神癥狀顯著增多，多主訴疲勞、失去興趣、注意力不集中、情緒低落和焦慮，少數(shù)患者甚至嚴重到需要緊急精神心理干預(yù)。不久，NIIRANEN 等[8]報道9 例小細胞肺癌患者在接受IFN-α 注射治療6 d 后出現(xiàn)抑郁樣癥狀，其中5 例較為嚴重。通過對這些臨床線索進行整合與挖掘，SMITH 等[9]、MAES 等[10]在20 世紀90 年代初首次以“巨噬細胞理論”的形式提出抑郁癥的“細胞因子假說”，并經(jīng)多個獨立研究團隊證實和闡釋[11]。

2.2 抑郁癥炎癥機制的研究進展

經(jīng)過30 年的系統(tǒng)深入研究，抑郁癥的“細胞因子假說”得到進一步豐富和完善，免疫系統(tǒng)過度激活及細胞因子分泌失衡被證實與抑郁癥的病理生理機制密切相關(guān)。

總體而言，炎癥與抑郁癥之間的現(xiàn)象學關(guān)聯(lián)主要體現(xiàn)在以下幾個方面[12-13]：①抑郁癥患者常伴促炎細胞因子表達升高，如IL-1β、TNF-α 和IL-6 等；②抑郁癥常與自身免疫性疾病等炎癥相關(guān)性疾病共??；③多種外源性促炎細胞因子，如IFN-α 可以誘發(fā)抑郁癥狀，且被抗抑郁藥逆轉(zhuǎn)；④抑郁癥狀的嚴重程度常與炎癥生物標志物，如C-反應(yīng)蛋白水平相關(guān)；⑤一些抗抑郁藥可在改善抑郁癥患者臨床癥狀的同時調(diào)節(jié)炎癥因子水平；⑥部分抗炎藥物或試劑具有一定的抗抑郁作用。

在機制研究方面，目前認為炎癥細胞因子主要通過干擾單胺神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放與攝取，以及擾亂犬尿氨酸代謝通路、損耗色氨酸并產(chǎn)生神經(jīng)毒性物質(zhì)等途徑介導(dǎo)抑郁癥發(fā)病[14]。中樞與外周炎癥及炎癥細胞因子還可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞（增強/抑制）、改變神經(jīng)可塑性和調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌過程，影響情緒、認知和行為，參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展[15-17]。作為重要的病因和誘因，壓力或應(yīng)激幾乎與抑郁癥的所有病理生理過程密切相關(guān)。慢性過度應(yīng)激可引起下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，使機體處于慢性低活度炎癥狀態(tài)，進而啟動相關(guān)致病機制[18-19]。抗炎藥物有望成為經(jīng)典單胺能抗抑郁藥以外的新藥物研發(fā)方向，抗炎策略或?qū)⒅μ嵘钟舭Y的臨床診療效果。

3 抗炎藥物改善抑郁的臨床嘗試

基于抑郁癥炎癥機制的研究成果，不少臨床試驗探究了抗炎藥物治療抑郁癥及軀體疾病伴發(fā)抑郁癥狀的臨床療效和治療效率。試驗藥物主要包括3 大類：非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）、細胞因子抑制劑及抗生素。除此以外，不少臨床試驗對糖皮質(zhì)激素等內(nèi)源性物質(zhì)，以及多種具有抗炎效應(yīng)的藥物和非藥物手段的潛在抗抑郁作用進行了研究。

3.1 NSAIDs

多個臨床試驗嘗試應(yīng)用環(huán)氧化酶-2 選擇性抑制劑來治療抑郁癥。MüLLER 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與瑞波西汀加安慰劑相比，塞來昔布聯(lián)合瑞波西汀治療6 周后急性抑郁發(fā)作患者癥狀改善更明顯。另有研究證實，塞來昔布聯(lián)合氟西汀[21]或舍曲林[22]也能起到類似的增效作用。ABBASI 等[23]還發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑，塞來昔布聯(lián)合舍曲林除改善抑郁癥患者的臨床癥狀，還能降低血清IL-6 水平。ALAMDARSARAVI 團隊[24]評估塞來昔布單藥改善結(jié)直腸癌化療患者抑郁癥狀的安全性和有效性，結(jié)果顯示塞來昔布的抗抑郁效果較對照組更強。然而，也有一些研究取得陰性結(jié)果，BAUNE 等[25]發(fā)現(xiàn)伏硫西汀聯(lián)合塞來昔布并未在改善抑郁癥狀、提升反應(yīng)率和緩解率等方面顯著優(yōu)于伏硫西汀聯(lián)合安慰劑。此外，少量臨床實驗研究了阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸等其他NSAIDs 的抗抑郁療效。

3.2 細胞因子抑制劑

此類研究以應(yīng)用抗TNF-α 的單克隆抗體等免疫制劑為主。LOFTUS 等[26]及MENTER 等[27]的研究均提示，與安慰劑組相比，克羅恩病或中重度銀屑病患者接受阿達木單抗注射治療后抑郁癥狀更輕，但具體效果與藥物劑量、注射頻率及隨訪時間有關(guān)。RAISON 團隊[28]將英夫利昔單抗用于治療抑郁障礙的系列臨床研究是抑郁癥抗炎療法的一次重要嘗試。盡管英夫利昔單抗在臨床試驗的主要結(jié)果（抑郁癥狀評分）上并未顯示出優(yōu)于安慰劑對照的總體效應(yīng)，但經(jīng)過二次分析發(fā)現(xiàn)對于基線炎癥水平較高的患者[高敏感C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）＞5 mg/L]，英夫利昔單抗較安慰劑治療能產(chǎn)生更強的抗抑郁效果；對于基線炎癥水平較低（hs-CRP≤5 mg/L）的患者，安慰劑的效果反而優(yōu)于英夫利昔單抗。KEKOW等[29]、TYRING 等[30]研究了依那西普的抗抑郁效果，發(fā)現(xiàn)該藥在聯(lián)合其他藥物或單獨應(yīng)用，以及治療不同疾病時，發(fā)揮的抗抑郁效果不同。除此之外，還有少量臨床試驗應(yīng)用了靶向IL-6、IL-17、IL-23及IL-4 的單克隆抗體，取得相對一致的改善抑郁癥狀的研究結(jié)論[31]。

3.3 抗生素

一些抗生素具有神經(jīng)保護作用，如米諾環(huán)素是一種合成的廣譜抗菌四環(huán)素，通過抗凋亡和抗炎機制發(fā)揮保護神經(jīng)功能[32]；雷帕霉素屬新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，因其具有抗凋亡和促自噬特性，能夠起到保護神經(jīng)的作用[33]。有研究表明，米諾環(huán)素可以穿透血腦屏障，抑制小膠質(zhì)細胞增殖，從而減少炎癥因子釋放和細胞因子受體表達[34]。在動物實驗中，米諾環(huán)素可顯著改善多種方式誘導(dǎo)的抑郁樣行為，然而其在臨床試驗中的表現(xiàn)并不具有說服力[35]。EMADI-KOUCHAK 等[36]報道，米諾環(huán)素能顯著改善伴輕中度抑郁的人類免疫缺陷病毒感染患者的抑郁癥狀。然而在另一項研究中，DEAN 等[37]并未發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素輔助常規(guī)治療能夠改善MDD 患者的臨床癥狀。此外，雷帕霉素可增強和延長氯胺酮的快速抗抑郁作用。ABDALLAH 等[38]研究表明，雷帕霉素聯(lián)合氯胺酮的抗抑郁治療反應(yīng)率和緩解率均高于安慰劑聯(lián)合氯胺酮。

4 抑郁癥的抗炎診療策略及路徑

在一定程度上，抑郁癥的診療效果不佳可能歸因于其病理生理機制尚未闡明。盡管近年來抑郁癥的機制與防治領(lǐng)域取得相當大的進展，但并未出現(xiàn)一個單一模型或假設(shè)可以完美地解釋該疾病的全部維度。目前主流的機制假說包括：應(yīng)激失穩(wěn)態(tài)、HPA 軸功能障礙、單胺能神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、促炎-抗炎失衡、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、病理性神經(jīng)退行性變和腸道微生物群失調(diào)等[12-13]。

本文簡要介紹了抑郁癥抗炎療法的基本原理，概覽了目前應(yīng)用抗炎策略治療抑郁癥的臨床證據(jù)。總體而言，無論是作為單一用藥還是輔助手段，抗炎治療均在一定條件下改善抑郁癥狀，具體表現(xiàn)在以下方面：①降低MDD 患者癥狀評分，提高治療反應(yīng)率和緩解率；②加速傳統(tǒng)單胺能抗抑郁藥物的應(yīng)答起效；③顯著改善炎癥性疾病、代謝紊亂、腫瘤等軀體疾病患者的抑郁癥狀?，F(xiàn)有研究結(jié)果還提示，對抑郁癥的診斷應(yīng)在常規(guī)癥狀學評估的基礎(chǔ)上輔以生物學檢測（如炎癥生物標志物），進一步明確疾病分型，實現(xiàn)個體化、精準化治療。然而，這些研究結(jié)果仍需謹慎看待?？寡撞呗詮V泛應(yīng)用于MDD 的診療仍有許多問題亟待解決，例如：哪些患者適用于抗炎療法？這些患者應(yīng)該接受哪種抗炎方案？抗炎療法的臨床療效應(yīng)該如何評估？此外，考慮到抗炎療法仍然缺乏標準方案和臨床路徑，具體的給藥/停藥時機、藥物劑量及病情評估工具等問題仍需明確。

基于抑郁癥“細胞因子假說”的研究進展及課題組的臨床前和臨床研究成果[13，39]，本研究團隊此前提出了抑郁癥的“炎癥網(wǎng)絡(luò)機制”理論[40]。該理論認為，在選取抑郁癥診療相關(guān)生物標志物時，應(yīng)盡可能兼顧特異性和敏感性，優(yōu)先考慮在動物模型和臨床患者中表現(xiàn)相對一致的指標。在治療藥物的選擇方面，使用安全、有效、經(jīng)濟實惠的老藥作為輔助用藥在現(xiàn)階段不失為一個明智的選擇。依據(jù)該理論，筆者初步提出抑郁癥的抗炎診療策略和路徑（見圖1）。抑郁癥患者可在首次入院時檢測炎癥生物標志物，如血清炎癥因子、hs-CRP 等，精準識別“炎癥型抑郁”。對基線炎癥水平較高的患者可采用增效或輔助抗炎治療，并全程監(jiān)測隨訪炎癥指標和臨床癥狀改善情況。結(jié)合目前的臨床可行性和可用性，筆者推薦將C 反應(yīng)蛋白＞ 3 mg/L 作為判別“高炎”的標準。但是由于尚未得到臨床試驗的廣泛驗證，該數(shù)值僅供參考。

圖1 抑郁癥抗炎診療策略的實施路徑

5 總結(jié)與展望

抗炎療法是一種有據(jù)可循、行之有效、前景光明的抑郁癥診療策略，然而將該策略從臨床試驗推向規(guī)范化、指南化還有很長的路要走。下一步，優(yōu)化抑郁癥的抗炎診療策略或許應(yīng)從改進診斷與分型標準著手，綜合考量癥狀維度與生物標志物或兩者的組合以評估抗抑郁藥物的治療反應(yīng)。病因?qū)W和病理生理機制的研究也需要不斷深入跟進，從而為臨床轉(zhuǎn)化提供更多選擇。