廖清波 普玉凡 靳小二 王淼 丁琦

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是以進(jìn)行性呼吸困難和難治性低氧血癥為主要臨床表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。目前，ARDS 仍缺乏準(zhǔn)確的臨床診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)方法。近年來，生物標(biāo)志物檢測(cè)在臨床疾病的診治中被廣泛探索和應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，一些蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物，如IL-1β、IL-6、TNF-α 等炎癥因子與ARDS 的預(yù)后有關(guān)[2-3]，但這些指標(biāo)的檢測(cè)需要一定的設(shè)備支持，且需要一定的等待時(shí)間。于是有學(xué)者將關(guān)注點(diǎn)落到臨床上容易開展的血常規(guī)檢測(cè)中，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值與急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的發(fā)生有關(guān)，存活的ALI 患者肺組織浸潤(rùn)的嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值明顯高于未存活患者[4-5]。最近的研究揭示，天然CD101-嗜酸性粒細(xì)胞在抑制中性粒細(xì)胞性肺部炎癥過程中扮演了關(guān)鍵角色，提示了嗜酸性粒細(xì)胞可能是ALI 的潛在治療靶點(diǎn)[6]。Peng 等[7]評(píng)估了ARDS 患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值與存活率之間的關(guān)系，結(jié)果顯示嗜酸性粒細(xì)胞可能起到肺保護(hù)作用。另有文獻(xiàn)報(bào)道，血常規(guī)檢測(cè)的另一項(xiàng)指標(biāo)——紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是ARDS 患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[8-9]。因此，本研究對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值與RDW比值（eosinophil to red blood cell distribution width ratio，EOR）預(yù)測(cè)ARDS 預(yù)后的價(jià)值作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 利用重癥醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)（版本1.0）提取2008 至2019 年貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心ICU 收治的610 例ARDS 患者的臨床資料，患者男322 例，女288例；年齡19～92 歲，中位年齡64（50，77）歲。根據(jù)入住ICU 28 d 轉(zhuǎn)歸情況分為存活組502 例，死亡組108 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入住ICU 且需要機(jī)械通氣；（2）ARDS 的診斷符合國(guó)際疾病分類-9 或國(guó)際疾病分類-10 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[10-11]；（3）年齡18～90 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多次重復(fù)住院，僅有首次住院的臨床資料；（2）ICU入住時(shí)間＜48 h；（3）EOR 等關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失。本研究經(jīng)MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)醫(yī)學(xué)倫理考核通過（研究員編號(hào)：9650688，批準(zhǔn)編號(hào)：39539950）。

1.2 觀察指標(biāo) 收集所有患者性別、年齡、ARDS 危險(xiǎn)因素、入住ICU 第1 個(gè)24 h 內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果[主要包括乳酸、乳酸、尿素氮、血肌酐、碳酸氫鹽、陰離子間隙（anion gap，AG）、RDW、嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值、EOR等]以及28 d 死亡情況等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 16.0 和SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。ARDS 患者28 d 死亡的影響因素分析采用單因素和多因素Cox 回歸模型分析。EOR 單獨(dú)或聯(lián)合AG、年齡預(yù)測(cè)ARDS 患者28 d 死亡的效能采用ROC 曲線分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 存活組與死亡組患者臨床資料比較 死亡組患者年齡以及乳酸、尿素氮、血肌酐、AG、RDW 均明顯高于存活組，碳酸氫鹽、嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值和EOR 均明顯低于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 存活組與死亡組患者臨床資料比較

2.2 ARDS 患者28 d 死亡的影響因素分析 將上述有P＜0.05 的9 個(gè)變量納入單因素和多因素Cox 回歸模型分析，結(jié)果顯示年齡（HR=1.02）、AG（HR=1.07）、RDW（HR=1.13）、EOR（HR=0.52）是ARDS 患者28 d 死亡的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05），見表2。

表2 ARDS患者28 d死亡的影響因素分析

2.3 EOR 單獨(dú)或聯(lián)合AG、年齡預(yù)測(cè)ARDS 患者28 d死亡的效能分析 EOR 單獨(dú)預(yù)測(cè)ARDS 患者28 d 死亡的AUC 為0.636（95%CI：0.582～0.691，P＜0.05），靈敏度和特異度分別為0.621、0.638，見圖1A。EOR+AG預(yù)測(cè)ARDS 患者28 d 死亡的AUC 為0.702（95%CI：0.649～0.754，P＜0.05），靈敏度和特異度分別為0.635、0.644，EOR+AG+年齡預(yù)測(cè)ARDS 患者28 d 死亡的AUC 為0.729（95%CI：0.676～0.782，P＜0.05），靈敏度和特異度分別為0.629、0.749，見圖1B。

圖1 EOR單獨(dú)或聯(lián)合AG、年齡預(yù)測(cè)ARDS患者28 d死亡的ROC曲線（A：EOR單獨(dú)預(yù)測(cè)；B：EOR+AG 或EOR+AG+年齡預(yù)測(cè)）

3 討論

Th1、Th2 是CD4+T 淋巴細(xì)胞的主要亞群，其中Th1 分泌促炎因子，Th2 分泌抗炎因子，Th1/Th2 失衡會(huì)導(dǎo)致ARDS 患者預(yù)后不良[12-13]。嗜酸性粒細(xì)胞是一種先天免疫細(xì)胞，能被Th2 激活，若ARDS 患者嗜酸性粒細(xì)胞減少或缺失提示Th2 分化被抑制，抗炎因子也會(huì)隨之減少。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ARDS 患者的基線嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值與短期死亡率呈負(fù)相關(guān)[7]?？梢?，嗜酸性粒細(xì)胞可反映ARDS 患者體內(nèi)免疫狀態(tài)，對(duì)ARDS 患者的預(yù)后可能具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。RDW 是衡量紅細(xì)胞大小可變性的指標(biāo)，該指標(biāo)水平升高是紅細(xì)胞破壞增加的結(jié)果，持續(xù)炎癥反應(yīng)會(huì)加劇紅細(xì)胞生成功能障礙。Th1 介導(dǎo)的促炎反應(yīng)，會(huì)損傷肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)也影響ARDS 患者的RDW[14]。可見，RDW 可反映體內(nèi)Th1 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)程度，從而預(yù)測(cè)ARDS 患者的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，RDW與ARDS 患者的預(yù)后有關(guān)，是ARDS 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15-19]。EOR 在一定程度可提示Th1/Th2 偏移方向，反映ARDS 患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)。相比于嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值和RDW 這兩個(gè)單一變量，EOR 更全面地考慮炎癥免疫機(jī)制，能更好地預(yù)測(cè)ARDS 患者的預(yù)后。EOR 的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是該指標(biāo)直接通過血常規(guī)檢測(cè)就能獲取，方便快捷，能指導(dǎo)臨床醫(yī)生早期快速對(duì)ARDS 患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行判斷。

本研究結(jié)果顯示，死亡組EOR 明顯低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)多因素Cox 回歸模型分析顯示，EOR 是ARDS 患者28 d 死亡的獨(dú)立影響因素。此外，患者年齡、AG、RDW 也與ARDS 患者28 d 死亡的獨(dú)立影響因素。本研究進(jìn)一步作ROC 曲線分析，結(jié)果顯示EOR 單獨(dú)預(yù)測(cè)ARDS 患者28 d 死亡的AUC 為0.636，提示該指標(biāo)對(duì)ARDS 預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。EOR+AG+年齡聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC 為0.729，提示聯(lián)合預(yù)測(cè)效能更佳。值得注意的是，Cox 回歸模型分析顯示嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值不是ARDS 患者28 d 死亡的獨(dú)立影響因素，筆者分析原因可能與基線嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值分布不均勻有關(guān)[6,20]。

綜上所述，EOR 是ARDS 患者28 d 死亡的獨(dú)立影響因素，其聯(lián)合AG、年齡對(duì)患者預(yù)后具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究也存在一定的局限性，如單中心回顧性研究、EOR 為入住ICU 24 h 內(nèi)的初始值且未作EOR動(dòng)態(tài)檢測(cè)等。