張志敏，買爾哈巴，李夢琦，魏星，路軍，周圣華，黃建波，李慧杰，李喆

高原低氧低壓環(huán)境對血壓及肺動脈壓有明顯影響。研究表明，人員急進(jìn)高原后第4 天平均血壓明顯升高，經(jīng)適應(yīng)4 周左右水平趨于正常，但仍有3.89%的人員血壓持續(xù)高水平，且部分合并肺動脈高壓［1］。在高原環(huán)境下，持續(xù)的高血壓合并肺動脈高壓是高原性心臟病的重要危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響進(jìn)駐高原人員的健康，而目前對其治療尚處于探索階段。沙庫巴曲纈沙坦鈉為近年研制的有效治療心力衰竭的新藥，可單獨(dú)用于治療高血壓［2］，但其對高原高血壓合并肺動脈高壓患者的療效，及對高原環(huán)境誘發(fā)的心肌重構(gòu)是否有改善作用尚未可知。本研究觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉對進(jìn)駐高原后高血壓合并肺動脈高壓患者的療效及對心肌重構(gòu)的影響，并初步探討其相關(guān)分子機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021 年4 月至2022 年10 月某任務(wù)單位進(jìn)駐海拔5 100 m 高原24 周以上的32 例高血壓合并肺動脈高壓患者為研究對象，其中男性26 例，年齡23～45 歲［（32.1 ± 7.2）歲］；女性6 例，年齡28～42 歲［（36.2 ± 5.7）歲］。將患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為沙庫巴曲纈沙坦鈉組和纈沙坦組，每組16 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者入高原前經(jīng)體檢排除高血壓、肺動脈高壓、心臟瓣膜病、慢性呼吸道疾病等基礎(chǔ)疾病，在進(jìn)駐高原后發(fā)現(xiàn)血壓水平高同時伴有肺動脈高壓者；（2）參照《中國高血壓防治指南2018》，經(jīng)2 周洗脫期后達(dá)到高血壓入選標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥100 mmHg；（3）肺動脈高壓診斷：使用連續(xù)多普勒超聲心動圖測定肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP），正常：PASP<30 mmHg；輕度：30 mmHg≤PASP<50 mmHg；中度：50 mmHg≤PASP<70 mmHg；重度：PASP≥70 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查排除繼發(fā)性高血壓、心臟瓣膜病、心律失常、嚴(yán)重的腎臟及肝臟疾病、痛風(fēng)以及對研究藥物有過敏和明確禁忌證的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法

沙庫巴曲纈沙坦鈉組患者口服沙庫巴曲纈沙坦鈉100 mg，每日2 次（商品名：諾欣妥，規(guī)格：每片100 mg，批號：H10950224，由諾華制藥有限公司生產(chǎn)）。纈沙坦組患者每日口服纈沙坦膠囊80 mg 每日1 次（商品名：代文，規(guī)格：每粒80 mg，批號：H10950224，由默沙東制藥有限公司生產(chǎn)）。2 組療程均為24 周。

1.3 觀察指標(biāo)及測定

1.3.1 血壓測定 端坐位安靜休息15 min 后，使用無創(chuàng)電子血壓計(jì)測量患者右上肢血壓，連續(xù)測量3 次，取血壓平均值。

1.3.2 脈 博 波 傳 導(dǎo) 速 度（pulse wave velocity，PWV）測定 采用日本歐姆龍科林-全自動動脈硬化檢測儀VP-1000（BP203RPE-Ⅱ）測定患者PWV。

1.3.3 肺動脈壓力測定 采用ViViDE9 超聲診斷儀測定肺動脈壓力及心臟結(jié)構(gòu)：探頭頻率5.0 MHz，患者于靜息狀態(tài)，使用連續(xù)多普勒超聲心動圖測定三尖瓣收縮期反流峰值血流速度，估測右心房壓，采用公式法計(jì)算肺動脈壓。

1.3.4 心臟結(jié)構(gòu)測量 采用超聲心動圖診斷系統(tǒng)，通過二維及多普勒法測量右心室內(nèi)徑（right ventricular diameter，RVD）、右心室流出道內(nèi)徑（right ventricular outflow tract，RVOT）、室間隔厚度（inlet ventricular septal defect，IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心 室 射 血 分 數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）及二尖瓣舒張?jiān)缙谧畲笏俣?心房收縮期最大速度（E/A）。

1.3.5 N-末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、可溶性生長刺激表達(dá)基因2 蛋白（sST2）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮縮血管肽（ET-1）水平 采集外周靜脈血離心后獲取血漿，sST2、NO 及ET-1 使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒（南京博士德公司）檢測，NTproBNP 采用羅氏公司床旁快速監(jiān)測儀檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。所有正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)與百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者基線資料比較

2 組患者入高原時間、年齡、性別構(gòu)成、血壓、心率、血氧飽和度、肺動脈壓力、心臟收縮功能、心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者基線資料比較（每組n=16）

2.2 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者治療前后血壓、肺動脈壓及PWV 水平比較

2 組患者規(guī)律服藥24 周后，收縮壓、舒張壓、心率較治療前均降低（P<0.01），且沙庫巴曲纈沙坦鈉組患者血壓均可降至正常范圍；沙庫巴曲纈沙坦鈉組肺動脈壓及PWV 較治療前下降（P<0.01），纈沙坦組肺動脈壓及PWV 與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與纈沙坦組相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉組治療后收縮壓、肺動肺壓及PWV 降低更為明顯（P<0.01）。見表2。

表2 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者血壓、肺動脈壓、心率和PWV 比較（，每組n=16）

表2 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者血壓、肺動脈壓、心率和PWV 比較（，每組n=16）

注：與同組治療前比較aP<0.01；與纈沙坦組比較bP<0.01。PWV 為脈搏波傳導(dǎo)速度。1 mmHg=0.133 kPa

組別沙庫巴曲纈沙坦鈉組治療前治療后纈沙坦組治療前治療后收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）肺動脈壓（mmHg）心率（次/min）PWV（m/s）163.2 ± 16.3 124.7 ± 8.4ab 102.6 ± 5.7 80.8 ± 6.4a 56.2 ± 8.4 40.3 ± 5.1ab 88 ± 16 82 ± 10a 19.2 ± 1.6 12.1 ± 1.2ab 18.7 ± 1.7 15.8 ± 1.5 165.8 ± 14.2 132.7 ± 11.2a 100.3 ± 6.5 83.8 ± 8.6a 54.2 ± 9.2 52.6 ± 8.7 89 ± 14 84 ± 12a

2.3 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者治療前后心功能及心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較

2 組患者規(guī)律服藥24 周后，IVST、LVPWT 較治療前均降低（P<0.01），沙庫巴曲纈沙坦鈉組RVD、RVOT、E/A 較治療前均有明顯改善（P<0.01），2 組患者治療后LVEF 與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，沙庫巴曲纈沙坦鈉組RVD、RVOT、IVST、LVPWT、E/A 較纈沙坦組改善更為明顯（P<0.01）。見表3。

表3 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者心功能及心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較（，每組n=16）

表3 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者心功能及心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較（，每組n=16）

注：與同組治療前比較aP<0.01；與纈沙坦組比較bP<0.01。RVD 為右心室內(nèi)徑，RVOT 為右心室流出道內(nèi)徑，IVST 為室間隔厚度，LVPWT 為左室后壁厚度，E/A 為二尖瓣舒張?jiān)缙谧畲笏俣?心房收縮期最大速度LVEF 為左心室射血分?jǐn)?shù)

組別沙庫巴曲纈沙坦鈉組治療前治療后纈沙坦組治療前治療后RVD（mm）RVOT（mm）IVST（mm）LVPWT（mm）E/A LVEF（%）32.26 ± 5.04 26.34 ± 4.27ab 31.07 ± 5.26 26.75 ± 5.01ab 10.72 ± 2.04 9.06 ± 1.78ab 10.64 ± 2.15 8.92 ± 1.64ab 0.68 ± 0.08 0.78 ± 0.06ab 62.6 ± 2.6 64.1 ± 2.6 61.8 ± 2.7 63.7 ± 2.9 31.42 ± 4.76 29.87 ± 5.03 30.74 ± 4.82 28.93 ± 4.97 11.04 ± 1.69 10.06 ± 1.84a 10.93 ± 1.72 10.04 ± 1.65a 0.69 ± 0.06 0.72 ± 0.07

2.4 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者治療前后NT-proBNP、NO 及ET-1 水平比較

與治療前相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉組治療后NT-proBNP 及ET-1 均降低，NO 升高（P<0.01）；纈沙坦組治療后，NO 升高（P<0.01），ET-1 降低（P<0.01），NT-proBNP 降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，與纈沙坦組相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉組NT-proBNP 及ET-1 降低更為明顯（P<0.01）。見表4。

表4 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者NT-proBNP、NO 及ET-1 水平比較（，每組n=16）

表4 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者NT-proBNP、NO 及ET-1 水平比較（，每組n=16）

注：與同組治療前比較aP<0.01；與纈沙坦組比較bP<0.01。NT-proBNP 為N-末端B 型利鈉肽原，NO 為一氧化氮，ET-1 為內(nèi)皮縮血管肽

組別沙庫巴曲纈沙坦組治療前治療后纈沙坦組治療前治療后NT-proBNP（ng/L）NO（mmol/L）ET-1（ng/L）370.4 ± 20.6 87.7 ± 18.2ab 1.76 ± 0.41 3.48 ± 0.56a 38.25 ± 4.25 27.74 ± 5.43ab 37.85 ± 5.17 32.54 ± 5.06a 372.6 ± 19.4 243.1 ± 20.2 1.82 ± 0.35 2.84 ± 0.43a

2.5 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者治療前后sST2 及GRP78 表達(dá)水平比較

2 組患者治療后sST2 及GRP78 表達(dá)水平均較治療前降低（P<0.01）。治療后，與纈沙坦組相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉組sST2 及GRP78 表達(dá)水平降低更為明顯（P<0.01）。見表5。

表5 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者sST2 及GRP78 表達(dá)水平比較（，每組n=16）

表5 沙庫巴曲纈沙坦鈉組與纈沙坦組患者sST2 及GRP78 表達(dá)水平比較（，每組n=16）

注：與同組治療前比較aP<0.01；與纈沙坦組比較bP<0.01。sST2為可溶性生長刺激表達(dá)基因2 蛋白，GRP78 為葡萄糖結(jié)合蛋白78

組別沙庫巴曲纈沙坦鈉組治療前治療后纈沙坦組治療前治療后sST2（ng/mL）GRP78（mmol/L）48.13 ± 6.3 26.07 ± 5.18ab 3.42 ± 0.08 1.64 ± 0.05ab 3.56 ± 0.06 2.55 ± 0.04a 47.25 ± 7.01 38.13 ± 6.82a

3 討論

在長時間高原作業(yè)的人群中高血壓伴肺動脈高壓有一定的發(fā)病率，可加重缺氧誘發(fā)的胸悶、氣短癥狀，嚴(yán)重影響患者的活動耐量，目前對該病的治療方案研究甚少。沙庫巴曲纈沙坦鈉是近年來臨床證實(shí)對高血壓及改善心力衰竭有明確較優(yōu)療效的新藥，可通過多種分子機(jī)制降壓及抑制心肌重構(gòu)［3］，但對高原高血壓合并肺動脈高壓患者的療效、心臟結(jié)構(gòu)及功能的改善作用，以及其作用分子機(jī)制鮮見研究報(bào)道。因此，本研究采用沙庫巴曲纈沙坦鈉和纈沙坦作為起始治療方案，比較兩者對高原高血壓合并肺動脈高壓的治療效果，同時觀察其對心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響，初步討論可能的分子機(jī)制，為治療高原高血壓伴肺動脈高壓方案提供臨床依據(jù)。

沙庫巴曲纈沙坦鈉是口服血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，對腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system，RAS）激活有協(xié)同抑制作用，對平原高血壓有較好的降壓效果，另有改善內(nèi)皮功能、抑制血管重構(gòu)、降低心房壓力等心血管保護(hù)作用［4］，但其使用于高原高血壓人群的報(bào)道甚少。本研究給予高原高血壓合并肺動脈高壓患者起始治療劑量的沙庫巴曲纈沙坦鈉，結(jié)果顯示其對患者的收縮壓及舒張壓均有降低作用，較纈沙坦組降壓幅度大，未見明顯不良反應(yīng)。這提示沙庫巴曲纈沙坦鈉對高原高血壓有較好的治療效果。高原高血壓發(fā)生發(fā)展機(jī)制與平原高血壓不同，是缺氧、高寒及飲食結(jié)構(gòu)改變等誘發(fā)的RAS 激活、氧化應(yīng)激激活、內(nèi)皮系統(tǒng)損傷、高鈉飲食容量負(fù)荷高等多重機(jī)制共同參與［5］。沙庫巴曲纈沙坦鈉還具有利尿、抑制氧化應(yīng)激及改善內(nèi)皮功能等作用，對高原高血壓治療有獨(dú)特優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉組治療后肺動脈壓低于治療前，NT-proBNP 水平也較治療前降低；纈沙坦組治療后上述指標(biāo)均降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明沙庫巴曲纈沙坦鈉有降低肺動脈高壓的作用，可能與腦啡肽酶抑制劑抑制利鈉肽降解，降低心房壓力，改善肺瘀血，改善肺動脈內(nèi)皮功能有關(guān)，其相關(guān)分子機(jī)制有待進(jìn)一步探索。沙庫巴曲纈沙坦鈉還可降低PWV，效果優(yōu)于纈沙坦鈉。這提示沙庫巴曲纈沙坦鈉可以更好地抑制血管重構(gòu)以改善血管順應(yīng)性，而這種血管順應(yīng)性改善可能與肺動脈壓降低也存在一定關(guān)系。為了進(jìn)一步探討其內(nèi)在分子機(jī)制，本研究還檢測了NO、ET-1 水平，NO 水平降低與血管內(nèi)皮系統(tǒng)受損有明確關(guān)系，引起縮血管物質(zhì)如ET-1 水平升高，可影響血管舒縮功能，最終致血管順應(yīng)性降低，壓力升高。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦鈉治療后患者NO 水平升高，并且高于纈沙坦組；ET-1 水平降低，效果優(yōu)于纈沙坦組。這提示沙庫巴曲纈沙坦鈉改善血管順應(yīng)性及降低肺動脈壓力的機(jī)制之一，可能與其調(diào)節(jié)NO、ET-1 分泌失衡有關(guān)，為沙庫巴曲纈沙坦鈉能降低肺動脈壓力提供依據(jù)。

高原缺氧可直接對心肌細(xì)胞有損害作用，使部分心肌細(xì)胞處于冬眠狀態(tài)，與高血壓協(xié)同對心肌細(xì)胞損害加重，引起心臟重構(gòu)，導(dǎo)致心臟功能的改變，因此若能在有效治療高原高血壓的同時保護(hù)心肌細(xì)胞，將為高原降壓藥的首選。本研究結(jié)果顯示，服用沙庫巴曲纈沙坦鈉后患者RVD、RVOT、IVST、LVPWT 等心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)降低，E/A、心功能指標(biāo)升高，且改善幅度優(yōu)于纈沙坦組。這提示沙庫巴曲纈沙坦鈉可更有效地保護(hù)心肌細(xì)胞，抑制低氧、高血壓等誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)，改善心臟功能；其次，沙庫巴曲纈沙坦鈉能有效降低肺動脈壓力，減輕右心負(fù)荷，可抑制心肌重構(gòu)進(jìn)展。目前沙庫巴曲纈沙坦鈉對心肌細(xì)胞保護(hù)的分子機(jī)制尚不明確，既往研究較多的是高原低氧環(huán)境可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激系統(tǒng)激活，產(chǎn)生大量活性氧，對心肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞均有損害作用［6］。本研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低sST2、GRP78 蛋白表達(dá)水平，效果優(yōu)于纈沙坦組。sST2 是白細(xì)胞介素-1 受體家庭成員，當(dāng)心臟負(fù)荷增大時受到機(jī)械牽張刺激而表達(dá)增高，是心臟結(jié)構(gòu)纖維化水平增高的標(biāo)志之一［7］。沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低sST2 表達(dá)升高，從分子層面上證實(shí)其能抑制高原高血壓伴肺動脈高壓患者的心肌重構(gòu)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激為細(xì)胞凋亡的經(jīng)典分子通路之一，GRP78 為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活的經(jīng)典標(biāo)志性蛋白之一，其表達(dá)升高提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激被激活，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過度激活可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。既往研究表明缺氧、高血壓、同型半胱氨酸水平升高均可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，沙庫巴曲纈沙坦鈉可抑制心衰大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［8］。本研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低高原高血壓伴肺動脈高壓患者血清GRP78 表達(dá)水平，效果優(yōu)于纈沙坦。這提示沙庫巴曲纈沙坦鈉抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活可能是減輕心肌細(xì)胞受損的分子機(jī)制之一。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉通過其獨(dú)特降壓機(jī)制有效降低高原高血壓，且有降低高原肺動脈高壓的功效；通過多重保護(hù)機(jī)制，可以抑制心肌纖維化及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活，保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心肌重構(gòu)，可為高原高血壓合并肺動脈高壓提供新的治療方案。