李民 李祖媚 黃靜 王廣闊 鄧毅權(quán) 張志剛 陳嘉榮

靜脈血栓栓塞包括深靜脈血栓形成和肺栓塞兩種，均為惡性腫瘤患者常見的合并癥[1]。為了保證患者化療的順利完成，多數(shù)腫瘤患者需經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管，但是，經(jīng)外周靜脈穿刺的中心靜脈導(dǎo)管（PICC）的使用會(huì)加重腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)，增加深靜脈血栓形成或肺栓塞發(fā)生率[2-3]。惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞會(huì)增加臨床治療難度，降低患者生存率，縮短生存時(shí)間。因此，如何降低PICC 相關(guān)血栓發(fā)生率，糾正患者高凝狀態(tài)，防止血栓形成及進(jìn)一步發(fā)展是腫瘤患者治療的關(guān)鍵。褚達(dá)明等[4]研究表明，臨床上并無藥物在控制出血事件發(fā)生率不增加的情況下，有效的預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成。但陳偉等[5]研究發(fā)現(xiàn)：Xa 因子抑制劑（如：利伐沙班）用于PICC 患者中效果良好，藥物安全性較高，未增加出血事件發(fā)生率。因此，本研究以在胸外科、腫瘤科住院的PICC 置管患者為對(duì)象，探討利伐沙班在PICC 術(shù)后血栓形成中的預(yù)防效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年3 月—2021 年12 月于江門市中心醫(yī)院胸外科、腫瘤科住院的PICC 置管患者180 例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理檢查確診惡性腫瘤；（2）擬行靜脈化療；（3）未合并嚴(yán)重并發(fā)癥與其他嚴(yán)重慢性疾病；（4）接受超聲檢查；（5）無利伐沙班過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血液病、非初治、非首次使用PICC；（2）術(shù)前血栓可疑陽性或有血栓病史；（3）嚴(yán)重肝腎功能異常、置管前2 周內(nèi)使用影響凝血或纖溶系統(tǒng)藥物；（4）依從性差。根據(jù)隨機(jī)對(duì)照原則分為對(duì)照組、低劑量組和高劑量組。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署同意書。

1.2 方法

由具有資質(zhì)的?？谱o(hù)士，在超聲引導(dǎo)下完成PICC 的置入（PICC 為4.0F，購于美國巴德公司）；置管靜脈可選擇上臂的貴要靜脈、頭靜脈或肘正中靜脈，導(dǎo)管尖端位于上腔靜脈中下1/3 部位，置管成功后借助超聲進(jìn)一步確定導(dǎo)管的末端部位。對(duì)照組：PICC 置管期間不服抗凝藥，常規(guī)選擇功能鍛煉操及手握壓力球的物理方式預(yù)防術(shù)后血栓形成；低劑量組：從術(shù)后當(dāng)天開始每次取利伐沙班（生產(chǎn)廠家：Bayer AG，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20180075，規(guī)格：10 mg）5 mg，口服，每天1 次；高劑量組：每次取利伐沙班10 mg，口服，每天1 次。均連續(xù)用藥2 周，用藥過程中出現(xiàn)大出血事件則終止抗凝，出現(xiàn)臨床相關(guān)非大出血事件則根據(jù)患者情況減量或停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）凝血功能。三組術(shù)前、術(shù)后當(dāng)天及術(shù)后2 周采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定D-二聚體（D-D）水平。（2）肝腎功能。三組術(shù)前、術(shù)后當(dāng)天及術(shù)后2 周采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）水平。（3）導(dǎo)管通暢情況及出血事件。三組干預(yù)2 周后，記錄期間導(dǎo)管始終通暢例數(shù)；用藥期間從嚴(yán)重或威脅生命的出血（顱內(nèi)明顯出血，血流動(dòng)力學(xué)受損，且患者需要干預(yù)）、中度出血（顱內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)受損且需要干預(yù)）及輕度出血（不符合嚴(yán)重和中度出血標(biāo)準(zhǔn)）角度評(píng)估患者出血事件[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 軟件處理。計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，采用率（%）表示；所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，多組比較行方差分析，兩兩比較行LSD-t 檢驗(yàn)，采用（±s）表示。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床資料比較

三組性別、年齡、腫瘤類型、體重指數(shù)、PICC穿刺靜脈及PICC 位置比較，差異均無統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組臨床資料比較

2.2 三組D-D 水平比較

三組術(shù)前及術(shù)后當(dāng)天D-D 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；三組術(shù)后2 周D-D 水平均高于術(shù)前（P<0.05）；高劑量組、低劑量組術(shù)后2周D-D 水平均低于對(duì)照組，高劑量組D-D 水平低于低劑量組（P<0.05）。見表2。

表2 三組D-D水平比較[mg/L，（±s）]

表2 三組D-D水平比較[mg/L，（±s）]

#與對(duì)照組比較，P<0.05；△與低劑量組比較，P<0.05；*與本組術(shù)前比較，P<0.05。

組別 術(shù)前 術(shù)后當(dāng)天 術(shù)后2 周高劑量組（n=60） 0.42±0.16 0.48±0.19 0.73±0.19#△*低劑量組（n=60） 0.42±0.18 0.47±0.16 0.94±0.23#*對(duì)照組（n=60） 0.44±0.20 0.46±0.20 1.43±0.31*F 值 0.245 0.177 125.480 P 值 0.783 0.838 0.000

2.3 三組肝腎功能比較

三組術(shù)前、術(shù)后2 周肝腎功能比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；三組術(shù)后當(dāng)天肝腎功能指標(biāo)出現(xiàn)輕微上升波動(dòng)，但三組肝腎功能比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 三組肝腎功能比較（±s）

表3 三組肝腎功能比較（±s）

組別 AST（U/L）ALT（U/L）術(shù)前 術(shù)后當(dāng)天 術(shù)后2 周 術(shù)前 術(shù)后當(dāng)天 術(shù)后2 周高劑量組（n=60） 32.98±4.36 38.63±9.39 39.41±4.96 34.65±4.13 36.72±6.79 38.31±5.39低劑量組（n=60） 31.67±4.21 38.35±7.63 39.15±5.58 33.39±4.04 36.48±7.42 38.25±5.97對(duì)照組（n=60） 33.34±4.42 37.49±12.57 38.32±5.56 34.69±4.17 35.33±9.59 38.13±6.04 F 值 0.245 0.209 0.514 2.917 0.599 0.015 P 值 0.783 0.812 0.673 0.057 0.515 0.985組別 Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）術(shù)前 術(shù)后當(dāng)天 術(shù)后2 周 術(shù)前 術(shù)后當(dāng)天 術(shù)后2 周高劑量組（n=60） 85.39±23.51 90.74±24.34 98.42±36.97 6.31±2.67 7.83±1.39 8.69±2.46低劑量組（n=60） 85.74±24.34 90.35±26.73 96.32±30.57 6.35±2.69 7.31±1.32 8.63±2.48對(duì)照組（n=60） 86.45±23.45 89.98±20.32 95.31±30.12 6.33±2.68 7.27±1.68 8.41±2.64 F 值 0.031 0.015 0.003 0.003 2.704 0.204 P 值 0.969 0.985 0.997 0.997 0.070 0.816

2.4 三組導(dǎo)管通暢情況及出血事件比較

三組出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；三組導(dǎo)管通暢率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且高劑量組導(dǎo)管通暢率高于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

表4 三組導(dǎo)管通暢率及出血事件比較[例（%）]

3 討論

PICC 在腫瘤患者中使用較多，能為患者提供靜脈通道，可減輕患者反復(fù)穿刺引起的疼痛及不適，亦可降低化療時(shí)靜脈炎的發(fā)生率[7-8]。血栓形成是腫瘤患者PICC 術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)生率達(dá)6%～15%[9-10]，如何采取有效的措施預(yù)防血栓形成成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。目前，臨床主要預(yù)防策略多以物理預(yù)防為主，而抗凝藥物的使用相對(duì)較少。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，能選擇性的阻斷Ⅹa因子的活性位點(diǎn)，發(fā)揮較強(qiáng)的抗凝作用，且不同人群給藥劑量穩(wěn)定，多數(shù)患者可從中獲益[11-13]。

本研究中，高劑量組、低劑量組術(shù)后2 周D-D水平均低于對(duì)照組，高劑量組D-D 水平低于低劑量組（P<0.05）；三組術(shù)后當(dāng)天肝腎功能指標(biāo)出現(xiàn)輕微上升波動(dòng)，但三組肝腎功能比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），從本研究結(jié)果看出，利伐沙班能改善PICC 術(shù)后患者凝血功能，且對(duì)患者肝腎功能影響較小。分析原因：利伐沙班具有較高的生物利用度，能抑制并阻斷Ⅹa 因子位點(diǎn)，且治療過程中無需使用抗凝血酶Ⅲ等藥物，多數(shù)患者能從中獲益。呂夢(mèng)穎等[14]研究表明：利伐沙班在人體劑量依賴性抑制Ⅹa 因子活性，該結(jié)論與本研究結(jié)果相符。

對(duì)于腫瘤患者行PICC 術(shù)后血栓形成的原因較多。如患者置管過程中對(duì)血管壁的機(jī)械性損傷，使得導(dǎo)管和管壁之間產(chǎn)生持續(xù)的摩擦[15-16]；化療藥物的使用會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性損害，能激活血小板和凝血系統(tǒng)，引起局部血管收縮、血小板黏附及纖維蛋白形成[17]；隨著患者化療周期的延長、藥物劑量的增加，將會(huì)造成血流通路變窄，血流減慢[18]；惡性腫瘤患者由于組織因子釋放量增加，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，從而引起導(dǎo)管堵塞，嚴(yán)重者可危及患者生命。王艷等[19]、范順娟等[20]研究表明：預(yù)防性抗凝治療能降低PICC 相關(guān)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)和再住院率。本研究中，三組用藥過程中出血發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；高劑量組導(dǎo)管通暢率高于對(duì)照組（P<0.05），進(jìn)一步證明利伐沙班用于PICC 術(shù)后，能提高血管通暢率，藥物安全性較高，不增加用藥過程中出血發(fā)生率。

綜上所述，利伐沙班能預(yù)防PICC 術(shù)后血栓形成，能改善患者凝血功能，且對(duì)肝腎功能影響較小，可提高導(dǎo)管通暢率，其療效呈劑量依賴性，且不增加出血發(fā)生率。