趙婉 陳海玲 吳曉媚

珠海市婦幼保健院病理科，珠海 519000

妊娠合并葡萄胎罕見，包括完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。完全性葡萄胎合并妊娠，其雙胎之一為葡萄胎，另一胎兒為正常妊娠，稱為雙胎妊娠完全性葡萄胎與胎兒共存，發(fā)生率為1∕100 000～1∕22 000，國內(nèi)外多以個案或小樣本報道［1］。其胎兒活產(chǎn)率40%～60%［2］。本文報道1例雙胎妊娠之一為完全性葡萄胎伴肺轉移，二次清宮術后輔助化療。

臨床資料

患者，37歲，因“停經(jīng)88 d，陰道少量出血2 d”于2022年6 月26 日入院?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2022 年3 月30 日?；颊咦允鐾＝?jīng)30+d，自測尿妊娠試驗（+），2022 年5 月7 日于珠海市婦幼保健院就診，查血人體絨膜促性腺激素（HCG）6 303 IU∕L。2022 年5 月16 日外院就診，查B 超提示宮腔內(nèi)見2.1 cm×1.0 cm妊娠囊，可見卵黃囊及胚芽，妊娠囊旁可見1.3 cm×0.4 cm 囊性暗區(qū)；血HCG 103 800 IU∕L。2022 年5 月24 日，外院查血HCG 272 800 IU∕L。后于2022 年6 月7 日患者少量陰道流血，于外院就診，考慮先兆流產(chǎn)予以住院安胎治療，具體治療不詳，2022年6月13日外院查B 超提示：宮腔內(nèi)見頭臀徑3.7 cm 胎兒回聲，可見胎心搏動，妊娠囊上方可見4.9 cm×1.9 cm×4.1 cm 混合回聲，妊娠囊下方見2.2 cm×1.0 cm 不規(guī)則液性暗區(qū)；住院治療1 周，門診繼續(xù)予以安胎藥物治療至2022 年6 月21 日。2022 年6 月22 日于珠海市婦幼保健院就診，查B 超提示：宮腔內(nèi)可見一8.1 cm×4.2 cm孕囊回聲，可見胎心搏動，孕囊上方可見3.2 cm×2.7 cm 不規(guī)則液性暗區(qū)，孕囊左后方見6.6 cm×6.9 cm×3.7 cm不均質稍強回聲，可見蜂窩狀改變，周邊見較豐富血流信號?；颊甙l(fā)病來無明顯腹痛，伴惡心，無嘔吐癥狀。為進一步治療來珠海市婦幼保健院就診，門診以“滋養(yǎng)細胞疾病？早期妊娠”收入院。自發(fā)病以來，無咳嗽咳痰，精神狀態(tài)一般，食欲一般，睡眠良好，大便正常，小便正常，體質量無明顯變化。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏74次∕min，呼吸頻率18 次∕min，血壓120∕73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心肺未及明顯異常。?？魄闆r：宮頸大小正常，色澤粉紅，無畸形，表面光滑，宮口閉合，質地正常，無舉痛，無接觸性出血；宮體增大如孕13+周，宮體前位，形狀正常，質地軟，未及壓痛，活動度好；雙側附件未及壓痛，未及增厚，未及腫塊。入院后完善相關檢查，CT 胸部螺旋平掃+增強（組合）：雙肺內(nèi)多發(fā)大小不等結節(jié)，結合病史，考慮轉移可能性大。MRI盆腔平掃：⑴宮內(nèi)單胎妊娠；⑵宮腔左下方異常信號，不除外滋養(yǎng)細胞疾?。ú糠中云咸烟ィ浚?，子宮左下方局部結合帶模糊，請結合臨床及HCG 檢查；⑶宮腔及宮頸管少許積血；⑷盆腔少許積液。2022年6月30日于超聲引導下行葡萄胎一次清宮術，術中見陰道口處大塊水泡狀組織，伴活動性出血，術中查子宮前位，見陰道內(nèi)及宮頸口處大塊水泡狀組織物，伴活動性出血，用卵圓鉗夾出宮頸口水泡狀組織物約300 g，水泡樣組織物鉗夾完畢后見宮頸外口突出水囊狀組織，繼續(xù)用卵圓鉗鉗夾，見羊水、完整胎兒、胎盤組織，胎盤組織約100 g，吸刮出宮內(nèi)組織物約100 g，見蛻膜組織及水泡樣組織（圖1），標本分3 份送常規(guī)病理檢查（胎兒、胎盤、水泡樣組織各1 份）。一次清宮病理報告：雙胎妊娠，其中之一符合完全性葡萄胎。術后復查：2022 年7 月2 日血HCG 136 817.0 IU∕L；2022 年7 月6 日血HCG 30 793.0 IU∕L；HCG 較清宮前下降明顯。2022 年7 月6 日復查超聲：⑴子宮增大，宮腔內(nèi)異?；芈暎▽m腔內(nèi)可見厚約0.9 cm 不均質回聲，另于宮腔上段可見范圍1.0 cm×0.6 cm不均勻稍強回聲，邊界不清，內(nèi)可見點狀血流信號，測得RI 0.49）請結合臨床；⑵左側卵巢內(nèi)囊腫。2022年7月24日胸部CT示：雙肺內(nèi)多發(fā)大小不等結節(jié)，較前增多，部分較前增大，結合病史，考慮轉移可能性大。于2022 年7 月25 日二次清宮，術中見子宮前位，宮腔形態(tài)正常，宮腔前壁下段見質中色黃組織物，宮底部、左側宮角部及左側壁見大量質中色黃組織物。宮頸管未見異常。雙極電切組織物，標本均送病理檢查。二次清宮病理報告：退變壞死的胎盤絨毛及蛻膜組織。術后復查：7 月27 日血HCG 41 336.0 IU∕L，較二次清宮前稍升高。2022 年7 月31 日開始化療，經(jīng)5 次化療后，2022 年10 月10日血HCG降至10.0 IU∕L，目前隨訪中。

圖1 1例雙胎妊娠之一為完全性葡萄胎伴肺部轉移患者清宮術后見正常發(fā)育胎兒（A）、正常胎盤組織（B）及葡萄胎組織（C）

討論

腫瘤性滋養(yǎng)層細胞病變因為和妊娠相關，常用“妊娠相關滋養(yǎng)層細胞疾病”這一名稱。當胎盤形成并發(fā)育形成母胎界面時，正常的滋養(yǎng)層細胞可侵入子宮內(nèi)膜和淺表肌層的間質和血管，也可游離并進入母體血液循環(huán)。這些正常發(fā)育過程的失調是妊娠滋養(yǎng)層細胞腫瘤局部浸潤和遠處轉移的基礎。妊娠滋養(yǎng)層細胞腫瘤的發(fā)病機制主要源于受精過程中發(fā)生的遺傳錯誤，并根據(jù)與正常胎盤的各類滋養(yǎng)層細胞的相似性來命名。以是否存在絨毛分為最基本的兩類疾病，其中存在絨毛的稱為水泡狀胎塊，即葡萄胎［3-4］。

部分性水泡狀胎塊（partial hydatidiform moles），即部分性葡萄胎，是水泡狀胎塊妊娠的兩種形式之一，表現(xiàn)為病理性滋養(yǎng)層細胞增殖形成的水泡狀絨毛［5-6］。部分性水泡狀胎塊最常見的形式為三倍體（即存在69條染色體）［7］。這種遺傳學改變出現(xiàn)在1 個單倍體卵子與2 個獨立的精子受精（每個精子均有1 份單倍體染色體）或與1 個二倍體精子受精，結果均為雙雄三倍體［8］。另外有一些部分性水泡狀胎塊的遺傳學形成機制較為少見：如父系來源的3 號、7 號和8 號染色體的拷貝數(shù)增多可形成與部分性水泡狀胎塊相似的組織形態(tài)學改變［9］；父源性遺傳相對過剩的四倍體妊娠［即由3 份父系（P）和1 份母系（M）單倍體（PPPM）組成的基因型］也可出現(xiàn)部分性水泡狀胎塊的形態(tài)［10］。

完全性水泡狀胎塊（complete hydatidiform moles），即完全性葡萄胎，是水泡狀胎塊妊娠的另一種重要形式，表現(xiàn)為細胞滋養(yǎng)層細胞、合體滋養(yǎng)層細胞及絨毛間質均出現(xiàn)病理性增殖而形成的水泡狀胎塊絨毛。完全性水泡狀胎塊可分為父源性和雙親來源兩組。大多數(shù)完全性水泡狀胎塊為二倍體，少數(shù)為四倍體。DNA 甲基化異常引起的異?；蛘{控是這兩組共同的機制基礎。雙雄性染色體核型是指一個受精卵包含2 份父源性單倍體基因組。其可能的發(fā)生機制分為1 個二倍體精子或2 個單倍體精子使單個卵母細胞受精，或是單倍體精子在受精后自我復制。受精后卵母細胞為空卵或母源性單倍體基因組被釋出，此受精的產(chǎn)物則為單純父源性的二倍體（2n）基因組。約80%的完全性水泡狀胎塊來源于父系單倍體基因組的自我復制而形成的全基因組純合子，核型表現(xiàn)為46，XX。另外，近20%為雙精子受精所形成的全基因組的雜合子，核型可能為46，XX 或46，XY。雙親完全性水泡狀胎塊非常罕見，但有重要的理論意義，臨床常表現(xiàn)為反復的完全性水泡狀胎塊妊娠，除出現(xiàn)“復發(fā)”外，常染色體隱性遺傳模式也是其特征之一。位于19q13.4 上的母源性NLRP7 基因的突變與復發(fā)性水泡狀胎塊妊娠相關；NLRP7 表達減少可改變DNA 甲基化介導的染色質結構改變，加速滋養(yǎng)層細胞分化［11］。

一胎為完全性水泡狀胎塊的雙胎妊娠，即雙胎之一完全性葡萄胎發(fā)病率為妊娠總數(shù)的1∕100 000～1∕22 000［12］。由于該病極其罕見且常為混合有正常胎盤和水泡狀胎塊的表現(xiàn)形式，在刮宮標本中常常誤診為部分性水泡狀胎塊。該病中完全性水泡狀胎塊形成的遺傳機制與單胎妊娠相同，關鍵的區(qū)別在于有另一個卵子正常受精。因為一胎為水泡狀胎塊的雙胎妊娠常常導致臨床診斷延誤，所以持續(xù)性妊娠相關滋養(yǎng)層細胞疾病的風險可能有所增加［13-14］。

因大多數(shù)完全性水泡狀胎塊為二倍體，而部分性水泡狀胎塊為三倍體，故核型檢測或基于基因組的檢測是有效的。

通過限制性微衛(wèi)星聚合酶鏈式反應（PCR）方法檢測單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP）、芯片技術或深度（全基因組或全外顯子）測序分析，可在全基因組范圍內(nèi)檢測拷貝數(shù)正常的雜合性丟失。但是，如果沒有同時檢測母親或父親的基因組，則仍無法區(qū)分此類病例是雙雄受精還是雙雌受精［15］。

CDKN1C，又稱p57 或KIP2，位于11p15.4 染色體，是早期發(fā)育過程中的一個印記基因。在細胞滋養(yǎng)層細胞中，該基因（以及此區(qū)域的其他基因）僅由母源性等位基因表達。p57在完全性水泡狀胎塊中不表達，這一結果與完全性水泡狀胎塊為純父源性遺傳產(chǎn)物相符合，因此p57 可應用于水泡狀胎塊的鑒別診斷。p57 正常情況下表達于細胞滋養(yǎng)層細胞和絨毛間質細胞的細胞核。因此，當這些細胞p57 陰性時，提示為完全性水泡狀胎塊［16］。

本病例術后病理：胎盤絨毛高度水腫，中央水池形成，滋養(yǎng)細胞增生，p57 陰性（圖2），符合完全性葡萄胎，胎兒核型分析未見異常，符合雙胎妊娠之一為完全性水泡狀胎塊。一次清宮術后血HCG 持續(xù)升高，且超聲提示宮腔內(nèi)不規(guī)則回聲。二次清宮術后血HCG仍持續(xù)升高，且胸部CT考慮肺部為轉移灶。經(jīng)5個療程化療后，血HCG 仍未恢復正常（圖3），目前繼續(xù)隨訪中。

圖2 1 例雙胎妊娠之一為完全性葡萄胎伴肺部轉移患者病理結果見絨毛水腫，中央池形成（A），免疫組化染色p57 陰性（B）（HE ×100）

圖3 1例雙胎妊娠之一為完全性葡萄胎伴肺部轉移患者術后血β-HCG值變化圖

隨著人工輔助生殖技術的應用，近年來雙胎之一為完全性葡萄胎的病例屢見報道。由于此病患者多有迫切的生育要求，因此處理此疾病時需考慮患者意愿、自身條件及胎兒存活可能性以及將潛在的風險充分告知患者及家屬。對于此類罕見疾病的處理方式還有待繼續(xù)研究及改進。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明趙婉：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析∕解釋數(shù)據(jù)，起草文章；陳海玲：采集數(shù)據(jù)，行政、技術或材料支持；支持性貢獻；吳曉媚：醞釀和設計試驗，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導