易琰斐 劉軒 肖威 曾慶芳 邱流進 劉怡 王宏達

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一種常見的高異質(zhì)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約占全球癌癥的4.3%[1]。據(jù)報道，每年我國新發(fā)NHL 占淋巴瘤的八成以上，且隨著人口老齡化，NHL 發(fā)病率預計會逐年增長，嚴重威脅我國居民健康[2]。其中蒽環(huán)類藥物是治療NHL 的基石，目前以含蒽環(huán)類藥物的CHOP 方案（含環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）為一線治療方案[3]。雖然蒽環(huán)類藥物在對多種實體癌和血液系統(tǒng)淋巴瘤具有出色的療效，但其具有嚴重的心臟毒性，可誘發(fā)心力衰竭、心肌梗死、心包和瓣膜疾病，且具有進行性加重不可逆的特點[4]。因此，探索能夠預防或減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的治療方案具有重要的臨床意義。有研究指出生脈散合桃紅四物湯能有效改善心電圖異常，或具備保護心肌作用，但尚無研究證實是否能減輕蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生的心臟毒性[5]。故本研究通過前瞻性臨床對照研究，探討分析生脈散合桃紅四物湯輔助治療對接受含蒽環(huán)類藥物CHOP 化療方案的NHL 患者心肌的保護作用，為NHL 患者化療心肌損傷的防治提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取贛州市腫瘤醫(yī)院2019 年1 月—2020 年12 月收治的NHL 患者。納入標準：（1）符合NHL 的診斷標準，且經(jīng)病理確診[6]；（2）入組前心電圖和超聲心電圖檢查無異常；（3）能配合治療；（4）預計生存時間≥3 個月；（5）化療前無心血管病史。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤或嚴重感染；（2）化療前嚴重肝腎功能不全；（3）不能耐受或完成3 個療程的化療方案治療；（4）存在研究藥物禁忌證；（5）死亡或其他原因退出研究。共納入60 例患者，采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組（30 例）和對照組（30 例）。研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員審批，患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

對照組給予CHOP 方案化療：第1 天靜滴注射用環(huán)磷酰胺[生產(chǎn)廠家：江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，批準文號：國藥準字H32020857，規(guī)格：0.2 g（按C7H15Cl2N2O2P 計）]750 mg/m2+注射用硫酸長春新堿（生產(chǎn)廠家：陜西博森生物制藥股份集團有限公司，批準文號：國藥準字H20058597，規(guī)格：1 mg）1.4 mg/m2+鹽酸表柔比星注射液（生產(chǎn)廠家：山東新時代藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20184161，規(guī)格：50 mg）75 mg/m2，第1～5 天口服醋酸潑尼松片（生產(chǎn)廠家：天津信誼津津藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31020675，規(guī)格：5 mg）100 mg/m2。21 d 為1 個療程，連續(xù)治療3 個療程。

觀察組在對照組基礎上加用生脈散合桃紅四物湯：人參15 g，麥冬20 g，五味子10 g，當歸15 g，熟地黃15 g，赤芍15 g、炙甘草6 g，桃仁10 g，川芎15 g，紅花15 g，加適量水煎煮，取湯約200 mL，1 劑/d，早晚各1 次，治療至化療3 個療程結束。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）心肌酶指標：分別于治療前后取空腹靜脈血，由檢驗科進行心肌酶譜檢查，記錄天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）數(shù)值。（2）超聲心動圖指標：采用心臟彩色多普勒超聲儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準20182230139，型號：DC-70 Exp）記錄治療前后左心室射血分數(shù)（LVEF）和左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）參數(shù)。（3）心臟標志物：分別于治療前后取空腹靜脈血，由檢驗科檢驗肌鈣蛋白I（cTnI）、腦利尿鈉肽（BNP）、肌紅蛋白（Mb）水平。（4）心電圖：記錄治療前后，使用12 導聯(lián)心電圖機（上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司，滬械注準20182070349，型號：ECG-2260）采集的心電圖。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 24.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析處理，其中計數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)性分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t 檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組男17 例、女13 例，年齡44～68 歲，平均（55.25±6.56） 歲， 體 重 指 數(shù)（BMI）18.42～24.79 kg/m2，平均（22.24±1.38）kg/m2，病程分期：Ⅱ期7 例、Ⅲ期15 例、Ⅳ期8 例；對照組男16 例、女14 例，年齡45～68 歲，平均（56.50±6.21）歲，BMI 19.89～25.91 kg/m2，平均（22.37±1.42）kg/m2，病程分期：Ⅱ期8 例、Ⅲ期16 例、Ⅳ期6 例。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組AST、LDH、CK 比較

治療前，兩組AST、LDH、CK 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組上述指標均較治療前顯著升高，而觀察組上述指標均低于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組AST、LDH、CK比較[U/L，（±s）]

表1 兩組AST、LDH、CK比較[U/L，（±s）]

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 AST LDH CK治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30） 25.54±4.68 28.49±4.42* 175.83±23.62 183.21±24.32* 64.49±16.04 75.32±15.02*對照組（n=30） 24.62±4.91 33.86±4.48* 167.72±22.96 234.41±36.04* 65.25±18.05 116.38±24.03*t 值 0.743 4.674 1.366 6.450 0.172 7.936 P 值 0.461 <0.001 0.177 <0.001 0.864 <0.001

2.3 兩組心電圖異常情況比較

治療后，觀察組出現(xiàn)ST-T 改變和房性期前收縮各1 例（3.33%），出現(xiàn)心動過速2 例（6.67%）；對照組出現(xiàn)ST-T 改變6 例（20.00%）、心動過速和房性期前收縮各3 例（10.00%）、傳導阻滯和室性期前收縮各1 例（3.33%）。兩組心電圖異常情況發(fā)生率分別為13.33%和46.67%，觀察組心電圖異常發(fā)生率顯著低于對照組（χ2=7.937，P=0.005）。

2.4 兩組心臟超聲參數(shù)比較

治療前，兩組LVEF 及LVEDD 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，對照組患者的LVEF較治療前和觀察組顯著更低，LVEDD 顯著更高（P<0.05），而觀察組LVEF 和LVEDD 治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組心臟超聲參數(shù)比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 LVEF（%）LVEDD（mm）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30） 65.64±4.53 63.76±4.49 45.3±5.2 47.1±5.7對照組（n=30） 64.12±4.62 58.24±4.28* 46.1±5.6 52.4±6.3*t 值 1.287 4.874 0.573 3.417 P 值 0.203 <0.001 0.177 0.001

2.5 兩組cTnI、BNP、Mb 水平比較

治療前，兩組cTnI、BNP、Mb 水平差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組cTnI、BNP、Mb 水平均較治療前升高，且觀察組cTnI、BNP、Mb 水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組cTnI、BNP、Mb水平比較（±s）

表3 兩組cTnI、BNP、Mb水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 cTnI（μg/mL）BNP（pg/mL）Mb（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30） 12.50±3.46 15.43±3.72* 75.84±13.62 114.21±24.32* 44.49±6.07 55.12±8.02*對照組（n=30） 12.74±3.51 18.19±4.83* 77.41±14.91 172.41±36.04* 42.25±5.75 80.36±16.43*t 值 0.267 2.480 0.426 7.332 1.467 7.561 P 值 0.791 0.016 0.672 <0.001 0.147 <0.001

3 討論

NHL 是最常見的血液腫瘤，因其發(fā)病率和死亡率高的特點，已成為重要的公共衛(wèi)生問題。CHOP方案是NHL 的標準化療，治愈率高，疾病復發(fā)率低，耐受性好[7]。然而，藥物的嚴重副作用仍可能中止治療，尤其是心臟毒性，心臟毒性主要由蒽環(huán)類藥物引起，可引發(fā)心室去極化/復極障礙、心律失常、左心室射血分數(shù)降低，最終導致擴張性心力衰竭和死亡率增加[8]。目前研究主要認為蒽環(huán)類藥物導致心臟毒性的機制為：活性氧、鐵的代謝、鈣超載、拓撲異構酶2 等因素誘導氧化應激，引起心肌細胞壞死、凋亡或纖維化等心肌損傷[9]。

在中醫(yī)領域，根據(jù)蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的患者臨床表現(xiàn)可歸為“心悸”范疇，患者化療后，藥毒陽熱，傷損陰氣，心氣血虛，致心臟經(jīng)脈失養(yǎng)，且由于NHL 患者本身氣血虧虛，血瘀脈阻，引發(fā)心悸，可通過益氣養(yǎng)陰，活血化瘀法治療蒽環(huán)類藥物導致心臟毒性[10]。

本研究中患者經(jīng)治療后，兩組患者的AST、LDH、CK、cTnI、BNP、Mb 水平均較治療前顯著升高，但平均水平仍在常規(guī)范圍，而觀察組AST、LDH、CK、cTnI、BNP、Mb 水平均低于對照組。AST、LDH、CK 等心肌酶自壞死的心肌細胞釋放入血，可放映心肌細胞的完整性[11]；cTnI 和Mb 均為心肌損傷指標，Mb 識別心肌損傷入血升高更快，可與cTnI 聯(lián)合識別心肌損傷[12]。BNP 可反映心功能變化，為輔助診斷心衰的指標。上述指標的變化提示化療后部分患者因藥物的心臟毒性出現(xiàn)心肌細胞受損，而加用生脈散合桃紅四物湯后可減輕心肌損害的程度。另外本研究中心功能參數(shù)LVEF 和LVEDD 及心功能異常情況的比較，可說明加用生脈散合桃紅四物湯具有預防心電異常、保護心功能的作用。既往已有研究報道生脈散具有改善心悸（心律失常）、提高心臟功能的作用，且能降低阿霉素所致心力衰竭模型的心肌損傷指標，本研究結果與文獻[13-14]相符。另胡慧千等[15]報道桃紅四物湯加麥冬、黨參、五味子可治療心悸病。

生脈散為益氣養(yǎng)陰經(jīng)典方，桃紅四物湯為補血活血經(jīng)典方，合用組方由人參、麥冬、五味子、當歸、熟地黃、赤芍、炙甘草、桃仁、川芎、紅花組成。全方具有益氣復脈、養(yǎng)陰生津，活血祛瘀的功效?，F(xiàn)代藥理學報道，方中提取物人參皂苷、麥冬皂苷、五味子乙素、槲皮素、阿魏酸和芍藥苷均具備抗心肌損傷作用：人參皂苷和阿魏酸可通過抗氧化應激發(fā)揮心肌保護作用，并可干預心律失常的發(fā)生[16-18]；麥冬皂苷可通過抗炎和抗氧化作用保護心肌細胞免受阿霉素心臟毒性[19]；五味子乙素可緩解心肌細胞損傷和心功能障礙[20]。而槲皮素可改善血流，調(diào)節(jié)心肌酶水平[21]；芍藥苷可降低心肌酶水平和改善心功能作用[22]。

綜上所述，生脈散合桃紅四物湯可有效減輕蒽環(huán)類藥物治療NHL 的心臟毒性，具有預防心肌損傷、心電異常、保護心臟功能。