許香貴

肺癌是所有惡性腫瘤中患病率、病死率最高的一種[1]，其中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占比高達(dá)80%[2]。NSCLC 發(fā)病初期癥狀隱匿，患者可能會(huì)感到胸部輕微脹痛，有咳嗽、咳痰現(xiàn)象，較易忽視，且該階段檢出率較低[3]，有數(shù)據(jù)顯示，約有75%的患者確診時(shí)已接近晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)，對(duì)這個(gè)階段的患者，臨床一般采用多西他賽+順鉑（DP）化療的保守治療對(duì)策[4]，但中晚期患者身體狀況日漸下滑，體質(zhì)較差，DP化療的耐受性不強(qiáng)，化療時(shí)使用的細(xì)胞毒性藥物會(huì)給患者帶來(lái)較嚴(yán)重的副作用，如骨髓造血干細(xì)胞失活、腎功能受損等，甚至引起其他并發(fā)癥，這也導(dǎo)致患者難以長(zhǎng)期堅(jiān)持，降低了化療配合度和依從性，最終導(dǎo)致治療效果不佳，同時(shí)耽誤了治療進(jìn)程[5]。為了緩解患者因DP 化療造成的機(jī)體損害，確保治療方案順利實(shí)施，進(jìn)一步完善用藥對(duì)策尤為重要，一般采用藥物輔助治療。目前大量研究指出，華蟾素有較好的抗腫瘤和免疫促進(jìn)效果，在肺癌、肝癌、胃癌的輔助治療中取得了較好成效[6-8]。為探討華蟾素片的輔助中晚期NSCLC 患者進(jìn)行DP 化療時(shí)效果，本研究選取龍巖市第二醫(yī)院2020 年12 月—2021 年12 月收治的中晚期NSCLC 患者探討華蟾素片聯(lián)合多西他賽+順鉑（DP）化療方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年12 月—2021 年12 月本院收治的中晚期NSCLC 患者90 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[9]《中國(guó)原發(fā)性肺癌診斷規(guī)范（2015 年版）》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者影像學(xué)檢查及癥狀確診為中晚期NSCLC；（2）年齡<80 歲；（3）TNM 分期為Ⅲa～Ⅳ期；（4）在本院進(jìn)行長(zhǎng)期治療，臨床病歷資料完整；（5）意識(shí)清楚，接受隨訪調(diào)查；（6）無(wú)精神病史、麻醉藥物濫用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重心腦血管疾??；（2）嚴(yán)重肝腎功能障礙；（3）嚴(yán)重精神疾??；（4）確診多發(fā)腫瘤；（5）肺部手術(shù)史；（6）有嚴(yán)重化療禁忌證；（7）無(wú)法口服藥物；（8）預(yù)計(jì)生存期≤6 個(gè)月；（9）因任何原因終止治療。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為參考組（45 例）和研究組（45 例）。該研究遵循《赫爾辛基宣言》中醫(yī)學(xué)倫理相關(guān)的要求，已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均對(duì)本次研究的目的、意義、研究步驟和風(fēng)險(xiǎn)有所了解，自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

參考組采用單純DP 化療方案。于每個(gè)療程開(kāi)始的第1 天靜脈滴注多西他賽注射液（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183209，規(guī)格：1 mL︰20 mg）75 mg/m2，溶于500 mL 的氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇因倍思科技發(fā)展有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32023179，規(guī)格：500 mL︰4.5 mg）于每個(gè)療程開(kāi)始的第1～3 天靜脈滴注順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：南京制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030675，規(guī)格：20 mL︰20 mg）25 mg/m2，溶于250 mL 的氯化鈉注射液中，研究組在參考組方案的基礎(chǔ)上采用華蟾素片（生產(chǎn)廠家：安徽華潤(rùn)金蟾藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z34020272，規(guī)格：每素片重0.3 g）聯(lián)合治療，3 片/次，3 次/d，餐后溫水送服。兩組均以21 d 為1 個(gè)療程，連續(xù)治療4～6 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）免疫功能：于治療前后采集患者空腹靜脈血4 mL，離心后分離血清，檢測(cè)CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞，并計(jì)算CD4+/CD8+，檢測(cè)方法為間接免疫熒光法。（2）血清腫瘤標(biāo)志物水平：于治療前后另采集患者空腹靜脈血5 mL，分離血清方式同上，采用ELISA 檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本次研究所得數(shù)據(jù)均使用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件完成分析，研究所得免疫功能指標(biāo)、血清腫瘤標(biāo)志物等計(jì)量資料均以（±s）表示，經(jīng)Shapiro 正態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料均以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

參考組男25 例，女20 例；年齡51～76 歲，平均（63.62±9.44） 歲； 臨 床 分 期：Ⅲa 期22 例，Ⅲb 期23 例；原發(fā)病部位：左肺23 例，右肺22 例；有吸煙史28 例，無(wú)吸煙史17 例。研究組男24 例，女21 例；年齡52～76 歲，平均（61.91±9.72）歲；臨床分期：Ⅲa 期21 例，Ⅲb 期24 例；原發(fā)病部位：左肺24 例，右肺21 例；有吸煙史26 例，無(wú)吸煙史19 例。兩組患者基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有同質(zhì)性、可比性，達(dá)到本研究對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治療后，兩組CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD4+/CD8+均較治療前上升，CD8+T 細(xì)胞均較治療前下降（P<0.05），研 究 組CD3+T 細(xì) 胞、CD4+T 細(xì) 胞、CD4+/CD8+均比參考組高，CD8+T 細(xì)胞比參考組低（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 CD3+T 細(xì)胞（%）CD4+T 細(xì)胞（%）CD8+T 細(xì)胞（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=45） 50.25±5.02 59.52±6.34* 32.12±3.07 40.02±3.12* 41.82±5.07 33.02±2.17 0.82±0.07 1.23±0.30*參考組（n=45） 49.96±5.04 51.03±6.25* 31.90±3.10 37.01±3.08* 42.01±5.02 35.21±2.06 0.79±0.11 1.01±0.23*t 值 0.359 6.398 0.338 4.606 0.179 4.910 1.544 3.904 P 值 0.720 0.000 0.736 0.000 0.859 0.000 0.126 0.000

2.3 兩組VEGF、CEA、NSE 水平比較

治療后，兩組VEGF、CEA、NSE 水平均較治療前降低，且研究組上述指標(biāo)均低于參考組（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組VEGF、CEA、NSE水平比較（±s）

表2 兩組VEGF、CEA、NSE水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 VEGF（pg/mL）CEA（ng/mL）NSE（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=45） 315.46±44.99 127.78±32.32* 34.15±5.56 22.05±5.53* 28.25±4.56 13.38±4.54*參考組（n=45） 315.38±45.01 169.45±33.54* 33.93±5.05 25.56±5.45* 28.56±4.65 15.90±4.84*t 值 0.008 6.001 0.205 3.033 0.319 2.571 P 值 0.993 0.000 0.878 0.003 0.750 0.012

3 討論

肺癌是對(duì)人類(lèi)生命健康威脅最大的惡性腫瘤之一，隨著近年來(lái)環(huán)境污染等問(wèn)題日益嚴(yán)重，且吸煙人群數(shù)量居高不下，肺癌已成為我國(guó)惡性腫瘤死亡首位，其中，NSCLC 占比較大，對(duì)我國(guó)居民生命安全有較大威脅[10]。多數(shù)患者確診時(shí)已錯(cuò)過(guò)治療黃金時(shí)間窗，僅能采取保守治療措施，目前臨床治療使用較多的是DP 化療方案，在殺滅癌細(xì)胞、縮小病灶上具有一定的效果，能夠延長(zhǎng)患者生命期。但各項(xiàng)研究顯示，化療中使用的藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性較差，在治療期間難免會(huì)殺傷機(jī)體正常細(xì)胞，挫傷免疫功能，尤其是身體較差的中老年患者，加之本身就有咯血、胸腔積液等癥狀的困擾，化療后身體素質(zhì)處在較低水平，生存期的生活質(zhì)量也隨之下降，患者長(zhǎng)期處于焦慮、抑郁的情緒中，心理負(fù)擔(dān)重，我自效能感低下，導(dǎo)致降低治療依從性，從而影響臨床療效[11]。如何提高老年中晚期患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期是NSCLC 治療的重要目標(biāo)。

華蟾素是我國(guó)自行研發(fā)的二類(lèi)新藥，對(duì)惡性腫瘤的臨床療效已經(jīng)得到初步認(rèn)可，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于肝癌、食管癌等腫瘤的治療中[12]。蟾蜍入藥最早可見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》，據(jù)記載，蟾蜍有解毒消腫、清熱止痛、活血化瘀的功效[13]。華蟾素有提升人體免疫功能、阻礙腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，能夠有效緩解癌癥患者的臨床癥狀，可減輕化療帶來(lái)的毒副作用，與DP 化療聯(lián)合療效佳。華蟾素是一種中藥制劑，來(lái)源于蟾蜍科類(lèi)動(dòng)物表皮，中藥蟾皮中的華蟾素由蟾蜍苷元和華蟾蜍精組成，其萃取的藥物成分能夠起到活血化瘀的作用[14]，可以改善患者免疫力，緩解化療后的白細(xì)胞減少。此次研究中，研究組患者接受聯(lián)合治療方案后CD3+T細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD4+/CD8+均顯著高于參考組，CD8+T 細(xì)胞顯著低于參考組（P<0.05）?？梢?jiàn)，華蟾素片聯(lián)合DP 化療方案治療中晚期NSCLC 患者，可有效改善患者機(jī)體免疫功能。

VEGF 能夠誘導(dǎo)惡性腫瘤的生成，與腫瘤病變程度呈正相關(guān)性；CEA 常用于多種癌癥的臨床監(jiān)測(cè)，是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在健康人體組織中檢出率極低，一般與惡性腫瘤病變程度呈正相關(guān)；NSE 是肺癌常用的敏感指標(biāo)，多用于檢測(cè)鑒別診斷肺癌病情，與腫瘤病變程度呈正相關(guān)[15]。DP 化療方案中，多西他賽對(duì)多種腫瘤均有廣譜細(xì)胞毒性，順鉑能和DNA 結(jié)合并延緩細(xì)胞分裂速度，一定程度上有助于惡性腫瘤的抑制[16]，但化療藥物有較強(qiáng)毒副作用，挫傷患者免疫系統(tǒng)，影響生存期質(zhì)量，療效很難達(dá)到預(yù)期。有數(shù)據(jù)顯示，NSCLC患者化療后5 年內(nèi)生存率在15%以下，大多數(shù)患者生存期僅有8～10 個(gè)月。為緩解患者的化療毒副反應(yīng)，提高化療抗癌效果，藥物輔助治療很有必要。大量文獻(xiàn)顯示，華蟾素能夠促進(jìn)抗癌細(xì)胞增長(zhǎng)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[17-19]。本次研究中，兩組患者治療后VEGF、CEA、NSE 水平均下降（P<0.05），而研究組患者治療后，VEGF、CEA、NSE 均明顯低于參考組（P<0.05）。與行單純DP 化療方案的參考組相比，研究組的腫瘤標(biāo)志物水平下降程度顯著較高，說(shuō)明華蟾素片聯(lián)合DP 化療方案能有效遏制腫瘤細(xì)胞的增殖能力和侵襲能力，究其原因在于華蟾素中的華蟾蜍素、蟾酥毒基和脂蟾蜍配基能作用于腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生毒性作用，有效抑制核糖核酸（RNA）和癌細(xì)胞DNA 合成，直接遏制癌細(xì)胞增長(zhǎng)，使癌細(xì)胞凋亡，直接對(duì)DNA 作用能夠有效減輕化療的毒副作用，達(dá)到較好抑癌效果[20-21]。且華蟾素還可促使骨髓紅細(xì)胞聚落，對(duì)骨髓抑制的DP 化療毒副反應(yīng)有較大緩解功效，對(duì)延緩患者病情發(fā)展有積極作用。

綜上所述，在中晚期NSCLC 患者DP 化療方案中加入華蟾素片治療，可有效改善患者免疫功能，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，對(duì)穩(wěn)定病情有重要作用。