焦 洋，劉 京，韓在剛

（北華大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 吉林 132011）

心律失常是指心跳節(jié)律或速率發(fā)生異常改變，其中心房顫動(dòng)及心房撲動(dòng)較常見，臨床主張盡早、盡可能復(fù)律，但大多數(shù)心律失常在使用抗心律失常藥或電擊復(fù)律成功后會(huì)復(fù)發(fā)，且電擊復(fù)律不能作為長(zhǎng)久治療選擇。射頻消融對(duì)于部分心房顫動(dòng)有較好的長(zhǎng)期維持竇性心律作用，但由于其技術(shù)要求高，遠(yuǎn)期成功率不高，加之手術(shù)的并發(fā)癥和費(fèi)用等原因，限制了臨床廣泛應(yīng)用，目前的臨床指南也將心房顫動(dòng)消融術(shù)用于心房顫動(dòng)治療的Ⅱa類適應(yīng)證。因此，需積極探討防治持續(xù)性心房顫動(dòng)的手段，尤其是在復(fù)律及維持竇性心律藥物的選擇與使用方面。臨床常用于治療心律不齊的藥物包括胺碘酮、美托洛爾、普羅帕酮、索他洛爾等［1］，其中小劑量索他洛爾聯(lián)合普羅帕酮治療方案的報(bào)道較少。現(xiàn)就1 例伴藥物性甲狀腺功能減退癥（簡(jiǎn)稱甲減）心房顫動(dòng)患者抗心律失常治療時(shí)的藥物選擇和劑量調(diào)整進(jìn)行分析，探討臨床藥師在該過程中發(fā)揮的作用，以進(jìn)一步促進(jìn)臨床合理用藥?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，55歲，體質(zhì)量60 kg。因“發(fā)作性心悸10年余，加重2 個(gè)月”于2021 年10 月23 日入我院心內(nèi)科就診，入院診斷為心律失常（陣發(fā)性心房顫動(dòng)、射頻消融術(shù)后）。

患者于入院2年前常無明顯誘因出現(xiàn)心悸，自覺心跳過快，每次持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)不等，診斷為“陣發(fā)性心房顫動(dòng)”，予胺碘酮及普羅帕酮轉(zhuǎn)律，后持續(xù)應(yīng)用胺碘酮，每次200 mg，每日1 次。上述癥狀仍反復(fù)發(fā)作，在2020 年8 月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行射頻消融術(shù)，規(guī)律應(yīng)用美托洛爾、胺碘酮及華法林（具體用量不詳）治療，但自述術(shù)后持續(xù)應(yīng)用胺碘酮。術(shù)后3個(gè)月，心悸癥狀仍有發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)日，心前區(qū)不適，偶有頭暈、頭痛、氣短癥狀，入院前2 個(gè)月患者自覺心悸癥狀發(fā)作頻繁，持續(xù)時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。

入院體格檢查，血壓130/ 70 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），呼吸頻率19次/分，體溫正常，雙肺未聞及干濕羅音，心率126 次/ 分，律不齊，未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛，雙下肢無浮腫，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)好。輔助檢查，心電圖提示心房顫動(dòng)。

入院后給予抗凝（達(dá)比加群酯膠囊150 mg，口服，每日2次），抑酸、保護(hù)胃黏膜（雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg，口服，每日1 次），糾正心律失常（胺碘酮200 mg，口服，每日1 次）治療。實(shí)驗(yàn)室檢查示促甲狀腺激素（TSH）9.8 mIU/ L↑，游離甲狀腺素（FT4）、總甲狀腺素（TT4）正常，血脂檢查無異常，補(bǔ)充診斷亞臨床甲減，停胺碘酮，改為普羅帕酮150 mg，口服，每日3 次。入院第4 日行射頻消融術(shù)，之后經(jīng)多次藥物調(diào)整治療，仍存在心房顫動(dòng)、房性期前收縮（房早）發(fā)作、心率慢等問題，于患者入院第14日請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。

臨床藥師經(jīng)查閱大量文獻(xiàn)資料［2-7］，建議調(diào)整給藥方案（見表1），醫(yī)師采納，最終患者心率過低得到了解決，心房顫動(dòng)得到控制，病情好轉(zhuǎn)出院，囑患者院外繼續(xù)服用達(dá)比加群酯、索他洛爾、普羅帕酮（用法、用量均不變）。出院1 周后隨訪，患者自述無任何不適，心房顫動(dòng)未發(fā)作?；颊弑敬稳朐浩陂g（抗心律失常）主要用藥情況見表1?？鼓?、抑酸保護(hù)胃黏膜藥物治療方案不變。出院后3 個(gè)月復(fù)查，患者心律失常未再發(fā)作，甲狀腺指標(biāo)均正常，心率62次/分。

表1 患者住院期間主要用藥情況Tab.1 Medication information of the patient during hospitalization

2 討論

2.1 亞臨床甲減發(fā)生原因

患者入院后因檢查甲狀腺功能發(fā)現(xiàn)患亞臨床甲減，該病病因主要包括橋本甲狀腺炎（HT，約占50%）或自身免疫性疾病（如1 型糖尿病和白癜風(fēng)等）。該患者并無以上病因，同時(shí)不伴甲狀腺疾病，考慮為藥物因素導(dǎo)致。甲減為胺碘酮常見藥品不良反應(yīng)（ADR）之一（發(fā)生率為22%）?；颊呷朐? 年前開始服用胺碘酮，服用時(shí)間較長(zhǎng)，且患者停藥10 d 左右復(fù)查，甲狀腺相關(guān)指標(biāo)大幅提升，更加證實(shí)了該ADR 與胺碘酮使用相關(guān)。由于該藥所含碘在人體內(nèi)保留時(shí)間很長(zhǎng)，停服后不一定能在短期內(nèi)恢復(fù)正常，因此建議3 個(gè)月復(fù)查，根據(jù)病情評(píng)估，暫不對(duì)患者行甲減藥物相關(guān)治療。

2.2 抗心律失常藥物選擇與劑量調(diào)整

2.2.1 普羅帕酮、索他洛爾單用

1）普羅帕酮［8-10］。該藥屬ⅠC 類抗心律失常藥，為強(qiáng)鈉通道阻斷劑，該患者在停用胺碘酮后換用普羅帕酮。后者直接作用于心房肌組織，明顯抑制0相除極，延長(zhǎng)其有效不應(yīng)期、功能不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)，口服后2～6 h即可起效；同時(shí)具有弱β 受體阻滯作用，對(duì)室性和室上性及預(yù)激時(shí)的房室折返性心動(dòng)過速或心房顫動(dòng)均有肯定療效。

MCNAMARA 等［11］對(duì)心房顫動(dòng)相關(guān)治療藥物進(jìn)行了匯總，提出胺碘酮、普羅帕酮、丙吡胺和索他洛爾對(duì)于心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)化后維持竇性心律的有效性，有強(qiáng)證據(jù)。LAFUENTE-LAFUENTE 等［12］也在心房顫動(dòng)復(fù)律后維持竇性心律的抗心律失常藥物分析中提出：所有分析藥物均增加了因ADR 而導(dǎo)致的停藥次數(shù)，除胺碘酮，決奈達(dá)隆和普羅帕酮外，所有藥物均增加了心律失常這一ADR。其中一些藥（丙吡胺、奎尼丁和索他洛爾）可能會(huì)升高死亡率?？梢?，抗心律失常藥物普羅帕酮及胺碘酮效果較好且安全性也較高。該患者在不能選擇胺碘酮的先決條件下，可首選普羅帕酮。

此外，SINGH等［13］指出，在無結(jié)構(gòu)性心臟病時(shí)，靜脈注射伊布利特、口服普羅帕酮（或氟卡尼）均能較好地將心房顫動(dòng)或撲動(dòng)心律轉(zhuǎn)換為竇性心律。為維持竇性心律，普羅帕酮或氟卡尼是合理的選擇?；颊哂薪Y(jié)構(gòu)性心臟病時(shí)，可優(yōu)先選擇胺碘酮、多非利特或索他洛爾。普羅帕酮多用于無器質(zhì)性心臟病或心功能較好的患者，用于心房顫動(dòng)的終止和維持治療，國(guó)內(nèi)外心房顫動(dòng)相關(guān)指南中也多次提出其可作為無器質(zhì)性病變心律失常患者的首選用藥。本例患者無器質(zhì)性心臟病，心功能較好，且尚未見普羅帕酮對(duì)甲減患者甲狀腺功能有影響的報(bào)道，結(jié)合以上分析，該患者選擇普羅帕酮適用，但患者使用且加大劑量后效果并不理想。

2）索他洛爾［14-20］。該藥屬Ⅲ類抗心律失常藥物，兼有β-受體阻滯作用，本例患者在普羅帕酮加大劑量效果仍不理想后，改為同樣能將心房顫動(dòng)心律轉(zhuǎn)化為竇性心律后維持的索他洛爾。索他洛爾可抑制多種與交感神經(jīng)興奮有關(guān)的心律失常，且無膜穩(wěn)定性、內(nèi)在擬交感神經(jīng)活性及心臟選擇性。電生理檢查表明，索他洛爾可延長(zhǎng)AH 間期，但對(duì)HV 間期無影響，并可延長(zhǎng)房室旁道前向傳導(dǎo)和逆向傳導(dǎo)的有效不應(yīng)期，對(duì)鈉通道無影響，不影響除極，對(duì)QRS 時(shí)間也無影響。藥理學(xué)研究證實(shí)，索他洛爾由左旋和右旋兩種同分異構(gòu)體組成，因而具有阻滯非選擇性β 受體和延遲鉀離子（K+）外流的作用。

相對(duì)于胺碘酮，索他洛爾的療效較差，但副作用相對(duì)較少，其心外ADR 少，已廣泛用于持續(xù)性心房顫動(dòng)復(fù)律及竇性心律的維持。同樣可試用于不適宜或不能耐受胺碘酮的患者［21-23］。該患者首劑給予索他洛爾160 mg/d，分2 次口服（間隔12 h），給藥后患者可維持竇性心律，心律規(guī)整，未發(fā)生心律失常，但患者心率下降較快（低至40 次/分），分析原因，索他洛爾有降心率的作用，聯(lián)用的美托洛爾可協(xié)同降心率，甲減也有心率緩慢癥狀，多重作用下患者心率較低。首先停用美托洛爾，患者心率仍較低；然后將索他洛爾減量，心率上升，但心律失常未能得到有效控制，仍有發(fā)作。

可見，索他洛爾能延長(zhǎng)動(dòng)作電位和有效不應(yīng)期，達(dá)到轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動(dòng)的目的。但用量難以把握，用量大，心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)減少，但竇性心率往往很慢，患者不耐受；用量小，竇性心律難維持，心房顫動(dòng)常復(fù)發(fā)，患者難耐受，難以堅(jiān)持治療。與本例患者的情況相似。

2.2.2 普羅帕酮與索他洛爾聯(lián)用

2019 年版美國(guó)《AHA/ ACC/ HRS 心房顫動(dòng)指南》提出，對(duì)于心房顫動(dòng)患者，單一藥物治療失敗時(shí)，可嘗試聯(lián)用抗心律失常藥，合用藥物包括β 受體阻滯劑、索他洛爾和胺碘酮，外加一種ⅠC 類藥物。國(guó)內(nèi)也有文獻(xiàn)報(bào)道，普羅帕酮為ⅠC 類抗心律失常藥。治療心房顫動(dòng)的作用機(jī)理與對(duì)異位興奮灶的抑制（即抑制觸發(fā)活動(dòng)）有關(guān)［24］，杜昕等［25］亦指出不延長(zhǎng)QT 間期的藥物（如普羅帕酮）。根據(jù)以上藥理作用，可推斷普羅帕酮與索他洛爾聯(lián)用有協(xié)同、加強(qiáng)作用，不會(huì)增加彼此副作用。故胺碘酮對(duì)其無效或不接受胺碘酮的陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者，可采用小劑量索他洛爾聯(lián)合普羅帕酮維持竇性心律治療［26］。

臨床研究結(jié)果顯示，由于胺碘酮ADR 較大，不適用于兒童心律失常，索他洛爾與普羅帕酮可安全聯(lián)用，且療效明顯優(yōu)于索他洛爾單用［27］。NARAYAN 等［28］也指出，聯(lián)用ⅠC 類抗心律失常藥物（氟卡尼或普羅帕酮）和Ⅲ類抗心律失常藥物（索他洛爾或多非利特）可安全、有效地對(duì)高度難治性心房顫動(dòng)進(jìn)行替代治療。因此，對(duì)該患者聯(lián)用索他洛爾和普羅帕酮進(jìn)行竇性心律維持治療可行。

劑量選擇方面，國(guó)外報(bào)道中有患者使用索他洛爾（80 mg、每日2次）聯(lián)合普羅帕酮（150 mg、每日3次），或索他洛爾（160 mg、每日2次）聯(lián)合普羅帕酮（150 mg、每日3次），均可較好地預(yù)防心房顫動(dòng)發(fā)作，維持竇性心律［28］。劉建平等［26］的研究表明，小劑量索他洛爾（40 mg、每日2次），聯(lián)合普羅帕酮（100 mg，每日3次）口服，在心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)后維持竇性心律方面作用強(qiáng)、治療效果好，可達(dá)到與胺碘酮相同的療效。

對(duì)于該患者，為防止其心率偏低，臨床藥師向醫(yī)師推薦小劑量索他洛爾聯(lián)合普羅帕酮口服方案，雖然普羅帕酮也具有弱β受體阻滯作用，但聯(lián)合小劑量的索他洛爾，作用于β 受體的強(qiáng)度仍較換藥前明顯減弱。因此在減少心率降低這一ADR 的同時(shí)又解決了低劑量索他洛爾不能維持竇性心律的問題，患者服用后狀態(tài)平穩(wěn)，無心房顫動(dòng)發(fā)作［29-30］。

2.3 小結(jié)

綜上所述，該患者使用胺碘酮出現(xiàn)甲減，使用普羅帕酮效果欠佳時(shí)，改用索他洛爾合理有效，但患者的心率持續(xù)降低，調(diào)整為小劑量索他洛爾療效欠佳，最后選用小劑量索他洛爾聯(lián)合普羅帕酮的治療方案，療效更穩(wěn)定，也更好。提示對(duì)于甲減患者，抗心律失常時(shí)需對(duì)3個(gè)常用藥索他洛爾、胺碘酮、普羅帕酮進(jìn)行詳細(xì)對(duì)比，以合理選擇，并進(jìn)一步分析單用、聯(lián)用方案與不同劑量的效果。