劉慧敏， 陳文婷， 李世煉， 龔紅梅， 毛 青

陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所， 重慶市感染病研究重點實驗室， 重慶 400038

HDV 是一種缺陷病毒，其需要借用HBsAg，以此完成生命周期來維持感染性。HDV 基因組為單股負鏈RNA，約有1 700個核苷酸。最近，國際病毒分類委員會建議將其歸為Ribozyviria類的Kolmioviridae科Delta病毒屬。在感染的肝細胞核內(nèi)，HDV 利用宿主RNA 聚合酶Ⅱ通過RNA 雙滾環(huán)狀合成方式進行復(fù)制。新合成的多聚體線性RNA經(jīng)核酶自我催化剪切，所得單體通過宿主細胞介導(dǎo)的連接進行環(huán)化（圖1）。HDV 在肝細胞內(nèi)的復(fù)制與HBV 無關(guān)，體內(nèi)、外的研究表明，即使在沒有HBV 的情況下，HDV 在肝再生的過程中，可能通過肝細胞分裂來傳遞HDV RNA 而持續(xù)存在。近期在不同的動物物種（鳥類、魚類、兩棲動物、蛇和無脊椎動物）中發(fā)現(xiàn)了幾種HDV 樣病毒，與嗜肝病毒感染并無任何關(guān)聯(lián)，這表明HDV 具有悠久的進化歷史，HDV與HBV的關(guān)聯(lián)可能是人類特有的。

圖1 HDV的生命周期Figure 1 HDV life cycle

HDV感染是急性和慢性肝病的病因之一，可導(dǎo)致肝病進行性發(fā)展惡化。HDV 可與HBV 合并感染健康者或重疊感染慢性HBV 攜帶者。HDV 急性感染嚴重時可導(dǎo)致急性肝衰竭，而慢性感染通?？蓪?dǎo)致嚴重的慢性肝炎，加速發(fā)展為肝硬化、失代償期肝硬化和肝細胞癌（HCC），以及終末期肝病的相關(guān)并發(fā)癥。

歐洲肝病學會（EASL）發(fā)表首個關(guān)于HDV 的國際臨床指南［1］，是由EASL 理事會選出專家小組，根據(jù)國際指南標準化方法制定。目前HDV 相關(guān)的大型前瞻性研究數(shù)量有限，相關(guān)診斷工具也正在不斷發(fā)展；許多具體問題數(shù)據(jù)較少，證據(jù)質(zhì)量較低；治療方案也可能隨著Ⅲ期隨機對照試驗新數(shù)據(jù)的出現(xiàn)而更新。該臨床實踐指南根據(jù)PICO公式（P：患者、問題或人群；I：干預(yù)；C：比較、對照；O：結(jié)果），每個主題由兩名專家負責制定關(guān)鍵問題。問題提交至29 名成員組成的專家小組后，每個問題至少獲得75%的同意才能通過批準，否則需要反復(fù)修改、重新提交，最終完成制定。該指導(dǎo)意見主要依據(jù)大量的文獻檢索產(chǎn)生；若文獻依據(jù)不足，則由專家參考國際會議摘要進行補充。根據(jù)牛津循證醫(yī)學中心（改編自牛津2011 年證據(jù)分級）的方法，證據(jù)質(zhì)量分為5 個證據(jù)級別（levels of evidence，LoE）（表1），推薦分為2個等級：強（A）或弱（B）（表2）。經(jīng)專家組討論后，提交至Delphi 小組，將75%～95%通過的定義為共識；≥95%通過的定為強共識。在推薦意見中依次表述為：證據(jù)級別、推薦等級、共識度（部分由EASL 理事會推薦，但未包含在Delphi 小組調(diào)查中的問題無法達成共識，標記為n.a.）。

表1 基于牛津循證醫(yī)學中心的證據(jù)分級（改編自牛津2011年證據(jù)分級）Table 1 Level of evidence based on the Oxford Centre for Evidence-based Medicine（adapted from The Oxford 2011 Levels of Evidence）

表2 推薦等級Table 2 Grades of recommendation

1 篩查

問題1：HBsAg陽性人群，應(yīng)該如何篩查HDV感染？

推薦意見：

（1）所有HBsAg 陽性者，每人應(yīng)至少進行一次抗-HDV的篩查（LoE 3，A，100%強共識）。

（2）出現(xiàn)臨床表現(xiàn)（如轉(zhuǎn)氨酶升高、慢性肝病發(fā)生急性失代償）的HBsAg 陽性者，應(yīng)該重新檢測抗-HDV（LoE 3，A，100%強共識）；持續(xù)存在感染風險的人群可每年進行一次抗-HDV的篩查（LoE 5，B，100%強共識）。

2 診斷

問題2：哪一種檢測可以診斷活動性的HDV感染？

推薦意見：

（3）所有抗-HDV 陽性者，應(yīng)該使用標準化的高靈敏逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(yīng)（reverse-transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）方法檢測HDV RNA，以明確活動性HDV感染（LoE 2，A，96%強共識）。

問題3：急性或慢性HDV 感染者應(yīng)檢測哪些HBV 標志物？

推薦意見：

（4）在急性肝炎患者中，應(yīng)檢測抗-HBc IgM 來區(qū)別是HBV/HDV 合并感染，還是HBsAg 陽性者的HDV重疊感染（LoE 3，A，85%共識）。

（5）由于HBV 的活化可導(dǎo)致丁型肝炎惡化，因此應(yīng)檢測HBeAg/抗-HBe 的狀態(tài)及HBV DNA 的水平（LoE 3，A，89%共識）。

問題4：在丁型肝炎患者的臨床管理中，何時進行侵入性檢查（肝活檢）？何時進行非侵入性檢查（noninvasive test，NIT）？

說明：

目前，慢性丁型肝炎（CHD）患者NIT 完全公開發(fā)表的數(shù)據(jù)有限，且很大一部分缺少與肝組織學的相關(guān)性（LoE 4，96%強共識）。

推薦意見：

（6）當臨床特征或影像學無肝硬化依據(jù)，且肝活檢有助于患者的治療或判斷肝臟疾病程度時，建議進行肝活檢（LoE 3，A，87%共識）。

（7）NIT可用于評估晚期肝病，但具體的臨界值尚未確定（LoE 5，B，97%強共識）。

3 臨床特征和影響因素（圖2）

圖2 影響HDV感染和疾病結(jié)果的因素Figure 2 Factors influencing the outcome of HDV infection and disease

問題5：哪些是識別CHD患者肝病進展的高風險因素？

推薦意見：

（8）轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平的升高、晚期肝病、持續(xù)HDV 病毒血癥、高水平血清HBV DNA 和合并病毒感染均是CHD 患者肝病進展的高風險因素；此外，酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝損傷的影響因素（LoE 4，A，100%強共識）。

問題6：CHD患者應(yīng)如何及何時進行HCC的監(jiān)測？

推薦意見：

（9）對于晚期肝纖維化或肝硬化患者，無論是否抗HDV 治療，均應(yīng)每6 個月進行一次腹部超聲監(jiān)測HCC（LoE 3，A，100%強共識）。

4 患者監(jiān)測和治療選擇

問題7：應(yīng)如何監(jiān)測未治療的CHD患者？

推薦意見：

（10）CHD 患者至少每6～12 個月接受一次肝病檢查（LoE 3，A，96%強共識）。

（11）病毒學檢查應(yīng)包括HBsAg、HBV DNA 和HDV RNA的定量檢測（LoE 5，A，92%共識）。

問題8：哪些CHD患者應(yīng)該接受抗病毒治療？

推薦意見：

（12）所有CHD 患者均應(yīng)抗病毒治療（LoE 3，A，92%共識）。

（13）失代償期肝硬化患者應(yīng)該進行肝移植評估（LoE 3，A，100%強共識）。

（14）HCC 患者可考慮個體化抗病毒治療（LoE 5，B，96%強共識）。

5 治療方法（圖3）

圖3 CHD患者的抗病毒治療管理Figure 3 Management of antiviral treatment in patients with CHD

問題9：哪些CHD患者可以采用PEG-IFN-α治療？

說明：

自20 世紀90 年代起，IFN-α 就被用于治療CHD。已針對IFN-α 進行了單中心和多中心的臨床研究，雖然僅發(fā)表了兩項隨機Ⅱ期臨床研究，但在臨床收益和安全性方面獲得了長期數(shù)據(jù)（LoE 2，96%強共識）。

推薦意見：

（15）所有CHD 和代償期肝病患者，無論是否存在肝硬化，均應(yīng)考慮PEG-IFN-α 治療（LoE 2，A，92%共識）。

（16）PEG-IFN-α 治療48 周為首選治療方案（LoE 3，A，86%共識）。

（17）可根據(jù)HDV RNA 和HBsAg的動態(tài)變化及治療的耐受性，確定個體化治療療程（LoE 3，B，96%強共識）。

問題10：哪些CHD患者可采用BLV治療？

說明：

盡管缺乏BLV 長期療效、安全性及治療最佳療程的相關(guān)數(shù)據(jù)，但Ⅱ期試驗（單用BLV 或BLV+PEG-IFNα聯(lián)合用藥）的初步結(jié)果、BLV單藥治療的Ⅲ期試驗數(shù)據(jù)和真實世界研究均建議，只要可及，BLV 可作為CHD的治療選擇（LoE 3，93%共識）。

推薦意見：

（18）所有CHD 和代償期肝病患者，均應(yīng)考慮給予BLV治療（LoE 3，A，80%共識）。

（19）最佳治療劑量和療程尚未確定（LoE 5，85%共識）；在獲得進一步數(shù)據(jù)之前，建議長期使用BLV 治療的劑量為2 mg，1次/d（LoE 5，B，85%共識）。

（20）PEG-IFN-α 耐受或無禁忌的患者，可考慮PEG-IFN-α與BLV聯(lián)合治療（LoE 5，B，88%共識）。

問題11：CHD 患者何時給予核苷（酸）類似物（NAs）抗HBV治療？

推薦意見：

（21）失代償期肝硬化患者，無論HBV DNA 是否可測，都應(yīng)給予NAs治療（LoE 5，A，96%強共識）。

（22）代償期肝硬化患者，如果HBV DNA 可測，應(yīng)給予NAs治療（LoE 5，A，100%強共識）。

（23）非肝硬化患者，當HBV DNA＞2 000 IU/mL時，應(yīng)給予NAs治療（LoE 5，A，96%強共識）。

問題12：預(yù)防移植后丁型肝炎復(fù)發(fā)的最佳策略是什么？

推薦意見：

（24）因CHD 而接受肝移植的患者應(yīng)在移植后接受乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）聯(lián)合高基因屏障的NAs 治療（LoE 3，A，100%強共識）。

說明：

在移植后早期，使用HBIG 的最佳劑量尚未確定，并且各個中心之間存在差異。大多數(shù)經(jīng)驗豐富的中心在無肝期給予HBIG 10 000 IU 靜脈注射，之后每天一次600～1 000 IU 肌注/靜脈注射，連續(xù)7 天；然后每周一次，連續(xù)3 周；之后每月一次，直至第3～6 個月（LoE 3，n.a.）。

推薦意見：

（25）移植6 個月之后，應(yīng)使用HBIG 來維持血清抗-HBs 處于＞100 mIU/mL 的水平（LoE 3，A，100%強共識）。

說明：

目前，HBIG 聯(lián)合NAs 的無限期治療被認為是金標準，但有逐漸增多的證據(jù)支持1～2 年后停用HBIG（LoE 4，n.a.）。建議進一步設(shè)立臨床研究來評估此方法的安全性。

6 治療終點

問題13：治療期間和治療后應(yīng)監(jiān)測哪些指標？

6.1 病毒學標志物

推薦意見：

（26）在治療期間和治療后應(yīng)明確CHD 患者病毒學的應(yīng)答情況（LoE 3，A，100%強共識）。

（27）在治療期間每6 個月應(yīng)進行一次HDV RNA定量檢測，且在出現(xiàn)臨床指征時也應(yīng)進行檢測（LoE 5，A，89%共識）。

（28）基于PEG-IFN-α 的有限治療，應(yīng)在治療結(jié)束0、6、12 個月，及此后每年檢測HDV RNA（LoE 4，A，96%強共識）。

（29）若停止BLV 治療，應(yīng)在停藥0、1、3、6、12 個月，及此后每年檢測HDV RNA，以監(jiān)測病毒反彈的情況（LoE 4，A，93%共識）。

（30）治療期間和治療后，應(yīng)每年檢測HBsAg（LoE 3，A，85%共識）。

（31）基于PEG-IFN-α 的治療，治療期間應(yīng)每6 個月、治療后應(yīng)每12 個月進行HBsAg 定量檢測（LoE 3，B，96%強共識）。

（32）所有未接受NAs 治療的患者，應(yīng)該每6 個月檢測一次HBV DNA（LoE 3，A，強共識）；若停止BLV治療，應(yīng)該增加檢測HBV DNA 的頻次（LoE 5，B，96%強共識）。

6.2 生化標志物

推薦意見：

（33）病毒治療期間，只要有臨床指征，就應(yīng)進行肝炎活動的生化標志物（如轉(zhuǎn)氨酶）、全血細胞計數(shù)以及肝功能的檢查（LoE 3，A，100%強共識）。

（34）檢測頻率至少每3～6 個月一次，檢測時間根據(jù)肝病階段和治療類型進行調(diào)整（LoE 3，A，100%強共識）。

（35）基于PEG-IFN-α 的有限治療，應(yīng)在結(jié)束時和至少在結(jié)束后6、12 個月，以及此后每年進行一次生化標志物檢測（LoE 4，A，92%共識）。

（36）若停止BLV 治療，應(yīng)在停藥時及至少在之后的1、3、6、12 個月進行生化標志物檢測，或根據(jù)臨床需要更頻繁地進行檢測（LoE 4，A，96%強共識）。

6.3 肝臟影像學

推薦意見：

（37）CHD 患者抗病毒治療期間和治療后，每年可進行一次肝硬度測定（LoE 5，B，100%強共識）。

6.4 組織學

推薦意見：

（38）組織學診斷將有助于臨床管理，應(yīng)在抗病毒治療期間和/或治療后對患者進行肝活檢（LoE 3，A，88%共識）。

6.5 臨床事件

推薦意見：

（39）應(yīng)在治療期間和治療后監(jiān)測CHD 患者肝臟相關(guān)臨床事件的發(fā)生情況（LoE 3，A，100%強共識）。

7 未來治療

近年來，隨著對HDV 生命周期更多的了解，在HDV感染宿主肝細胞的過程中，發(fā)現(xiàn)了一些抗-HDV治療的新靶點，如病毒進入肝細胞的轉(zhuǎn)運受體牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運多肽，作用于L-HDAg異戊烯化的法尼基轉(zhuǎn)移酶。此外，由于HBsAg 對HDV 病毒顆粒的成熟，以及在HDV進入肝細胞的過程中起重要作用，干擾HBsAg產(chǎn)生的新藥，可能對HDV抗病毒有治療意義。一些針對上述靶點的抗病毒新藥，目前已相繼進入臨床研究階段。例如，作用于HBsAg的核酸聚合物、小干擾RNA（JNJ-3989，VIR-2218、VIR-3434和RG6346）和反義寡核苷酸（bepirovirsen 和RO7062931），以及法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑洛那法尼和PEG-IFN-λ。更好地了解接受不同方案抗病毒治療的HDV/HBV 患者的治療動態(tài)，可促進丁型肝炎治療方案的優(yōu)化，選擇更適合的單藥或聯(lián)合治療的個體化方案。目前，直接靶向HDV 核酶活性仍然是一個重大的挑戰(zhàn)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：劉慧敏、陳文婷、李世煉、龔紅梅、毛青共同翻譯；劉慧敏執(zhí)筆；毛青審校。