李靜, 王志芬, 楊庚武, 李穎, 劉崢

1邯鄲市中心醫(yī)院腫瘤三科(河北邯鄲 056000); 2河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(河北石家莊 050011)

乳腺癌屬于一種常見的惡性腫瘤,其嚴(yán)重危及女性是身心健康,其發(fā)病率較高。浸潤性小葉癌(infiltrating lobular C arcinoma,ILC)屬于一種比較特殊的乳腺癌類型,目前由于其患病率日益增長,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。其發(fā)病機制目前還無明確的定論,可能與不同病理特征有著緊密聯(lián)系。纖維膠凝蛋白3(FCN3)作為一種纖維蛋白膠凝素,其在肝臟與肺中的表達最為常見[2]。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptorfor advanced glycationend-products,RAGE)屬于一種多配體的跨膜信號傳導(dǎo)受體,其配體的多樣化影響著它作用機制的繁雜性,其中可溶性RAGE(sRAGE)屬于一種抑制性配體[3]。故血清FCN3、sRAGE和結(jié)合素-4(nectin-4)水平的表達同樣可能與不同病理特征關(guān)系密切,故監(jiān)測以上血清因子對患者的病情評估、療效及預(yù)后等具有重要意義[4]。目前臨床治療ILC患者以放化療、治療等方式為主。AP化療方案(培美曲塞+順鉑)被大量運用于乳腺癌的治療過程中,培美曲塞可抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制,從而起到抗腫瘤之效,而順鉑屬于一種金屬鉑類絡(luò)合物,可對腫瘤細(xì)胞起到抑制作用。白蛋白結(jié)合型紫杉醇(albumin-boundp aclitaxel)作為一種新型藥物,能有效抗瘤,抑制腫瘤發(fā)展進程,并且抑制過敏反應(yīng)[5-6]。目前關(guān)于白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合AP方案應(yīng)用于ILC治療的報道尚未發(fā)現(xiàn),對FCN3、sRAGE和nectin-4水平的表達相關(guān)研究也鮮有報道。故本研究旨在討白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合AP方案在浸潤性小葉癌中的應(yīng)用及其對FCN3、sRAGE、nectin-4的影響,為臨床診治提供參考依據(jù),現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性收集2017—2020年在邯鄲市中心醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院就診的200例晚期乳腺浸潤性小葉癌患者臨床資料,以數(shù)字表法將其分成對照組和觀察組,兩組患者均為女性。對照組100例,年齡50～83歲,平均(68.52±3.74)歲,腫瘤長徑2.3～7.0 cm,平均(4.28±1.07)cm;TNM分期:Ⅰ-Ⅱ期70例,Ⅲ期30例。觀察組100例,年齡50～86歲,平均(68.85±3.92)歲,腫瘤長徑2.5～7.5 cm,平均(4.67±1.19)cm;TNM分期:Ⅰ～Ⅱ期72例,Ⅲ期28例。所有患者均知情同意本研究,一般資料具有可比性(P>0.05),同時經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)患者的臨床體征,通過相關(guān)檢查被診斷為乳腺癌者;(2)滿足相關(guān)化療適應(yīng)證者;(3)無其他系統(tǒng)腫瘤疾病病史者;(4)患者至少具有1個靶病灶者;(5)預(yù)計生存期>3個月者;(6)乳腺癌晚期、且化學(xué)治療無效者。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有其他原發(fā)性惡性腫瘤者;(2)具有放化療病史者;(3)凝血功能異常者;(4)乳腺組織伴有慢性炎癥者;(5)對本文所用藥物具有過敏反應(yīng)者;(6)神經(jīng)功能異常者。

1.3 方法 對照組采用AP化療方案治療,詳細(xì)內(nèi)容如下:第1天靜脈輸注培美曲塞二鈉,500 mg/m2,第1～3天靜脈輸注順鉑,75 mg/m2,14 d為1個療程,需持續(xù)治療3個療程[7]。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn),生產(chǎn)文號:國藥準(zhǔn)字H20183044,規(guī)格100 mg)治療,260 mg/m2,30 min內(nèi)輸注,第1天用藥,內(nèi)注入,第1天給藥,14 d為1個療程,需持續(xù)治療3個療程,在使用化療藥物期間,給予止吐、水化以及抑酸等對癥治療[8]。

所有患者隨訪1個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評估 根據(jù)《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2011版)》中療效評估標(biāo)準(zhǔn),完全緩解(CR):影像學(xué)顯示患者的病灶徹底消失;部分緩解(PR):患者的病灶縮小>60%;穩(wěn)定(SD):病灶縮小在0～60%之間;疾病進展(PD):患者病灶增大了>30%,甚至發(fā)生新病灶,以CR和PR來統(tǒng)計質(zhì)量有效率。

1.4.2 生活質(zhì)量評分 應(yīng)用生存質(zhì)量測定量表簡表(QOL-BREF)評分量表對患者的生活質(zhì)量進行評估,其主要由心理功能、生理功能、環(huán)境功能以及社會功能組成,總分100分,評分與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。

1.4.3 對比兩組患者的血清FCN3、sRAGE和nectin-4水平 收集患者晨起空腹肘靜脈血3 mL,在4℃下以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速進行分離,離心10 min,取上層血清作為樣本,詳細(xì)操作步驟嚴(yán)格根據(jù)sRAGE檢測試劑盒說明書執(zhí)行;采用標(biāo)準(zhǔn)品配出不同的樣品濃度,選取凍存的血清標(biāo)本,溫室下解凍,添加血清樣本,根據(jù)FCN3檢測試劑盒說明書對樣品的吸光度進行檢測,算出血清FCN3水平;采用EISAE法對血清nectin-4水平進行檢測。

1.4.4 分析患者多因素對血清FCN3、sRAGE和nectin-4表達的影響 使用Cox比例風(fēng)險模型分析不同年齡、病理類型、腫瘤直徑、孕激素受體表達、增殖細(xì)胞核抗原表達及雌激素受體表達、不同TNM分期和淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移與血清FCN3、sRAGE和nectin-4水平之間的聯(lián)系。

1.4.5 不良反應(yīng)的評估 對比兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況,其包括惡心、腹瀉以及肝功能損傷等。

2 結(jié)果

2.1 對比患者治療后的臨床效果 觀察組的有效率為97.00%,顯著高于對照組的84.00%(2=9.828,P=0.002),見表1。

表1 臨床療效的比較 例(%)

2.2 對比患者的生活質(zhì)量 觀察組的生活質(zhì)量評分顯著高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 患者治療后生活質(zhì)量指標(biāo)的比較 分

2.3 對比兩組患者的血清FCN3、sRAGE和nectin-4水平 治療前兩組的FCN3、sRAGE和nectin-4水平均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組的FCN3、sRAGE和nectin-4水平顯著優(yōu)于對照組(P<0.05),見表3。

表3 治療前后患者血清FCN3、sRAGE和nectin-4水平的比較

2.4 分析患者多因素對血清FCN3、sRAGE和nectin-4表達的影響 不同年齡、病理類型、腫瘤直徑、孕激素受體表達、增殖細(xì)胞核抗原表達及雌激素受體表達患者血清FCN3、sRAGE和nectin-4的表達相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而不同TNM分期和淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移與血清FCN3、sRAGE和nectin-4的表達相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 多因素對血清FCN3、sRAGE和nectin-4水平表達的分析(n=100)

2.5 對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05),見表5。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 例(%)

3 討論

近年來,隨著老齡化的不斷增加,乳腺癌的患病率也在呈上升趨勢[9]。乳腺癌未嚴(yán)重到致命的程度,不過癌細(xì)胞生長快速,當(dāng)乳腺癌細(xì)胞隨著淋巴或者血液產(chǎn)生轉(zhuǎn)移,就會引起致命的危險[10]。ILC作為乳腺癌中的一種,其基因位于染色體16q上,通常ILC表現(xiàn)為上皮鈣黏附素缺失,ILC無黏附作用,因此ILC大量發(fā)展與浸潤相關(guān)[11]。目前關(guān)于ILC的治療,國內(nèi)外指南均化療方式為主,療效顯著,能改善血清因子,提高生活質(zhì)量,不良反應(yīng)少,是治療ILC的重要方法。

培美曲塞主要經(jīng)過破壞葉酸依賴性的代謝,以此抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制,從而起到抗腫瘤的效果[12]。順鉑能和DNA鏈交叉銜接,以此抑制腫瘤細(xì)胞因子。白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為一種先進的紫杉醇類藥物制劑,其載體為人血白蛋白,以納米技術(shù)指定成130 nm的凍干劑,可直接靜脈輸注,同時白蛋白紫杉醇藥物濃度<300 mg/m2的時候,該藥物的代動力學(xué)曲線藥和劑量呈線性關(guān)系,醫(yī)師可按照線性關(guān)系調(diào)節(jié)藥物使用量[13-14]。此外在腫瘤組織中所表達的半胱氨酸酸性分泌性蛋白(SPARC蛋白)屬于一種白蛋白受體類似物,其對白蛋白具有吸附的作用,從而促使白蛋白藥物集中于腫瘤細(xì)胞附近,將紫杉醇的作用充分發(fā)揮出來,使不良反應(yīng)得以抑制,提高了抗腫瘤的活性。

目前大量臨床研究證實白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合AP方案治療ILC患者的療效顯著。本研究結(jié)果顯示,白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合AP方案治療的觀察組有效率為97.00%顯著高于AP方案治療的對照組(84.00%)(P<0.05),觀察組在心理功能、生理功能、環(huán)境功能以及社會功能等生活指標(biāo)方面的評分顯著高于對照組(P<0.05),提示AP方案與白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合使用治療乳腺癌的療效確切,可以提高生活水平,改善腫瘤標(biāo)志物水平,安全可靠。分析認(rèn)為白蛋白結(jié)合型紫杉醇中的白蛋白能夠作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表層的受體gp60,促使藥物駛?cè)肽[瘤細(xì)胞內(nèi),能聚集更多藥物于癌細(xì)胞中,從而使腫瘤間質(zhì)內(nèi)的紫杉醇濃度得以提升,達到抑制腫瘤活性之效[15]。此外,在本研究治療期間,兩組患者均為出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),經(jīng)治療后均有所好轉(zhuǎn),安全性高。陳瑩等[16]研究顯示,采用AP方案治療乳腺癌患者,能夠改善腫瘤標(biāo)記物,不良反應(yīng)少,與本研究結(jié)果相吻合。

FCN3主要參與系統(tǒng)與部分先天免疫反應(yīng),其能識別糖類、補體活化、介導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及調(diào)理吞噬的作用[17]。研究發(fā)現(xiàn),FCN3與白細(xì)胞數(shù)量呈正比,這可能是患者在血漿中表達失調(diào)所致,其在癌細(xì)胞中發(fā)揮重要作用sRAGE屬于一種RAGE的抑制性配體,其主要由細(xì)胞膜上的RAGE經(jīng)膜表層蛋白酶裂解或RAGEmRNA選擇性剪切而形成,它能抑制RAGE信號的傳導(dǎo),以此影響有關(guān)RAGE的功能[18]。Nectin-4與細(xì)胞膜受體、細(xì)胞間的黏附因子共同作用,從而對患者腫瘤細(xì)胞的增生與轉(zhuǎn)移起到調(diào)節(jié)作用,它屬于一種細(xì)胞黏附分子[19]。Wong等[20]通過對血清nectin-4水平研究發(fā)現(xiàn),其對患者的評估和診治均具有重要意義,且與不同的病例體征關(guān)系密切。本研究中治療前兩組的FCN3、sRAGE和nectin-4水平均無明顯差異(P>0.05),治療后觀察組的FCN3、sRAGE和nectin-4水平顯著優(yōu)于對照組(P<0.05),不同年齡、病理類型、腫瘤直徑、孕激素受體表達、增殖細(xì)胞核抗原表達及雌激素受體表達等與患者血清FCN3、sRAGE和nectin-4的表達相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而不同TNM分期和淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移與血清FCN3、sRAGE和nectin-4的表達相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合AP方案治療ILC患者,能改善FCN3、sRAGE和nectin-4的表達水平,同時其可能會成為診斷ILC的一種特異性標(biāo)記物,從而提高診斷效能。分析認(rèn)為在AP方案治療過程中,FCN3能夠通過識別靶細(xì)胞,與蛋白酶結(jié)合,以此激活酶的活性。另外,血清sRAGE可能參與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤。培美曲塞能抑制癌細(xì)胞的活性,提高抗癌免疫力,而順鉑能抑制癌細(xì)胞的增生、轉(zhuǎn)移,對改善預(yù)后意義重大。然而在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇能夠增強患者免疫功能,調(diào)節(jié)機體的天然免疫應(yīng)答,對改善血清因子極為余力,同時還能提高患者生活質(zhì)量,降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。楊麗萍等[21]研究顯示PD1蛋白表達在浸潤性乳腺癌中的臨床意義,能夠有效調(diào)節(jié)血清FCN3、sRAGE和nectin-4因子水平,對治療浸潤性乳腺癌具有重要的臨床意義,與前文分析和本研究結(jié)果相符合。

綜上所述,白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合AP方案治療浸潤性小葉癌,療效確切,能提高患者生存質(zhì)量,不良反應(yīng)少,改善血清因子,同時血清FCN3、sRAGE和nectin-4水平的表達可作為診斷浸潤性小葉癌患者的標(biāo)記物。受樣本量限制,本研究結(jié)果有待擴大化的中心試驗證實。

利益相關(guān)聲明：本文所有作者均無利益沖突。

作者貢獻說明：李靜、王志芬負(fù)責(zé)論文撰寫和實驗數(shù)據(jù)研究;楊庚武負(fù)責(zé)統(tǒng)計學(xué)分析和文獻參考;李穎負(fù)責(zé)文獻搜索和數(shù)據(jù)分析;劉崢負(fù)責(zé)審查論文。