費旭茂, 蔣朝陽, 許濤

中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤科(四川成都 610083)

鼻咽癌是起源于鼻咽黏膜的一種低分化腫瘤,具有易轉(zhuǎn)移、高度侵襲性等特征,且發(fā)病部位隱蔽,早期癥狀缺乏特異性,半數(shù)以上患者確診時已發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。目前放化療是臨床治療鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要方案,盡管有研究顯示,規(guī)范的放化療能顯著提升此類患者局部控制率及5年生存率,但受個體免疫力、對放化療耐受性等各種因素影響,仍有超過20%的患者未達(dá)預(yù)期效果,需進一步完善治療方案[2]。研究證實,程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)是T細(xì)胞表面重要免疫抑制成員,腫瘤細(xì)胞可通過大量表達(dá)PD-1配體而逃避免疫監(jiān)視[3]。特瑞普利單抗是一種PD-1抑制劑,是全球首個獲批的鼻咽癌治療免疫檢查點抑制劑藥物,其主要作用是幫助克服機體免疫抑制作用,再次激活人體免疫細(xì)胞,幫助識別及殺滅腫瘤細(xì)胞,但其對鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的獲益如何仍需大量臨床研究。此外,正五聚蛋白3(pentraxin 3,PTX3)是先天免疫系統(tǒng)體液免疫的重要構(gòu)成部分[4];細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen,CYFRA21-1)是上皮來源性質(zhì)的腫瘤標(biāo)記物[5],二者含量變化與腫瘤細(xì)胞增殖、分化及血管生成存在密切關(guān)系。本研究旨在通過PTX3、CYFRA21-1水平變化等方面探討特瑞普利單抗聯(lián)合放化療治療鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獲益情況。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年6月至2022年6月我院鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者95例,按隨機數(shù)字表法分為觀察組(48例)、對照組(47例)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均根據(jù)《中國鼻咽癌放射治療指南(2020版)》[6]診斷確診,且出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(2)病理分期Ⅱ～Ⅲ期;(3)入組前未接受系統(tǒng)治療;(4)Karnofsky得分>60分;(5)知情本研究方案并簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他部位惡性腫瘤;(2)嚴(yán)重心肺功能障礙;(3)血液系統(tǒng)疾病;(4)免疫系統(tǒng)疾病。

觀察組男28例,女20例;年齡35～75歲,平均(54.48±8.69)歲;病理分期:Ⅱ期23例,Ⅲ期25例;組織類型:非角化型癌25例,角化型鱗癌23例。對照組男26例,女21例;年齡37～72歲,平均(55.32±7.98)歲;病理分期:Ⅱ期20例,Ⅲ期27例;組織類型:非角化型癌26例,角化型鱗癌21例。比較兩組基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

該研究經(jīng)中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 對照組 常規(guī)進行放化療治療,首先進行2個療程的誘導(dǎo)化療,在第二個療程結(jié)束約2周進行放療。第1 天、第8 天給予吉西他濱(南京制藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H20183448)1 000 mg/m2,第1～3 天給予順鉑(廣東嶺南制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20183341)總量80 mg/m2,間隔3周重復(fù)給藥1次。同步放療,原發(fā)腫瘤體積66～76 Gy,淋巴結(jié)66～70 Gy,雙側(cè)淋巴引流區(qū)50～54 Gy。3周為1個療程。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上加用特瑞普利單抗(蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司/上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司,國藥準(zhǔn)字S20202002),放化療同對照組,靜滴特瑞普利單抗3 mg/kg,間隔3周給藥1次,與放化療同步給藥。

兩組均治療3個療程觀察治療效果。療效評估參考《A Radiologist′s Guide to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors》[7]評價,可見病灶完全消失為完全緩解(complete response,CR),病灶最大徑縮減30%為部分緩解(partial response,PR),病灶最大徑增加20%或出現(xiàn)新病灶為進展(progressive disease,PD),病灶改變介于PR、PD之間為穩(wěn)定(stable disease,SD),其中CR、PR、SD占比歸入客觀緩解率(objective response rate,ORR)。

1.2.3 生化指標(biāo)檢測 兩組患者治療前、治療3個療程后均采用非抗凝管采集肘晨空腹靜脈血4 mL,離心15 min(3 500 r/min)取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測PTX3、CYFRA21-1、干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。另采用抗凝真空管采集肘空腹晨靜脈血4 mL,采用賽默飛世爾Attune NxT型全自動流式細(xì)胞儀測T淋巴細(xì)胞(CD3+、CD4+、CD8+)水平。操作均由資深檢驗科技師規(guī)范完成,PTX3、CYFRA21-1、IFN-γ、TNF-α均檢測3次取平均值。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組療效。(2)比較兩組治療前后血清PTX3、CYFRA21-1、IFN-γ、TNF-α水平、T淋巴細(xì)胞(CD3+、CD4+、CD8+)。(3)統(tǒng)計兩組治療期間不良事件發(fā)生率。(4)隨訪統(tǒng)計兩組無進展時間。隨訪起止日期:入組起至腫瘤進展、局部復(fù)發(fā)或出現(xiàn)新發(fā)病灶判定為無進展生存時間(progression free survival,PFS)或隨訪至2023年3月31日。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組鼻咽部原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)ORR高于對照組(P<0.05),見表1。

2.2 兩組血清PTX3、CYFRA21-1水平比較 治療前兩組血清PTX3、CYFRA21-1水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組血清PTX3、CYFRA21-1水平低于治療前,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清PTX3、CYFRA21-1水平比較

2.3 兩組血清IFN-γ、TNF-α水平比較 治療前兩組血清IFN-γ、TNF-α水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組血清IFN-γ、TNF-α水平高于治療前,且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清IFN-γ、TNF-α水平比較

2.4 兩組T淋巴細(xì)胞比較 治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組治療后CD3+、CD4+、CD8+與治療前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+高于治療前,且高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組T淋巴細(xì)胞比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎、放射性皮炎、白細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞下降、血小板下降、肝腎功能損傷、疲勞、貧血發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良事件發(fā)生率比較例 例(%)

2.6 對比兩組不同血清PTX3、CYFRA21-1水平患者的PFS 隨訪中9例出現(xiàn)腫瘤進展,3例局部復(fù)發(fā),6例出現(xiàn)新發(fā)病灶。以兩組治療后血清PTX3、CYFRA21-1的中位水平為界,≥中位水平為高水平,<中位水平為低水平,其中血清PTX3高水平47例,低水平48例,血清CYFRA21-1水平高水平47例,低水平48例。血清PTX3(2=5.155,P=0.023)、CYFRA21-1(2=8.067,P=0.005)高水平患者PFS短于低水平患者。見圖1～2。

圖1 血清PTX3高水平與低水平患者PFS比較

圖2 血清CYFRA21-1高水平與低水平患者PFS比較

3 討論

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署發(fā)布2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示,全球約40%的鼻咽癌新發(fā)病例在中國,發(fā)病率達(dá)25/10萬～50/10萬[8]。放化療是鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,二者聯(lián)合能不僅能減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,且能增加放療敏感性,國內(nèi)外數(shù)據(jù)顯示,放化療治療鼻咽癌的ORR可達(dá)70%以上[9-10]。本研究對照組患者給予放化療治療,結(jié)果與上述研究基本一致,同時也說明此類患者的獲益仍有較大提升空間。

近年來,免疫治療在多個瘤種治療中進展迅速,新型免疫檢查點抑制劑不斷被研發(fā)并應(yīng)用于臨床實踐。特瑞普利單抗是我國自主研發(fā)首個獲批的PD-1抑制劑,2018年12月17日此藥被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市用于治療接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的局部進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,此外,特瑞普利單抗在尿路上皮癌、鼻咽癌等多種實體瘤中也表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[11]。但特瑞普利單抗聯(lián)合放化療治療鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的確切效果如何仍缺乏大量臨床研究,本研究對此探討,結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后鼻咽部原發(fā)灶ORR提升至93.75%,頸部淋巴結(jié)ORR達(dá)91.67%,且與對照組對比,觀察組患者治療過程中胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎、放射性皮炎等不良事件發(fā)生率并無顯著增加,說明特瑞普利單抗聯(lián)合放化療治療鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效果顯著,安全性高。分析主要原因可能是化療藥物能與腫瘤細(xì)胞DNA鏈堿基結(jié)合并干擾細(xì)胞周期各時相,抑制惡性細(xì)胞增殖,而放療能通過物理作用引發(fā)機體化學(xué)反應(yīng)并產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死,達(dá)到抗腫瘤的目的,但因腫瘤細(xì)胞存在異質(zhì)性,且放化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也會損傷正常細(xì)胞,影響機體免疫功能,可能無法將癌細(xì)胞全部殺死,等待時機成熟后可再次生長[12]。特瑞普利單抗是一種新型特異性重組人源 IgG4/Kappa型單克隆抗體,具備全新的互補決定區(qū)序列,能與 PD-1 抗原的 FG 環(huán)相結(jié)合。而PD-L1是在CD4+、CD8+、B 淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的一種免疫檢查點受體,當(dāng)PD-L1、PD-L2相結(jié)合時可直接抑制T淋巴細(xì)胞活化、增殖,增強腫瘤細(xì)胞免疫逃逸能力[13-14]。因此,放化療治療鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)上增加特瑞普利單抗能通過抑制PD-L1活性而刺激T淋巴細(xì)胞增殖及分泌抗腫瘤細(xì)胞效應(yīng)分子,實現(xiàn)增強抗腫瘤的目的。本研究也發(fā)現(xiàn),治療后觀察組血清IFN-γ、TNF-α水平,外周血CD3+、CD4+、CD8+比率高于對照組(P<0.05),此與上述分析相符,證實特瑞普利單抗聯(lián)合放化療治療鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對改善機體免疫功能,增強機體固有免疫對鼻咽癌細(xì)胞的殺傷效果具有積極作用。

另外,炎癥作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,近年炎癥相關(guān)因子在腫瘤治療中的作用已被廣泛報道[15]。PTX3是在炎癥環(huán)境中表達(dá)并作為激活補體及募集白細(xì)胞的一種調(diào)諧器,有研究證實,腫瘤相關(guān)炎癥可誘導(dǎo)PTX3產(chǎn)生,可作用腫瘤發(fā)生的一種潛在標(biāo)志物,血清PTX3水平升高與鼻咽癌臨床分期有關(guān),是影響鼻咽癌患者預(yù)后生存狀態(tài)的獨立危險因素[16]。CYFRA21-1是中間絲蛋白家族重要成員,是上皮細(xì)胞骨架的構(gòu)成部分,因細(xì)胞惡性演變過程中各類中間絲的形態(tài)較保守,仍維持原正常細(xì)胞的形態(tài),因此,抗中間絲抗體在評估抗腫瘤細(xì)胞效果中具有較高價值[17],且研究表明,CYFRA21-1升高往往預(yù)示鼻咽癌患者預(yù)后不良[18]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組血清PTX3、CYFRA21-1水平均降低,觀察組降低更顯著,且血清PTX3、CYFRA21-1低水平患者無進展生存時間更長(P<0.05),此可能與加用特瑞普利單抗后能從增強機體免疫力方面更有效地消滅微轉(zhuǎn)移病灶,清除鼻咽癌細(xì)胞有關(guān)。但本研究不足在于受選例時間限制,樣本數(shù)量偏低同時未對患者進行長期隨訪觀察,特瑞普利單抗聯(lián)合放化療治療鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對患者遠(yuǎn)期獲益影響如何仍需增加樣本數(shù)量后繼續(xù)探討。

綜上所述,特瑞普利單抗聯(lián)合放化療治療鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的臨床療效顯著,可有效降低血清PTX3、CYFRA21-1水平,提升IFN-γ、TNF-α及T淋巴細(xì)胞水平,且安全性有保障。

利益相關(guān)聲明：本文不涉及任何相關(guān)利益沖突。

作者貢獻說明：費旭茂負(fù)責(zé)課題設(shè)計,數(shù)據(jù)統(tǒng)計,論文撰寫。蔣朝陽、許濤參與臨床資料收集與統(tǒng)計,項目指導(dǎo)與監(jiān)督管理。