李 敏， 夏傅文， 劉建昆

1 大理大學臨床醫(yī)學院， 云南 大理 671000； 2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二〇醫(yī)院， 昆明650100

1 戊型肝炎概述

戊型肝炎是由戊型肝炎病毒（HEV）感染所致的一種急性傳染病，是我國乙類傳染病之一［1］。全世界每年約有2 000萬人感染該病毒，大部分為隱性感染，約330 萬人為急性病例，該病相關死亡人數達到每年7萬例。主要分布于東亞和南亞等衛(wèi)生條件較差的地區(qū)［2-3］，已經成為急性病毒性肝炎最常見的病因之一。統(tǒng)計［4］顯示，2021年我國戊型肝炎發(fā)病率和死亡率分別上升至1.847 7/10 萬和0.001/10 萬?；谖覈嫶蟮娜丝诨鶖?，戊型肝炎的流行急需引起重視。

HEV 是一種單鏈RNA 病毒，于1983 年首次被發(fā)現(xiàn)［5］。目前已增加至8 個主要基因型。其中5 種對人類致?。℅1、G2、G3、G4和G7基因型），基因1型和2型只感染人類，主要通過糞口途徑傳播。基因3 型和4 型為人畜共患病，除了在豬、鹿等動物之間傳播，也有人類因進食或接觸傳染源被感染的案例。7型在駱駝糞便及進食過駱駝肉、駱駝奶的免疫缺陷移植患者中被檢出［6］。

目前用于診斷戊型肝炎的檢測方法主要包括檢測HEV RNA、HEV Ag、抗-HEV IgM、抗-HEV IgG［7］?？?HEV IgM 陽性代表近期感染，抗-HEV IgG 陽性代表目前或既往感染。血液或糞便中檢出HEV RNA 是確診金標準。大部分急性戊型肝炎患者發(fā)病為自限性，且預后良好。臨床表現(xiàn)為無明顯癥狀或急性輕度癥狀，如肝酶升高、黃疸、疲勞、瘙癢和惡心等。但對于孕婦群體，特別是妊娠晚期的孕婦［8］、老年人［9］以及有慢性基礎性肝病的患者來說，重型肝炎發(fā)生率高達20%～30%，致死率及不良結局也明顯增加。HEV RNA 存在超過3 個月就被認為是慢性HEV 感染。在免疫力低下的特殊人群如器官移植受者中會發(fā)生慢性感染，由于免疫抑制，往往無法檢測到抗體。隨著病情發(fā)展，常導致肝衰竭等不良結局［10］。

除了非特異性的戊型肝炎常見癥狀，患者還可能出現(xiàn)各種肝外表現(xiàn)，如神經系統(tǒng)癥狀［11-13］、血液系統(tǒng)疾病［14-15］、腎臟疾病［16-17］、冷球蛋白血癥［18-19］、男性不孕癥［20］、急性胰腺炎［21-22］和自身免疫系統(tǒng)疾?。?3-25］等。這些肝外表現(xiàn)較為突出，往往掩蓋了肝損傷的事實，加上戊型肝炎發(fā)病率較低，HEV 感染在臨床上常被忽略，戊型肝炎相關的肝外疾病診斷是被低估的。血液系統(tǒng)疾病是HEV 感染的重要肝外表現(xiàn)之一，主要包括貧血、血小板減少、意義不明的單克隆γ病、噬血細胞綜合征等。目前已有不少相關研究，但多為單獨的病例報告或小樣本研究，缺乏大規(guī)模的基礎研究和臨床試驗。出現(xiàn)肝外表現(xiàn)的機制尚不明確，是否與HEV 感染有因果關系也不能肯定。只能在排除了其他可能的病因后，依據兩者之間的時間相關性，猜測可能存在因果關系。本文為進一步了解與HEV感染相關的血液系統(tǒng)疾病，對當前的國內外研究進展進行了綜述。

2 戊型肝炎血液學表現(xiàn)

2.1 貧血

HEV 感染可導致多種類型的貧血，臨床上可見葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD）缺乏癥引起的溶血性貧血［14-15］、自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）［26-27］及再生障礙性貧血［28］。當戊型肝炎合并溶血性貧血時，如果溶血性貧血出現(xiàn)在戊型肝炎早期的黃疸升高階段，此時貧血較輕，而黃疸色深，輕度貧血貌會被黃疸所掩蓋，難以識別，易被診斷為常見的重癥肝炎而忽略了溶血性貧血。戊型肝炎合并溶血性貧血時疾病進展迅速，不能及時確診會給后續(xù)治療帶來困難。

2.1.1 G-6-PD缺乏癥引起的溶血性貧血 G-6-PD缺乏癥是一種X 連鎖的不完全顯性遺傳性溶血性疾病。這類患者存在G-6-PD 基因缺陷，一般表現(xiàn)為酶活性降低或嚴重缺乏［29］。G-6-PD 主要參與葡萄糖氧化分解的磷酸戊糖途徑，它能將煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）催化還原為NADPH。NADPH 進一步參與反應得到還原型谷胱甘肽，機體利用還原型谷胱甘肽清除活性氧自由基（ROS）來減少細胞損傷、老化及死亡。當G-6-PD 缺乏時谷胱甘肽難以維持還原狀態(tài)，不能對抗ROS，導致病毒性肝炎病程中氧化劑大量積累，紅細胞膜蛋白的完整性被破壞，紅細胞尤其是衰老的紅細胞變得極易破裂，引起溶血性貧血［14，30］。

溶血性貧血可能是急性病毒性肝炎的一種并發(fā)癥，在HAV、HBV 或HEV 感染伴有G-6-PD 缺乏的患者中曾經出現(xiàn)許多溶血案例［14-15，31］。有研究［32］表明，G-6-PD缺乏是戊型肝炎患者發(fā)生溶血性貧血的獨立危險因素，及時進行必要的干預可降低溶血性貧血的發(fā)生率。一般情況下肝炎患者溶血癥狀較輕，血紅蛋白輕度下降，但G-6-PD 缺乏合并戊型肝炎可能導致嚴重的溶血性貧血。Ahmad 等［33］報道了1 例急性戊型肝炎合并G-6-PD 缺乏癥的青年男子。就診時有典型的肝炎癥狀，入院后出現(xiàn)嚴重溶血和腎功能衰竭，其間進行了5次血液透析，出院5周后隨訪患者指標逐漸改善。其他病例中也常出現(xiàn)由于血紅蛋白和膽紅素阻塞腎小管而導致腎衰竭的不良結局［34］。我國香港報道［35］了1 例接觸過有不潔飲食史親屬的患者，就診時出現(xiàn)黃疸、發(fā)紺和精神癥狀。吸氧后氧飽和度仍顯示持續(xù)去飽和，血常規(guī)示高鐵血紅蛋白升高，最終死于腦出血。G-6-PD缺乏患者使用氧化性藥物會引起溶血或高鐵血紅蛋白血癥，但很少兩者同時發(fā)生。該病例是少見的并發(fā)溶血和高鐵血紅蛋白血癥與病毒性肝炎相關的案例。

病毒感染和機體氧化還原平衡的動態(tài)變化密切相關，G-6-PD 水平對病毒感染、復制起重要作用［36］。已有研究證明，比起普通人群，G-6-PD 缺乏患者對病毒更易感［33，37-39］；患者ROS升高的促氧化狀態(tài)還能促進病毒的復制［40-41］。目前仍不清楚HEV 感染與G-6-PD 水平之間的關系，考慮正是由于氧化還原平衡的打破，一方面病毒復制過程產生了更多ROS，加重溶血；另一方面HEV 復制病毒數量增加，致病能力增強，加重了肝臟負擔，影響肝細胞對膽紅素的攝取及結合，大量膽紅素阻塞腎小管，進一步發(fā)展為腎衰竭。

疑似病毒性肝炎合并不明原因貧血、血管內溶血、直接和間接膽紅素水平升高時，需要與威爾遜病進行鑒別。如確診為G-6-PD缺乏合并戊型肝炎，應避免使用所有的肝毒性、腎毒性藥物及氧化劑，同時需要監(jiān)測相關指標來評估腎功能，必要時可多次輸血和透析。面對這類患者，必須做到充分評估、盡早診斷和及時治療，警惕重型肝炎、嚴重溶血及腎衰竭等的發(fā)生，及早采取預防急性腎衰竭的措施，提高治療效果。

2.1.2 自身免疫性溶血性貧血（AIHA） 在病毒性肝炎的病程中可以觀察到包括AIHA在內的一些自身免疫表現(xiàn)。AIHA 是一組人體自身免疫功能相關的溶血性疾病。當免疫功能異常時，機體生成抗自身紅細胞的抗體和/或補體，再與紅細胞表面的抗原結合，導致紅細胞加速破壞、壽命縮短。有貧血、黃疸、乏力、面色蒼白、尿色加深及肝脾腫大等臨床表現(xiàn)。約50%的溫抗體型AIHA 為繼發(fā)性，可繼發(fā)于多種病毒如巨細胞病毒、HAV、HCV和HEV感染后［42］。

HCV 是引起AIHA 的主要肝炎病毒類型，近年來HEV 感染引起AIHA 的報道也逐漸增多［43］?；颊叱３３霈F(xiàn)不能用脾亢進或常見出血原因來解釋的血紅蛋白水平迅速下降。美國報道了1 例因食用生貝類而感染HEV 的患者，盡管其直接抗球蛋白試驗陰性，結合不潔飲食史、臨床表現(xiàn)、實驗室指標，仍考慮為HEV 感染引起AIHA［26］。英國1 例兒童診斷HEV 感染入院，保守治療出院后，再次因新發(fā)AIHA 入院［27］。除了單獨HEV 感染發(fā)病以外，也有HAV、HEV 雙重感染，并發(fā)溶血性貧血的案例［44］。

AIHA 的病理生理機制主要涉及異常的免疫反應，人體免疫系統(tǒng)與HEV 抗原之間的相互作用可能是導致該病免疫病理現(xiàn)象的主要原因［43］。乙型、丙型等肝炎相關AIHA使用類固醇治療后會增加病毒血癥負荷，但仍以類固醇治療為首選［43，45］。多數戊型肝炎患者類固醇治療有效，考慮到免疫抑制個體可能會出現(xiàn)疾病慢性化，也有人提出不建議在HEV 感染期間使用類固醇，應主要通過支持治療等方法治療戊型肝炎相關AIHA［46］。

戊型肝炎相關AIHA 經常被歸因于其他病因而漏診，在HEV 感染，血紅蛋白水平迅速下降的情況下，如果能排除其他原因，應懷疑是否為AIHA。

2.1.3 肝炎相關再生障礙性貧血（hepatitis associated aplastic anemia，HAAA） HAAA是再生障礙性貧血中的一種特殊類型。臨床表現(xiàn)為急性或慢性肝炎晚期發(fā)生的骨髓衰竭和全血細胞減少?；疾∪后w以兒童、青春期男孩和年輕男性較為多見。大多數病例為暴發(fā)性，常伴有嚴重感染、出血和進行性加重的貧血，平均存活期僅為2～5個月，病死率高達85%［47-48］。

HAAA的臨床表現(xiàn)包括肝炎和再生障礙性貧血兩個方面。再生障礙性貧血以貧血、出血、感染為特征。少數患者兩者同時發(fā)生，多數在急性肝炎恢復期或肝炎恢復后才出現(xiàn)再生障礙性貧血。兩者嚴重程度無明顯相關，大多數表現(xiàn)為肝炎癥狀輕，再生障礙性貧血重，病程發(fā)展快，預后差?；仡櫺匝芯浚?9］表明，肝炎與再生障礙性貧血同時發(fā)生的患者免疫紊亂更明顯。

免疫抑制治療和同種異體骨髓移植是HAAA 的主要治療方案［50］。北京3 例患者均在戊型肝炎恢復期出現(xiàn)再生障礙性貧血，1 例患者拒絕了丙種球蛋白等特殊治療，最終死亡。另外2例患者（其中1例是較為特殊的純紅細胞再生障礙性貧血）在丙種球蛋白治療后好轉［28］。而其他確診后及時采用免疫球蛋白聯(lián)合促紅細胞生成素治療方案的患者，也獲得了較好的療效［51］。除免疫抑制劑外，還可以進行同種異體骨髓移植，2 例烏茲別克斯坦患者免疫抑制治療后病情無明顯改善，最終因為缺少合適的供體而死亡［52］。

HAAA的病因尚不明確，已發(fā)現(xiàn)多種可引起該病的病毒類型，如肝炎病毒、細小病毒B19、巨細胞病毒、EB病毒和?？刹《镜龋?3-55］。1999 年郭秀枝等［56］就認為HEV是通過刺激人體自身免疫反應導致造血微環(huán)境改變，引起部分造血組織的萎縮和損傷，而非直接對造血組織產生影響。目前國內外文獻報道也多傾向于HEV感染后T淋巴細胞的異常免疫反應導致該病［57-59］。

對于急性戊型肝炎患者，需要關注患者的臨床癥狀及血常規(guī)變化。特別是出現(xiàn)白細胞及血小板計數明顯下降時，應該復查血常規(guī)，若白細胞仍然持續(xù)下降，可能提示病毒性肝炎誘發(fā)再生障礙性貧血，應進一步檢查確認［60］。

2.2 血小板減少癥 血小板減少是常見的感染并發(fā)癥，多種嗜肝病毒如HEV 等都可引起嚴重的血小板減少癥。1 例合并甲型肝炎、戊型肝炎、B19 細小病毒感染的兒童出現(xiàn)明顯的血小板減少、大面積肝壞死，病情逐步加重最終死亡［61］；Woolson 等［62］對106 例戊型肝炎患者的臨床資料進行回顧性分析，有血小板減少的共12例（11.3%），但這些患者都沒有出現(xiàn)任何明顯的臨床表現(xiàn)。

法國1 例HEV 感染者出現(xiàn)了嚴重的血小板減少，其HEV基因型為3f型，是歐洲當地人畜共患基因型中最常見的一類［63］。長期在法國居住的有同樣癥狀的另外三位患者也為3f 型［64］。多個印度的病例未檢測基因型［61，65］，患者均無旅居史，考慮為本土源性感染，依據病毒基因型的地理分布，可能為1 型感染。因此猜測各類戊型肝炎基因型都可能出現(xiàn)嚴重的血小板減少癥。在大多數病例中，血小板減少是自限性的，僅有少數患者需要接受血小板輸注、靜脈注射球蛋白和皮質類固醇治療。在一個病例系列報道中，3 例患者均為分離性血小板減少癥，其白細胞計數、絕對中性粒細胞計數和血紅蛋白水平均正常，只有1 例血小板減少最明顯的患者使用類固醇治療，其他兩例均未行針對血小板減少的特殊治療，最終3 例患者都存活并痊愈，且無后遺癥［64］。

HEV 引起血小板嚴重減少的機制尚不清楚。目前有觀點認為是免疫介導的，曾在該類患者中檢出抗血小板抗體［65-66］，且隨著血清HEV RNA 的清除往往血小板減少癥也會消失，有患者在使用類固醇后血小板計數突然上升這一現(xiàn)象也支持該觀點［67］；也有觀點認為在患者骨髓中沒有觀察到血小板的異常［63］。HEV僅通過免疫機制導致外周血小板破壞，對骨髓中血小板生成不造成影響。

盡管血小板數量減少是一個非特異性的指標改變，HEV 感染者仍應該關注血小板動態(tài)變化情況，特別是伴有肝酶升高的嚴重血小板減少。

2.3 意義不明的單克隆免疫球蛋白?。╩onoclonal gammopathy of undetermined，MGUS） MGUS 是漿細胞增生性疾病最常見的一種。患者通常沒有臨床癥狀，無須治療，但有發(fā)展成血液系統(tǒng)腫瘤的風險［68］。

一項研究發(fā)現(xiàn)肝炎是發(fā)生骨髓瘤或MGUS的重要危險因素，但并未確定肝炎病毒類型［69］。Woolson等［62］進行的研究提出了HEV 與MGUS之間可能存在聯(lián)系。106 例戊型肝炎患者中有65 例進行血清電泳檢測，其中26.2%的患者檢出單克隆副蛋白，排除其他疾病后被診斷為MGUS。在該研究中MGUS 發(fā)病率很高，遠遠超過普通人群。截至隨訪時，有1 例出現(xiàn)急性髓性白血病，1 例十二指腸漿細胞瘤。從結果來看，HEV和MGUS 之間關系的性質尚不明確，不能確定是由于HEV 感染導致MGUS，還是MGUS 相關的免疫缺陷造成患者容易感染HEV，還需要進一步的前瞻性研究。如果能證明戊型肝炎在MGUS 中具有致病作用，那么2例患者在HEV感染后3年內發(fā)生血液系統(tǒng)惡性腫瘤的結局值得進一步研究。MGUS患者通常沒有終末器官損傷，但部分病例也可伴隨腎損傷，印度報告1 例急性HEV 感染引發(fā)的具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病病例［70］。

2.4 噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS） HPS也稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥，其骨髓、肝、脾、淋巴組織會出現(xiàn)噬血現(xiàn)象，可造成多個臟器的功能損害，是一種嚴重的免疫系統(tǒng)紊亂疾病。可有持續(xù)的高熱、肝脾大、全血細胞減少，病情反復且進展迅速，病死率高。其病因復雜，由病毒誘發(fā)者稱病毒相關性噬血細胞綜合征。多種病毒感染均可發(fā)病，目前HEV相關HPS較為少見［71］。

國內1例患者在診斷HEV相關HPS后未針對HPS進行治療，僅采取臨床觀察和對癥支持措施，血小板、白細胞計數逐漸上升，2周后出院時雙抗體均為陽性，出院1 個月后隨訪復診，各項指標均恢復正常［72］。該患者的噬血現(xiàn)象表現(xiàn)為一過性，當病毒被清除后，癥狀逐漸好轉。根據《噬血細胞綜合征診治中國專家共識》［71］，針對感染誘發(fā)的HPS，一般先清除病原體，不需要加用細胞毒性藥物及免疫調節(jié)劑。然而，HPS 臨床癥狀不典型，HEV相關HPS相對少見，其診斷和治療往往是滯后的。加上HPS 病情進展迅速、病死率高的特點，患者結局較差。有研究顯示，1例患者以急性戊型肝炎起病，在肝功能恢復期間出現(xiàn)HPS，給予甲潑尼龍加丙種球蛋白治療后病情好轉［73］；而其他研究報告的5例患者，在抗感染、抗病毒、激素加細胞毒性藥物等積極治療后仍死亡，死亡原因包括感染性休克［74］，活動性、彌散性戊型肝炎感染并發(fā)膿毒癥和多器官衰竭［75］、大出血［75-76］等。大部分HEV相關HPS患者的病程初期都有較明顯的肝炎癥狀，影像學可見肝臟改變，同時伴有不明原因的發(fā)熱及三系細胞減少。因此當戊型肝炎患者出現(xiàn)上述表現(xiàn)時，應考慮行骨髓穿刺，明確是否出現(xiàn)繼發(fā)性HPS。及時識別對疾病早期治療至關重要，可能改變這種致死性綜合征患者的結局。

2.5 其他血液病 有研究［77］報道了1 例HEV 基因3型急性感染相關的粒細胞缺乏癥患者。入院時雙抗體、HEV RNA 陽性。治療3 周后復查HEV RNA 陰性，病毒已自發(fā)清除。但出現(xiàn)了進展性高膽紅素血癥和中性粒細胞減少。給予粒細胞集落刺激因子和廣譜抗生素治療后，仍死于膿毒性休克。該患者肝臟活檢有重度膽管減少和膽汁淤積，考慮膽道損傷和骨髓損傷可能有共同的免疫介導來源。有研究［78］報道，1 例慢性HEV 感染并發(fā)CD30+皮膚T 淋巴細胞增生性疾病（TLPD）患者接受了抗病毒治療后，T-LPD 逐漸緩解；另1例T-LPD患者內皮細胞中檢出HEV衣殼蛋白和HEV RNA，皮膚損傷處和肝臟中克隆的T 淋巴細胞高度重疊。研究者提出HEV可在體內感染肝外內皮細胞，并可誘發(fā)T-LPD，這種紊亂能夠通過抗病毒治療而無須任何特異性淋巴瘤治療加以緩解。當診斷為HEV 相關皮膚T-LPD時，抗病毒治療可以被視為一線治療。

3 小結

近年來，衛(wèi)生環(huán)境得到了較大的改善，大范圍的戊型肝炎爆發(fā)明顯減少。但隨著臨床診斷技術的提高及臨床醫(yī)生對病毒性肝炎疾病認知的不斷進步，還是有越來越多的戊型肝炎相關病例被診斷和報道，而戊型肝炎相關的肝外癥狀也逐漸被人們了解。HEV感染并非只對肝臟造成損害，更應該被視為一種全身性疾病對待。本文論述了HEV 感染相關的血液系統(tǒng)疾病，希望能提醒臨床醫(yī)生警惕該類疾病的存在及不良結局的發(fā)生。當面對這類患者時，可參考相關疾病管理流程共識，對有指征人群開展早期HEV 感染篩查，合理選用檢測方法，減少漏診。若確診為戊型肝炎相關血液系統(tǒng)疾病，應評估是否需要聯(lián)合抗病毒治療，必要時聯(lián)合?？茣\，通過多部門、多學科聯(lián)合，做到及時治療并開展治療監(jiān)測。當然，目前相關研究還不夠完善，需要更多的研究來證明他們之間的因果關系，闡明其潛在的發(fā)病機制。針對HEV 的多種基因型，不同基因型對戊型肝炎相關血液系統(tǒng)疾病的影響是否具有差異性也有待研究。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李敏負責搜索資料，撰寫論文；夏傅文參與修改論文；劉建昆負責擬定寫作思路，指導撰寫文章。