唐友瓊, 張 棋, 譚道富, 張思波, 吳 謙

(湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院, 湖北 恩施 445000)

最新數(shù)據(jù)顯示,乳腺癌是婦女惡性腫瘤死因之首,且其發(fā)病人群還有年輕化趨勢(shì),已逐步成為我國(guó)重大的公共健康問題。人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)具有酪氨酸蛋白激酶活性,可通過多種途徑使細(xì)胞增殖和調(diào)亡,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,近三成乳腺癌患者HER2過表達(dá),故此類患者癌細(xì)胞擴(kuò)展快,容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,常規(guī)放化療藥物治療效果較差,靶向治療抗藥性較強(qiáng)[1]。因此,探尋有效治療方法,提高生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生命,是臨床關(guān)注重點(diǎn)和難點(diǎn)。針對(duì)HER2基因自身特點(diǎn),臨床將其作為靶向治療的戰(zhàn)略目標(biāo)。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗是不同類型的HER2抗體,分別作用于HER2的不同表位,對(duì)HER2陽性乳腺癌療效已被大量研究證實(shí)[2]。二者聯(lián)合使用是否具有協(xié)同抗腫瘤活性仍有待進(jìn)一步研究,為此,本研究觀察了曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗對(duì)HER2陽性乳腺癌患者的臨床療效,結(jié)果如下:

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象:將2020年2月至2023年2月我院收治的139例HER2陽性乳腺癌患者采用簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表及隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法分為聯(lián)合組(n=70,妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療)與對(duì)照組(n=69,曲妥珠單抗治療)。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],有乳腺腫塊、乳頭溢液、皮膚改變等臨床表現(xiàn),影像學(xué)、組織病理學(xué)檢查可確診,TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期者;②經(jīng)免疫組化或熒光原位雜交確定腫瘤細(xì)胞內(nèi)HER2陽性表達(dá);③初診,且存在可測(cè)量的實(shí)體瘤病灶,且腫瘤直徑≥2cm;④無重要臟器嚴(yán)重原發(fā)病;⑤對(duì)本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤;或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;②乳房切除術(shù),或放化療史者;③治療依從性差者;④對(duì)本研究使用的藥物過敏。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:兩組患者均符合治療方案適應(yīng)癥,無禁忌癥。適應(yīng)癥:①HER2陽性乳腺癌患者;②腫瘤體積>5cm2。禁忌癥:對(duì)治療藥物過敏。對(duì)照組給予曲妥珠單抗[Roche Pharma (Schweiz) AG,分裝批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字J20180073]治療,首次治療以8mg/kg靜滴(滴注時(shí)間<1.5h),之后均為6mg/kg。紫杉醇注射液135～175mg/m2,卡鉑0.3 g/m2,靜滴(30min<滴注時(shí)間<1h),紫杉醇給藥前6h、12h均給予地塞米松20mg口服。每隔21d給藥1次為1個(gè)療程,治療4個(gè)療程。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予帕妥珠單抗(德國(guó)Roche Diagnostics GmbH,批準(zhǔn)文號(hào)S20180029)治療,首次劑量840mg靜脈滴注,每隔21d給藥1次為1個(gè)療程,2個(gè)療程后劑量改為420mg,共治療4個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo):①臨床療效:根據(jù)患者各項(xiàng)臨床檢查結(jié)果,腫瘤大小等,將其評(píng)為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)、客觀緩解(objective response,OR)=CR+PR。②腫瘤相關(guān)指標(biāo):于治療前、后分別采集兩組患者晨起空腹血樣,經(jīng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)兩組患者癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)125、CA153水平;采用免疫磁珠技術(shù)檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells,CTC)個(gè)數(shù)(陽性判定標(biāo)準(zhǔn):CTC>2個(gè)/3.2mL)。③T淋巴細(xì)胞亞群水平:使用紅細(xì)胞花環(huán)法檢測(cè)患者T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平。④血清miR-375、miR-30d表達(dá)量:用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)血清微小RNA-375(miR-375)、微小RNA-30d(miR-30d)水平。⑤生活質(zhì)量:以癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表(QLQ-C30)評(píng)估,該量表共5個(gè)部分,分別評(píng)分0～100分,評(píng)分越高則生活質(zhì)量越好。⑥不良反應(yīng):比較兩組胃腸反應(yīng)、白細(xì)胞減少、心悸、味覺改變、失眠、肌肉或骨頭疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生率差異。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較:治療期間兩組患者均無死亡病例。治療4個(gè)療程后,聯(lián)合組患者臨床總有效率高于對(duì)照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組臨床療效比較n(%)

2.2兩組腫瘤相關(guān)指標(biāo)比較:治療前,兩組各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平及CTC陽性率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,兩組各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平較治療前均降低(P<0.05),聯(lián)合組治療前、后差值均高于對(duì)照組(P<0.05),兩組治療前、后CTC陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組腫瘤相關(guān)指標(biāo)比較

2.3兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較:治療前兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高(P<0.05),兩組CD8+較治療前降低(P<0.05),聯(lián)合組治療前、后各項(xiàng)T淋巴細(xì)胞亞群水平差值均高于對(duì)照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.4兩組血清miR-375、miR-30d表達(dá)量比較:治療前,兩組血清miR-375、miR-30d表達(dá)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,兩組血清miR-375、miR-30d表達(dá)量均降低(P<0.05),聯(lián)合組血清miR-375、miR-30d表達(dá)量差值均高于對(duì)照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者血清miR-375 miR-30d表達(dá)量比較

2.5兩組生活質(zhì)量比較:治療前,兩組各項(xiàng)QLQ-C30評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組各項(xiàng)QLQ-C30評(píng)分降低(P<0.05),聯(lián)合組兩組各項(xiàng)QLQ-C30評(píng)分差值均高于對(duì)照組(P<0.05),見表6。

表6 兩組QLQ-C30評(píng)分比較分)

2.6兩組不良反應(yīng)比較:治療期間,兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。聯(lián)合組心悸發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05);兩組胃腸反應(yīng)、白細(xì)胞減少、味覺改變、失眠、肌肉或骨頭疼痛發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)比較n(%)

3 討 論

HER2受體可促使腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,乳腺癌HER2過度表達(dá)患者快速?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高[4]。臨床中,化療雖然能有效殺死癌細(xì)胞,但對(duì)正常細(xì)胞亦能造成損傷,降低免疫功能,甚至出現(xiàn)化療不耐受等,降低化療效果。而且受HER2基因自身特點(diǎn)的影響,HER2陽性患者采用常規(guī)化療效果并不明顯。因此需尋找針對(duì)性強(qiáng)、效果佳的治療方法。

隨著乳腺癌研究的不斷深入,抗HER2精準(zhǔn)靶向療法逐步在HER陽性乳腺癌患者中應(yīng)用廣泛,并在改善患者預(yù)后中取得了滿意效果。曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌中應(yīng)用廣泛,通過與HER2胞外結(jié)構(gòu)域Ⅳ結(jié)合,后阻斷下游信號(hào),抑制腫瘤增殖[5]。帕妥珠單抗的抗腫瘤機(jī)制與曲妥珠單抗相似,二者區(qū)別僅在于其在HER2受體的作用位點(diǎn)不同。本次研究顯示,聯(lián)合組臨床OR率高于對(duì)照組。與馬善義等[6]研究結(jié)果一致。分析原因可能是曲妥單抗聯(lián)合帕妥珠單抗HER2下游的信號(hào)通路的抑制作用更強(qiáng),且二者聯(lián)用能夠增強(qiáng)免疫協(xié)同作用,故臨床OR率更高。

CA125、CA153、CEA均是乳腺癌患者常用血清腫瘤標(biāo)志物,可有效評(píng)估患者病情及預(yù)后[7]。CTC檢測(cè)對(duì)臨床判斷腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有一定參考意義。本次研究中,觀察組腫瘤相關(guān)指標(biāo)改善程度優(yōu)于對(duì)照組?？紤]因素是,曲妥單抗聯(lián)合帕妥珠單抗可增強(qiáng)HER2下游信號(hào)的傳導(dǎo)阻斷效應(yīng),殺滅腫瘤細(xì)胞,患者從雙重靶向治療中獲益更多;抗腫瘤藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致患者免疫功能降低,而T淋巴細(xì)胞亞群可有效反映患者免疫功能。本研究中,聯(lián)合組T淋巴細(xì)胞亞群水平優(yōu)于對(duì)照組。分析原因是曲妥單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用能增強(qiáng)免疫的協(xié)同效應(yīng)。

雖然曲妥單抗聯(lián)合帕妥珠單抗已廣泛應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌患者的治療,且取得了不錯(cuò)的療效,但患者5年生存率依然不容樂觀。近年來的研究表明microRNA在多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要的作用,包括腫瘤的耐藥過程[8]。葉星明等[9]研究指出,miR-375可通過靶向Yes相關(guān)蛋白1參與上皮價(jià)值轉(zhuǎn)化,進(jìn)而作用于乳腺癌細(xì)胞的曲妥珠單抗耐藥性。腫瘤患者中miR- 30d 表達(dá)也顯著低于正常組織[10]。本研究中,聯(lián)合組血清miR-375、miR-30d表達(dá)量均低于對(duì)照組。提示曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合可顯著下調(diào)患者血清miR-375、miR-30d表達(dá)水平,但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。本次研究聯(lián)合組QLQ-C30評(píng)分較高,表明聯(lián)合用藥可顯著改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量,提高臨床療效。不良反應(yīng)是腫瘤放化療、靶向治療等常見不良反應(yīng),其水平高低既可反映患者對(duì)藥物耐受情況,又可反映藥物安全性。本研究中兩組心血管不良反應(yīng)比較差異顯著,提示曲妥珠單抗具有明顯的心血管不良反應(yīng),而加用帕妥珠單抗聯(lián)合治療后相關(guān)心血管反應(yīng)反而降低,可能與聯(lián)合用藥能提高集體免疫功能有關(guān)。

綜上所述,曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗能有效提高HER2陽性乳腺癌患者免疫功能,降低腫瘤標(biāo)志物水平及miR-375、miR-30d表達(dá),改善生活質(zhì)量,且安全性較高,臨床療效顯著。但本研究也存在一定的不足,未對(duì)患者遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)估,后期應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪,提高研究準(zhǔn)確性。