陰明妹 馮江山 趙正 趙偉鋒 王朝杰

胃癌（gastric cancer，GC）是常見的胃腸道惡性腫瘤，發(fā)病率居全球第5 名，全球每年死于胃癌的患者約有70 多萬[1]，我國胃癌發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中均居第3 位[2]。一般胃癌確診時(shí)已是中晚期，已錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，目前化療是晚期胃癌的主要治療方式，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑（SOX）方案是常用的化療方案，但易出現(xiàn)不良反應(yīng)。CSCO指南推薦，原癌基因人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性晚期胃癌患者以氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合鉑類和紫杉類的化療方案為一線治療，但效果并不理想[3]，而又缺乏相應(yīng)靶向藥物。有研究證明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療在HER2 陰性晚期胃癌人群中獲益顯著[4]。信迪利單抗是我國上市的程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抗體，具有高穩(wěn)定及高親和力的特點(diǎn)，但在晚期胃癌的治療中運(yùn)用較少，缺乏有效數(shù)據(jù)。近幾年，大量文獻(xiàn)表明胃癌的預(yù)后與療效預(yù)測因子密切相關(guān)。目前未有信迪利單抗聯(lián)合SOX 方案用于治療HER2 陰性晚期胃癌的相關(guān)研究，因此，本研究以河南省人民醫(yī)院收治的43 例晚期胃癌患者為研究對(duì)象，分析信迪利單抗聯(lián)合SOX 方案的療效及安全性，并分析療效預(yù)測因子與預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年5 月—2022 年5 月在本院一線治療接受信迪利單抗聯(lián)合SOX 方案的43 例HER2陰性晚期胃癌患者的臨床資料，其中男32 例，女11 例，年齡33～74 歲，中位62（51，67）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有組織學(xué)確認(rèn)的不適合手術(shù)治療的HER2 陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌；（2）根據(jù)免疫治療實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immunotherapy response evaluation criteria in solid tumor，iRECIST）[5]，有至少1 個(gè)可測量或可評(píng)估病灶；（3）年齡≥18 歲且≤75 歲，性別不限；（4）預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3 個(gè)月；（5）根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)（eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）評(píng)分為0～2 分；（6）接受信迪利單抗聯(lián)合SOX 方案為一線治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往接受化療、靶向治療或免疫治療；（2）未經(jīng)治療的急性或者慢性活動(dòng)性乙型肝炎或丙型肝炎感染；（3）妊娠期、哺乳期婦女，育齡期婦女及配偶拒絕采取有效的避孕方式避孕；（4）腫瘤明顯侵及大動(dòng)脈具有較高的出血或穿孔危險(xiǎn)；（5）已知異體器官移植史和異體造血干細(xì)胞移植史；（6）并發(fā)自身免疫性疾病。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 收集數(shù)據(jù) 本研究收集了43 例患者開始使用信迪利單抗聯(lián)合治療前2 周內(nèi)的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）=淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)總值×5+血清白蛋白、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）及細(xì)胞程序性死亡-配體1（聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)）[programmed cell death-ligand 1（combined position score），PD-L1（CPS）]、治療前ECOG PS 評(píng)分、腫瘤的分化程度、性別、年齡、免疫治療不良反應(yīng)等一般臨床資料。

1.2.2 治療方法 信迪利單抗[生產(chǎn)廠家：信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：10 mL︰100 mg]，靜脈注射標(biāo)準(zhǔn)劑量200 mg，每周期第1 天給藥，聯(lián)合使用SOX 方案：奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：深圳海王藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20031048，規(guī)格：20 mL︰40 mg），第1 天給藥，130 mg/m2，加入250～500 mL 5%葡萄糖溶液，靜脈滴注2 h；替吉奧（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100135，規(guī)格：20 mg︰5.8 mg︰19.6 mg），第1～14 天給藥，體表面積<1.25 m2，40 mg 口服，2 次/d，體表面積1.25～1.50 m2，50 mg 口服，2 次/d，體表面積>1.5 m2，60 mg 口服，2 次/d。1 個(gè)周期為21 d。

1.3 療效與安全性評(píng)估

評(píng)估目標(biāo)病灶患者的客觀腫瘤反應(yīng)，采用iRECIST 評(píng)定，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。計(jì)算客觀緩解率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%、疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。從治療開始到影像學(xué)進(jìn)展或因胃癌死亡為無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）。從治療開始到因胃癌死亡為總生存期（overall survival，OS）。并在第1 次信迪利單抗聯(lián)合治療后每隔4～8 周對(duì)腫瘤進(jìn)行CT 或MRI 評(píng)估。在安全性分析方面，根據(jù)常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0 版記錄使用信迪利單抗相關(guān)的不良事件并對(duì)其分級(jí)[6]。

1.4 隨訪

隨訪方式包括在本院系統(tǒng)查閱電子病歷及電話隨訪，隨訪患者現(xiàn)在一般情況、疾病控制情況、不良反應(yīng)及是否生存。隨訪截止時(shí)間為2022 年12 月31 日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)基本特征數(shù)據(jù)采用描述性統(tǒng)計(jì)。生存分布采用Kaplan-Meier 法估算中位PFS 和中位OS，計(jì)算其中位數(shù)和雙側(cè)95%CI，并使用log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較，采用COX 單因素和多因素回歸模型分析療效預(yù)測因子對(duì)胃癌預(yù)后的影響，獲得獨(dú)立預(yù)測因子，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及療效

根據(jù)患者的臨床病理資料進(jìn)行分組，部分患者未檢測PD-L1（CPS）及LDH，故各納入25 例及38 例，見表1。43 例HER2 陰性晚期胃癌患者，中位隨訪時(shí)間為15.2 個(gè)月，治療周期為5（3，8）個(gè)周期，18 例患者死于癌癥。根據(jù)iRECIST 的最佳腫瘤應(yīng)答，未觀察到CR，21 例達(dá)到PR，15 例達(dá)到SD，7 例 達(dá) 到PD，ORR 為48.84%（21/43），DCR為83.72%（36/43）。43 例患者的中位PFS 為8.6 個(gè)月[95%CI（7.916，9.284）]， 中 位OS 為16.9 個(gè)月[95%CI（14.078，19.722）]。見圖1。

圖1 43例患者生存期的Kaplan-Meier曲線

表1 胃癌患者的臨床病理資料

2.2 療效預(yù)測因子生存期比較

2.2.1 分化程度生存分析 低分化組患者的中位PFS 為7.2 個(gè) 月[95%CI（4.821，9.579）]， 中 高分 化 組 患 者 中 位PFS 為9.6 個(gè) 月[95%CI（7.513，11.687）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）；低分化 組 患 者 的 中 位OS 為15.0 個(gè) 月[95%CI（4.698，25.302）]，中高分化組的中位OS 為17.3 個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.074）。見圖2。

圖2 中高分化組及低分化組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.2.2 LDH 表達(dá)生存分析 LDH 水平正常組與水平升高組患者的中位PFS 分別為8.7 個(gè)月[95%CI（8.274，9.126）]與6.5 個(gè)月[95%CI（5.167，7.833）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.065）；LDH 水平正常組患者中位OS 為17.3 個(gè)月[95%CI（15.522，19.078）]，

LDH 水平升高組患者中位OS 為9.0 個(gè)月[95%CI（0.828，17.172）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.071）。見圖3。

圖3 LDH正常水平組與LDH水平升高組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.2.3 PLR 表達(dá)生存分析 PLR<198.0 患者的中位PFS 為10.0 個(gè) 月[95%CI（8.067，11.933）]，PLR≥198.0 患 者 的 中 位PFS 為7.3 個(gè) 月[95%CI（5.488，9.112）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024）；PLR<198.0 患者的中位OS 未達(dá)到，PLR≥198.0 患者的中位OS 為12.4 個(gè)月[95%CI（6.094，18.706）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049）。見圖4。

圖4 PLR<198.0組與PLR≥198.0組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.2.4 NLR 表達(dá)生存分析 NLR<2.6 患者的中位PFS 為9.6 個(gè) 月[95%CI（7.650，11.550）]，NLR≥2.6患者的中位PFS 為7.2 個(gè)月[95%CI（4.752，9.648）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.062）；NLR<2.6 與NLR≥2.6患者的中位OS 分別為17.3 個(gè)月與13.2 個(gè)月[95%CI（5.891，20.509）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.134）。見圖5。

圖5 NLR<2.6組與NLR≥2.6組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.2.5 PNI 表達(dá)生存分析 PNI<45.4 與PNI≥45.4患 者 的 中 位PFS 分 別 為8.2 個(gè) 月[95%CI（6.528，9.872）]與10.0 個(gè) 月[95%CI（5.637，14.363）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.066）；PNI<45.4 患者的中位OS為12.4 個(gè) 月[95%CI（5.787，19.013）]，PNI≥45.4 患者的中位OS 未達(dá)到，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038）。見圖6。

圖6 PNI<45.4組與PNI≥45.4組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.2.6 PD-L1（CPS）表達(dá)生存分析 PD-L1（CPS）<5 與PD-L1（CPS）≥5 的患者中位PFS 分別為5.6個(gè)月[95%CI（0.000，11.541）]與10.0 個(gè)月[95%CI（6.963，13.037）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.072）；PD-L1（CPS）<5 患者中位OS 為12.4 個(gè)月[95%CI（11.932，12.868）]，PD-L1（CPS）≥5 的患者中位OS 未達(dá)到（P=0.032）。見圖7。

圖7 PD-L1（CPS）<5組與PD-L1（CPS）≥5組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.2.7 ECOG PS 評(píng)分生存分析 ECOG PS 評(píng)分為0～1 分與2 分患者的中位PFS 分別為8.8 個(gè)月[95%CI（7.451，10.149）]與6.3 個(gè)月[95%CI（2.089，10.511）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）；評(píng)分為0～1 分的患者的中位OS 為17.3 個(gè)月，ECOG PS 評(píng)分為2 分的患者的中位OS 為7.6 個(gè)月[95%CI（6.060，9.140）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）。見圖8。

圖8 ECOG PS評(píng)分為0～1分組與2分組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.3 COX 回歸分析

單因素生存分析結(jié)果顯示，PD-L1（CPS）、ECOG PS、PNI 與OS 有關(guān)（P<0.05）；分化程度、ECOG PS、PLR 與PFS 有關(guān)（P<0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，PD-L1（CPS）、ECOG PS 是影響晚期胃癌患者OS 的獨(dú)立因素（P<0.05），PLR、ECOG PS 是影響晚期胃癌患者PFS 的獨(dú)立因素（P<0.05）。見表2、3。

表2 影響晚期胃癌患者OS的單因素與多因素COX回歸分析

表3 影響胃癌患者PFS的單因素與多因素COX回歸分析

2.4 不良反應(yīng)

治療中常見的不良反應(yīng)基本與相關(guān)文獻(xiàn)一致，嚴(yán)重的治療相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)告患者4 例（3 級(jí)及以上，不統(tǒng)計(jì)重復(fù)患者），無不良反應(yīng)致死情況，見表4。

表4 患者隨訪過程中的不良反應(yīng)分析[例（%）]

3 討論

胃癌是全世界第五位常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第三大原因[7]，化療是治療晚期胃癌的主要手段，可使患者中位OS 延長6.7 個(gè)月[8]。HER2是表皮生長因子受體家族的成員，我國胃癌患者HER2 表達(dá)陽性率為12%～13%[9]。有研究表明在HER2 陽性晚期胃癌患者使用曲妥珠單抗較安慰劑組中位OS 顯著延長2.7 個(gè)月[10]，但HER2 陰性晚期胃癌一線治療仍以化療為主，因此探討新型方案為現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界研究重點(diǎn)。近幾年，免疫治療聯(lián)合化療逐漸成為熱點(diǎn)，文獻(xiàn)[11]研究表明在晚期中國胃癌患者中的納武利尤單抗聯(lián)合化療較單獨(dú)化療的中位OS 延長4.0 個(gè)月，中位PFS 延長2.7 個(gè)月，免疫治療聯(lián)合化療顯著改善了HER2 陰性晚期胃癌患者預(yù)后。信迪利單抗（商品名：達(dá)伯舒?）是由國內(nèi)研發(fā)的一種新型免疫抑制劑，2018 年正式批準(zhǔn)上市，已獲批腫瘤類別包含食管鱗癌、胃或胃食管交界處腺癌等[12-13]，目前已被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的一線治療[14]，這也為本研究選擇信迪利單抗聯(lián)合SOX 方案提供了依據(jù)。研究ORIENT-16 表明HER2 陰性晚期胃癌患者使用信迪利單抗聯(lián)合XELOX 方案較單用化療的中位OS 明顯延長2.9 個(gè)月，證明了免疫治療聯(lián)合化療能使胃癌患者明顯受益，為胃癌的治療方面取得了突破性進(jìn)展。與其他文獻(xiàn)發(fā)布的傳統(tǒng)治療或單一新型治療應(yīng)用相比，本研究中位PFS 延長至8.6 個(gè)月，中位OS 達(dá)到16.9 個(gè)月，且顯示出良好的疾病緩解率及控制率，有生存獲益趨勢。

本研究進(jìn)一步分析了營養(yǎng)因子、炎癥反應(yīng)等療效預(yù)測因子與胃癌預(yù)后的相關(guān)性。有研究表明低分化胃癌術(shù)后5 年死亡率是高分化及中分化胃癌患者的2.01 倍及1.58 倍[15]。本研究中高分化較低分化患者的中位PFS 延長2.4 個(gè)月，說明低分化胃癌與預(yù)后不良密切相關(guān)?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)炎癥與營養(yǎng)狀態(tài)在腫瘤發(fā)展中具有重要影響，大量文獻(xiàn)表明LDH、NLR、PLR 等炎癥標(biāo)志物、營養(yǎng)因子與患者預(yù)后有關(guān)[16-17]。NLR 顯示腫瘤患者的炎癥/免疫狀態(tài)，NLR 升高會(huì)促進(jìn)炎癥發(fā)展、抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，預(yù)后差[18]。PLR是用于預(yù)測惡性腫瘤預(yù)后的全身免疫炎癥指數(shù)，血小板及其衍生物等可使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊，因此，PLR 越高，腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)侵襲性。有研究證明，高NLR 和高PLR 的患者的總體生存率較差[19]，本研究中低PLR 的生存期較高PLR 顯著延長（P<0.05）。惡性腫瘤細(xì)胞在充足的氧供應(yīng)下會(huì)發(fā)生糖酵解，即瓦氏效應(yīng)[20]，LDH 是一種糖酵解酶，通過拮抗細(xì)胞凋零，使腫瘤細(xì)胞對(duì)外界耐受，因此LDH 越高預(yù)后越差。本研究中雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但LDH 水平正常組顯示出更好的療效。白蛋白分解代謝為腫瘤生長的主要來源，胃腸道惡性腫瘤會(huì)導(dǎo)致患者白蛋白水平降低，導(dǎo)致PNI 降低[21]。本研數(shù)據(jù)也證明了高PNI 組患者的預(yù)后更好（P<0.05）。PD-L1 是Ⅰ型穿膜蛋白，通過作用于細(xì)胞膜并激活致癌基因活性，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中PD-L1 表達(dá)的淋巴細(xì)胞，可以協(xié)助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[22]。Wang 等[23]報(bào)道過PD-L1（CPS）表達(dá)越高，胃癌獲益越明顯。本研究也證明了PD-L1（CPS）表達(dá)與胃癌的預(yù)后相關(guān)，多因素分析顯示高PD-L1（CPS）是延長患者OS 的一個(gè)獨(dú)立因素。本研究中ECOG PS 為2 分的預(yù)后較差（P<0.05），通過多因素分析也證明了ECOG PS 評(píng)分為是患者的總生存期[HR=10.111，95%CI（2.022，50.559），P=0.005] 和 無 進(jìn) 展 生 存 期[HR=3.714，95%CI（1.417，9.734），P=0.008]的獨(dú)立良好預(yù)測因子。這與國內(nèi)文獻(xiàn)[24]報(bào)道的ECOG PS 評(píng)分預(yù)后影響因素基本一致。有研究表明年齡、性別也與胃癌預(yù)后存在相關(guān)性[25-26]，本研究未得出相應(yīng)的結(jié)果，可能與數(shù)據(jù)量較少、存在偏倚等情況有關(guān)。

本研究中，有43 例患者發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)，最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)多為1、2 級(jí)，惡心嘔吐是最常見的。本研究不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與文獻(xiàn)[27]是大致一致。但臨床實(shí)踐中曾報(bào)道過信迪利單抗相關(guān)免疫性心肌炎[28]、紫癜樣血管炎[29]，這需要臨床醫(yī)生警惕相關(guān)情況發(fā)生并能及時(shí)處理。本研究存在局限性，例如樣本量相對(duì)較少，單一機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)，觀察時(shí)間有限。

綜上所述，本研究展示了一線使用信迪利單抗聯(lián)合SOX 化療方案的有效性及安全性的回顧性分析，并通過進(jìn)一步分析證明ECOG PS 評(píng)分為胃癌的獨(dú)立影響因素。最后，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，同時(shí)也更加期待Ⅲ期的臨床研究能夠證實(shí)本研究的發(fā)現(xiàn)。