段林立, 任妮, 王冠理, 何夢璋, 江倩, 劉春麗△

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(廣東廣州 510440); 2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州呼吸健康研究院、呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(廣東廣州 510168)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見的、可預(yù)防和治療的慢性氣道疾病,其特征是持續(xù)存在的氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀;病理學(xué)改變主要是氣道和(或)肺泡異常,嚴(yán)重的并發(fā)癥可能影響疾病的表現(xiàn)和病死率[1-2]。COPD急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)是指患者呼吸道癥狀急性惡化,導(dǎo)致需要額外治療[3]。COPD患者每年發(fā)生0.5～3.5次的急性加重[4],后期出現(xiàn)低氧血癥和(或)高碳酸血癥,可并發(fā)血栓形成,發(fā)生肺動脈高壓,進(jìn)一步發(fā)展成慢性肺源性心臟病(簡稱肺心病)。我國20歲及以上成人COPD患病率為8.6%,40歲以上人群患病率達(dá)13.7%[5],預(yù)測至2060年死于COPD及其相關(guān)疾病者每年超過540萬人[2, 6]。丹參酮是丹參中含有的一系列松香烷雙萜化合物,包括丹參酮Ⅰ,丹參酮ⅡA、B,異丹參酮Ⅰ、Ⅱ等,丹參酮ⅡA(tanshinone ⅡA,TⅡA)是丹參中含量最豐富的脂溶性成份,通過磺化反應(yīng)合成丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(sodium tanshinone ⅡA sulphonate, STS)。動物實(shí)驗(yàn)表明:STS具有抗缺氧、降肺動脈壓力、抗血小板、抗凝等作用[7-9]。低分子肝素是傳統(tǒng)的抗凝藥物。那么STS對AECOPD合并肺心病患者能否既有低分子肝素般的抗凝療效,預(yù)防肺心病原位血栓的形成,又可降低患者肺動脈壓力改善右心功能呢?目前國內(nèi)對慢性缺氧性肺疾病所致肺動脈高壓、肺源性心臟病患者的前瞻性研究報道甚少,本研究增設(shè)低分子肝素治療組,主要探討STS對AECOPD合并肺心病患者的肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure,PASP)、右心功能及血液流變學(xué)、活動耐力(6 min步行距離)、不良反應(yīng)等的影響,評估STS對該類患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性研究。納入2015年2月至2018年6月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院AECOPD合并肺心病住院患者共53例,均為男性。根據(jù)2∶1∶1的隨機(jī)數(shù)字表法分為丹參酮組(25例)、肝素組(16例)和對照組(12例)。本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(醫(yī)科倫審2014第19號)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2, 10](1)COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn):(肺功能檢查)吸入支氣管舒張劑后,1秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC%)<70%。(2)AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn):與穩(wěn)定期相比,患者病情持續(xù)惡化,超過日間正常變化,即有COPD基礎(chǔ)的患者急性惡化,需要調(diào)整常規(guī)用藥。(3)肺心病的診斷:患者有COPD病史,并已引起肺動脈高壓、右心室增大或右心功能不全,如P2>A2、頸靜脈怒張、肝大壓痛、肝頸靜脈反流征陽性、下肢水腫及體靜脈壓升高等,胸片、心電圖、超聲心動圖有右心增大肥厚的征象。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn),同時符合肺心病的診斷;(2)年齡:40～80歲之間,男女不限;(3)受試者同意參加本試驗(yàn),并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)肺疾病史:排除有除COPD外的其他肺疾病史(如氣胸、胸腔積液、肺栓塞、肺癌、肺葉切除病史等);(2)入院前2周內(nèi)及治療期間使用抗凝、抗血小板和(或)含降肺動脈壓作用的藥物;(3)急性心肌梗死、充血性心力衰竭,其他急性期心臟病患者;(4)因高血壓等疾病治療期間須服用鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等含降肺動脈高壓的藥物者;(5)有活動性出血或出血危險性高(凝血酶原活動度<60%,血小板<100×109·L-1)者。(6)血壓<90/50 mmHg或>170/110 mmHg者;(7)因下肢疾患影響受試者6 min步行距離者;(8)妊娠期、哺乳期婦女;(9)重要臟器、系統(tǒng)有嚴(yán)重原發(fā)性疾病;(10)不具備法律能力或法律能力受限制;(11)研究者認(rèn)為不適合參加本試驗(yàn)的其他任何情況者。

1.5 治療方法 三組均給予相同的常規(guī)方案,包括:氧療、合理應(yīng)用抗生素、支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素、營養(yǎng)支持、合并癥處理等。療程為10 d。(1)對照組給予上述常規(guī)處理。(2)丹參酮組在對照組的基礎(chǔ)上加用STS(上海第一生化藥業(yè)有限公司,批號:國藥準(zhǔn)字H31022558)1.5 mg/kg加入5%葡萄糖注射液250 mL稀釋,靜脈滴注,1次/d。(3)肝素組在對照組基礎(chǔ)上加用依諾肝素鈉注射液(克賽)(生產(chǎn)商:賽諾菲(北京)制藥有限公司,批號:國藥準(zhǔn)字J20180036)100 AxaIU/kg(0.01 mL/kg),皮下注射,1次/d。

1.6 臨床療效指標(biāo) 治療前、治療第10天各評估1次。

1.6.1 右心功能評估 心臟彩超(治療前后心臟彩超均由同一副主任醫(yī)師執(zhí)行):PASP、右心室全顯示切面:射血分?jǐn)?shù)(EF)、右房室瓣舒張晚期A波峰值(TVA)、TVA/右房室瓣舒張?jiān)缙贓波峰值(TVA/TVE)、三尖瓣環(huán)收縮期位移(TAPSE)、右心室心肌做功指數(shù)(Tei指數(shù))、右室前壁厚度(RVAWT)、右室面積變化分?jǐn)?shù)(FAC)=右心室舒張/收縮末期面積。

1.6.2 血液流變學(xué)指標(biāo) 血漿黏度、中切全血黏度、中切全血還原黏度、纖維蛋白原、D-二聚體。

1.6.3 其他療效指標(biāo) 6 min步行距離、圣喬治呼吸問卷(SGRQ評分)。

1.7 安全性評價指標(biāo) 異常癥狀、體征,實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與脫落情況 53例患者均為男性,按照2∶1∶1的隨機(jī)表法分為丹參酮組25例,肝素組16例,對照組12例。因住院時病情危重,部分需持續(xù)無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣,無法前往超聲室行心臟彩超,及某些不可抗拒的因素,比如患者拒絕再次行心臟彩超及抽血實(shí)驗(yàn)室檢查等,最終均完成治療前后心臟彩超的分別為丹參酮組13例、肝素組14例、對照組8例。且由于部分指標(biāo)無法測量,致部分指標(biāo)缺失;完成前后血液流變學(xué)檢測分別為丹參酮組18例、肝素組12例、對照組12例。

2.2 三組右心功能改善情況對比 丹參酮組治療后PASP較治療前明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后丹參酮組與肝素組PASP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)。丹參酮組治療前后右心室Tei指數(shù)(P<0.01)、右心室全顯示切面:EF、TVA、TVA/TVE差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后丹參酮組與肝素組TVA、TVA/TVE差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),肝素組與對照組TVA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 右心功能對比

2.3 血液黏滯度對比 血漿黏度、中切全血還原黏度、D-二聚體肝素組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而丹參酮組治療前后纖維蛋白原差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后丹參酮組與肝素組間中切全血還原黏度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),肝素組與對照組間血漿黏度、中切全血還原黏度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012、0.001)。治療后三組間中切全血黏度、纖維蛋白原、D-二聚體均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 血液黏滯度對比

2.4 三組一般情況對比 三組治療后6 min步行距離均較治療前明顯增加,而治療后組間對比差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SGRQ評分對比,丹參酮組治療后呼吸癥狀(SS)較治療前明顯改善(P<0.01);其余兩組SS治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后三組間SGRQ評分對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3、4。

表3 6min步行距離比較

表4 SGRQ評分比較 分

2.5 安全性評價 治療期間3組均無與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生,血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、心電圖也未出現(xiàn)有臨床意義的變化。

3 討論

丹參的根莖是一種具有悠久歷史的傳統(tǒng)中藥,已被以單獨(dú)或組方方式廣泛應(yīng)用于臨床,TⅡA是丹參中含量最豐富、分子結(jié)構(gòu)最具代表性的脂溶性成份[11],STS是TⅡA的衍生物,STS具有擴(kuò)張血管、抗氧化、抑制血小板功能及抗凝的作用[9, 12-13],可防治心絞痛、心肌梗死、缺血性卒中等多種心腦血管疾病[14]。STS對缺氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)作用效果明顯[8],在成功建立HPH大鼠模型后,暴露于低氧的前3周每天給予大鼠模型組STS(10 mg/kg),結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對照組相比,預(yù)先給予STS處理的大鼠能明顯降低已經(jīng)增加的HPH的平均肺動脈壓和右心室肥厚指數(shù)右心室(RV)及左心室加室間隔(LV+S)的重量比[RV/(LV+S)],但是對于正常的大鼠沒有明顯的差異;組織學(xué)亦表明:在STS預(yù)防組中,中膜已經(jīng)增厚了的末梢肺小動脈也明顯得到控制。STS可上調(diào)電壓激活型鉀通道2.1表達(dá)、抑制平滑肌細(xì)胞增殖,從而減輕缺氧導(dǎo)致的肺動脈高壓[8];Wang等[15]隨機(jī)選入5例重癥肺動脈高壓患者,均使用常規(guī)藥物(西地那非20 mg、3次/d)治療至少3個月,但是效果欠佳,而每天加用STS(1 mg/kg)聯(lián)合或單獨(dú)治療8周后,治療前后經(jīng)右心導(dǎo)管和超聲心動圖示PASP、RV內(nèi)徑、6min步行距離、Borg呼吸困難評分、世界衛(wèi)生組織(WHO)功能分級均有明顯的改善,所以對于肺動脈高壓患者,單獨(dú)或聯(lián)合運(yùn)用STS有明顯的療效。但是又有學(xué)者Raja[16]評價說,此研究收集的病例太少,需要一個嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹㈦p盲的、有安慰劑對照的、多中心的隨機(jī)臨床研究證實(shí)STS的長時間使用的功效。本研究基于課題組前期的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果及臨床上觀察5例重癥肺動脈高壓患者使用STS的療效,擬觀察STS對AECOPD合并肺心病患者的有效性及安全性。在本研究中,AECOPD合并肺心病應(yīng)用STS治療后,PASP較治療前明顯下降;右心室Tei指數(shù)、右心室全顯示切面:EF、TVA/TVE、TVA均較治療前有明顯改善,而對照組及加用低分子肝素治療組并不能改善該類患者右心功能指標(biāo)。但使用STS治療后,TAPSE、RVAWT、FAC組內(nèi)及組間尚無明顯差異,可能因?yàn)楸狙芯繕颖玖可倩蚺R床治療療程短,尚不能改善右心室結(jié)構(gòu)性病變。

實(shí)驗(yàn)研究表明[17-18],STS對大鼠和小鼠的體外血栓形成、血小板和凝血功能均有抑制作用,其中抗血小板作用強(qiáng)于抗凝血作用。另有研究:丹參注射液可抑制血小板聚集:使血小板黏性降低,對抗血栓形成及凝血,也有促進(jìn)纖維蛋白原溶解的作用[7]。AECOPD是肺栓塞發(fā)生的獨(dú)立危險因素[19],有中、高危肺栓塞風(fēng)險的患者,應(yīng)積極采取預(yù)防性抗凝治療,一旦合并肺栓塞,肺動脈高壓進(jìn)一步升高,右心功能進(jìn)一步惡化,預(yù)防劑量的抗凝治療十分重要,可考慮每天預(yù)防劑量應(yīng)用低分子肝素[20]。而對于AECOPD合并輕中度肺動脈高壓時,并不推薦使用靶向藥物治療[21],那么STS能否既能改善右心功能,又可降低AECOPD合并肺心病患者血液黏滯度,起預(yù)防性抗凝作用?所以,本研究使用預(yù)防劑量的低分子肝素作為對照,肝素組治療前后能改善患者血液年滯度,包括中切全血還原黏度及血漿黏度、D-二聚體,與對照組組間對比,前兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而丹參酮組治療前后血液黏滯度未見明顯下降。本研究中,STS并不能改善AECOPD合并肺心病患者血液黏滯度,但不排除與本研究中樣本量少有關(guān)。

本研究中,三組治療前后6 min步行距離均有明顯改善,SGRQ評分中,丹參酮組呼吸癥狀有明顯改善,但其余兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),STS在改善AECOPD合并肺心病患者的呼吸道癥狀方面具有明顯優(yōu)勢。STS的相關(guān)不良反應(yīng)有皮疹、胸悶、呼吸困難、發(fā)熱、肝功能異常、靜脈炎及消化道癥狀,而本研究中均未見明顯相關(guān)不良反應(yīng)。

總之,對于AECOPD合并肺心病患者,加用STS可改善患者的PASP及部分右心功能指標(biāo),但是否能改善血液黏滯度,仍需進(jìn)一步臨床研究。

本研究中,雖然患者治療前后心臟彩超中PASP等所有右心功能指標(biāo)均由同一副主任醫(yī)師測量,數(shù)據(jù)真實(shí)可靠,測量誤差小。但不可否認(rèn),本研究仍存在一定的局限性,由于真實(shí)世界中一些不可抗拒的因素,治療前后均完成心臟彩超的例數(shù)少,脫落病例數(shù)多,且本研究樣本量小、治療療程短、缺乏右心導(dǎo)管數(shù)據(jù),后期亟需多中心的、大樣本量的、治療前后有右心導(dǎo)管檢查的隨機(jī)對照、雙盲研究,并增加治療及隨訪時間,以進(jìn)一步驗(yàn)證STS對該類患者的長期有效性及安全性,確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性及臨床實(shí)際應(yīng)用的可行性。

利益相關(guān)聲明：所有作者均聲明不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：段林立負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、納入臨床病例,數(shù)據(jù)收集及分析,論文撰寫;任妮參與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及構(gòu)思;王冠理、江倩參與協(xié)助篩選臨床病例及數(shù)據(jù)的分析;何夢璋參與提供臨床病例及修改論文;劉春麗為本項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人,指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、構(gòu)思、執(zhí)行、嚴(yán)格把控臨床病例的納入,指導(dǎo)論文的撰寫等。