劉新章 江連 翟紹征

躁狂癥是現(xiàn)代雙相情感障礙概念的先驅(qū)，是一種單獨的、循環(huán)性精神病[1]。近年來躁狂癥的發(fā)病率逐年上升[2]。因而，躁狂癥已經(jīng)成為臨床工作者關(guān)注的熱點疾病之一。目前，臨床對躁狂癥的治療以藥物治療方案為主，其中丙戊酸鈉是常用的藥物之一[3]。然而，隨著進一步探索，發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)合使用后的療效遠遠高于單一藥物。氯丙嗪聯(lián)合丙戊酸鈉是目前臨床使用最為廣泛的治療方案，對躁狂癥患者的病情有較好的控制效果，但是藥物不良反應(yīng)非常明顯，部分患者很難堅持用藥[4]。阿立哌唑作為一種新型的抗精神藥物，藥物不良反應(yīng)較低[5]。但是現(xiàn)有研究多以患者用藥后躁狂癥狀的改善情況為主，尚未有研究探究阿立哌唑?qū)颊呱窠?jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)是否同樣具有良好的作用效果。因而，本研究分析阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鈉對躁狂癥患者神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)及療效的影響，期望為提高臨床療效提供參考依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取宜春市第三人民醫(yī)院2021 年1—12 月收治的躁狂癥患者80 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合加拿大最新發(fā)布的雙相障礙管理指南中關(guān)于躁狂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）貝克-拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）評分在6 分及以上[7]；（3）年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對研究用藥無過敏史；（2）肝、腎功能異常；（3）合并其他精神類疾病。以隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，各40 例。所有入組患者的家屬均簽署《知情同意書》。研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 方法

兩組患者均予以丙戊酸鈉緩釋片（Ⅰ）[商品名：德巴金，生產(chǎn)廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010595，規(guī)格：0.5 g]口服，每日3 次，第1 周，每次15 mg/kg，第2 周，每次劑量增加至20～30 mg/kg，第3 周每次劑量維持在30 mg/d，共計服用4 周。除此之外，定期監(jiān)測患者的心腦電圖、肝腎功能、血常規(guī)。若患者治療期間發(fā)生藥物不良反應(yīng)，可以視情況為患者增加普萘洛爾及氯硝西泮。對照組：在丙戊酸鈉用藥基礎(chǔ)上增加鹽酸氯丙嗪片（生產(chǎn)廠家：常州康普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32022161，規(guī)格：25 mg）口服，每日3 次，第1 周每次1、2 片；第2 周開始，每日總劑量增加至18～24 片，若患者在此劑量下躁狂癥狀有所緩解，可將每日劑量縮減至4～6 片，共計服用4 周。觀察組：在丙戊酸鈉用藥基礎(chǔ)上增加阿立哌唑口崩片（商品名：博思清，生產(chǎn)廠家：成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060521，規(guī)格：5 mg）口服，每日1 次，第1 周每日1 片；第2 周開始，每日2 片，隨后根據(jù)患者的療效和耐藥性，增加每日劑量，但最高日劑量為6 片，共計服用4 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）躁狂癥狀：治療前、治療2、4 周后分別采用BRMS 評分對患者的躁狂癥狀進行評價，該評分共計11 項內(nèi)容，每項內(nèi)容均以0～4 分表示，總分0～44 分。根據(jù)患者總分所屬范圍的不同，將患者劃分為無癥狀（0～5 分）、有癥狀（6～10 分）、有中度癥狀（11～22 分）、有嚴(yán)重癥狀（>22 分）4 個等級。（2）臨床療效：根據(jù)患者治療前后BRMS 評分的差值，將藥物的治療效果分為顯效（>70%）、有效（30%～70%）、無效（<30%）三個層級。除無效外所有患者例數(shù)占本組總例數(shù)的百分比即為治療總有效率。差值=（治療后BRMS 評分-治療前BRMS 評分）/治療前BRMS 評分×100%。（3）神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)：治療前、治療4 周后分別于患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 mL，并以3 000 r/min 的速度離心15 min，靜置，取上層清液，采用放射免疫法檢測患者血清中三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、促 甲 狀 腺 激 素（thyroid stimulating hormone，TSH）、皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平。試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司。（4）不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療過程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，經(jīng)正態(tài)性檢驗，計量資料以（±s）表示，以獨立樣本t 檢驗完成組間比較，以配對樣本t 檢驗完成組內(nèi)兩兩比較；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對照組男25 例，女15 例；年齡18～50 歲，平均（32.19±2.97）歲；病程3～55 個月，平均（28.37±4.21）個月。觀察組男23 例，女17 例；年齡18～49 歲，平均（32.11±2.93）歲；病程3～60個月，平均（28.45±4.17）個月。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較

觀察組治療總有效率高于對照組（χ2=5.165，P=0.023），見表1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.3 兩組BRMS 評分比較

治療前，兩組BRMS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后不同階段，兩組BRMS 評分均顯著低于治療前，且觀察組同時期均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組BRMS評分比較[分，（±s）]

表2 兩組BRMS評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P<0.05；#與本組治療2 周后比較，P<0.05。

組別 治療前 治療2 周后 治療4 周后對照組（n=40） 14.70±1.57 11.35±1.08* 8.53±1.01*#觀察組（n=40） 14.78±1.83 9.40±1.13* 6.88±0.65*#t 值 -0.196 7.914 8.682 P 值 0.845 <0.001 <0.001

2.4 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)水平變化比較

治療前，兩組患者T3、Cor、ACTH 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療4 周后，兩組T3、Cor、ACTH 水平均顯著低于治療前，且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)水平變化比較（±s）

表3 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)水平變化比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 T3（nmol/L）Cor（nmol/L）ACTH（ng/L）治療前 治療4 周后 治療前 治療4 周后 治療前 治療4 周后對照組（n=40） 1.52±0.28 1.29±0.13* 354.26±9.83 313.95±9.54* 71.47±4.38 52.65±4.32*觀察組（n=40） 1.47±0.29 1.13±0.13* 349.79±10.94 288.64±9.52* 73.12±5.23 41.83±3.29*t 值 0.762 5.511 1.924 11.877 -1.524 12.595 P 值 0.448 <0.001 0.058 <0.001 0.132 <0.001

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組治療期間主要藥物不良反應(yīng)為食欲降低、惡心嘔吐、頭暈頭痛，總發(fā)生率為10.00%（4/40）；對照組治療期間主要藥物不良反應(yīng)為心電圖異常、食欲降低、惡心嘔吐、頭暈頭痛，總發(fā)生率為27.50%（11/40）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組（χ2=4.021，P=0.045）。

3 討論

由于躁狂癥患者家族史并不明顯，復(fù)發(fā)率較低，對鋰鹽預(yù)防反應(yīng)不佳，情緒更為旺盛，心血管疾病死亡率更高等特點，與常規(guī)的雙相障礙仍舊有所不同[8]。因而，現(xiàn)在已經(jīng)將其重新劃分為心境障礙的一個獨立單元。心境障礙躁狂癥因其起病急、病情進展快、反復(fù)發(fā)作，短期內(nèi)即表現(xiàn)出思維奔放、睡眠需求少、沖動的魯莽行為等明顯癥狀，且嚴(yán)重威脅患者身體健康等特點[9]。因而，必須得采用有效的治療措施，在短期內(nèi)幫助患者控制病情的進一步發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率、藥物安全性及用藥后的BRMS 評分均顯著優(yōu)于對照組，與張志勇等[10]研究結(jié)果一致。提示，阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鈉能提升躁狂癥患者臨床治療有效率，降低藥物不良反應(yīng)，并在短期內(nèi)緩解患者躁狂癥狀。分析其原因在于，丙戊酸鈉是一種針對精神類疾病的情緒穩(wěn)定劑，主要通過抑制γ-氨基丁酸受體活性，負性調(diào)節(jié)谷氨酸神經(jīng)興奮性，進而達到提升腦內(nèi)γ-氨基丁酸，降低機體興奮性，最終起到改善患者躁狂癥狀的作用[11]。與此同時，丙戊酸鈉還具有保護神經(jīng)、促進神經(jīng)再生，抵抗躁狂的作用[12]。但是，單獨的情緒穩(wěn)定劑對于心境障礙躁狂癥患者而言，起效較慢，無法在短期內(nèi)實現(xiàn)對患者躁狂癥狀的控制[13]。而且，一旦過度增加患者服用劑量，藥物的不良反應(yīng)會加重，更不利于躁狂患者病情的穩(wěn)定。因此，臨床在使用丙戊酸鈉治療躁狂癥時，往往需要聯(lián)合使用抗精神類藥物，如氯丙嗪。然而，臨床實踐證明，聯(lián)用氯丙嗪后，患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率依舊很高。因此，有必要繼續(xù)探索，為躁狂癥患者選取更加合適的治療藥物。阿立哌唑是一種既可以激動多巴胺受體，又可以調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸A 受體的非典型性抗精神疾病類藥物。因此，阿立哌唑不僅可以平衡機體內(nèi)多巴胺的分泌水平，還能增加丙戊酸鈉對γ-氨基丁酸的調(diào)節(jié)作用[14-15]。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療后T3、Cor、ACTH 水平均低于對照組，這與賈四杰[16]的研究結(jié)果一致。提示，阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鈉能改善躁狂癥患者機體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)的水平。分析其原因在于，T3水平與下丘腦-垂體-甲狀腺軸直接相關(guān)；Cor、ACTH 水平與下丘腦-垂體-腎上腺軸直接相關(guān)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的改變均與心境障礙躁狂癥患者有密切關(guān)系[17-18]。而阿立哌唑既是一種多巴胺受體雙向調(diào)節(jié)劑，也是一種5-羥色胺受體穩(wěn)定劑，因而對下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的影響較小，不會誘發(fā)機體發(fā)生明顯的內(nèi)分泌紊亂現(xiàn)象[19]。

綜上所述，阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鈉能提升躁狂癥患者臨床治療效果，減輕患者躁狂癥狀，緩解藥物不良反應(yīng)，而其作用的機制可能與改善躁狂癥患者神經(jīng)內(nèi)分泌水平有關(guān)。