許硯秋，張 瑩

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

類風濕關節(jié)炎（RA）屬自身免疫性風濕性疾病，如不及時治療，可導致關節(jié)破壞、功能喪失和殘疾。研究表明，25% RA 患者的關節(jié)侵蝕可在疾病的前3 個月早期發(fā)展，且大多數(shù)發(fā)生于疾病發(fā)展的前2 年［1］。目前，RA 的治療仍以非甾體抗炎藥（NSAIDs）、慢作用抗風濕藥及生物制劑為主，因藥品不良反應直接影響患者的治療結果及預后，安全有效的植物藥是近年來RA 治療的研究熱點。姜黃素是姜黃中具有抗炎抗氧化活性的有效成分，具有抗炎、止痛、抗氧化等作用，其安全性高，副作用少，長期以來用于治療慢性炎性疾?。?］。近期研究表明，姜黃素在治療自身免疫性疾病中起重要作用，尤其是在治療RA 方面療效顯著［3］。本研究中檢索并總結了中國知網(wǎng)、PubMed 數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022 年12月姜黃素治療RA 的藥理作用及臨床應用相關文獻，以期為姜黃素的進一步利用及用于治療RA提供依據(jù)。

1 藥理學研究

1.1 抑制炎性細胞因子表達

姜黃素可抑制RA 模型大鼠血清中白細胞介素（IL）-1、前列腺素E2（PGE2）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達，同時下調滑膜組織中IL-17 和TNF-α 表達，從而治療RA［4］。姜黃素與富含維生素D和Omega-3的飲食結合，可降低膠原誘導關節(jié)炎（CIA）模型小鼠的發(fā)病率和改善預后，其機制為抑制血清中炎性細胞因子表達，明顯增強對TNF、γ 干擾素（IFN - γ）和單核細胞趨化蛋白1（MCP - 1）的抑制作用，從而顯著延遲CIA的發(fā)展和降低嚴重程度［5］。姜黃素可通過抑制核因子-κB（NF - κB）、活化蛋白- 1（AP - 1）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）等促炎介質的表達或功能以調節(jié)免疫細胞和滑膜成纖維細胞的炎性反應和自身反應，從而改善RA 并發(fā)癥［6］。姜黃素與間充質干細胞聯(lián)用能降低佐劑誘導性關節(jié)炎（AA）模型大鼠血清中PGE2、IL - 17、環(huán)氧合酶1（COX-1）、IL-6 水平，升高IL-4 水平，并促使IL-13水平降至正常范圍［7］。

JAK - STAT 信號通路在RA 發(fā)病過程中處于激活狀態(tài)且發(fā)揮致病作用。姜黃素衍生物FM0807可通過抑制該信號通路抑制炎性因子釋放，減輕炎性刺激，抑制血管翳生成，減輕RA 癥狀［8］。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過抑制JAK 信號通路，阻礙T 細胞信號轉導因子STAT3和STAT4 的酪氨酸磷酸化，也可通過抑制信號轉導與轉錄激活因子1（STAT1）磷酸化，阻止JAK2-STAT1 信號通路，下調IFN - γ 誘導的B 淋巴細胞刺激因子（BLyS）表達［9-10］。

IL - 10 為具有重要免疫調節(jié)功能的抗炎細胞因子，在RA 的發(fā)展中起重要作用。姜黃素能誘導IL - 10的表達和產(chǎn)生，并增強其對多種組織的抗炎作用［11］。

1.2 姜黃素對不同來源細胞的影響

1.2.1 淋巴細胞

滑膜組織的炎性細胞中T 淋巴細胞CD4+占比較大。姜黃素通過抑制CIA 模型大鼠T 淋巴細胞活性、調節(jié)Th1 與Th17 細胞分化比例及抑制炎性因子產(chǎn)生，改善免疫性關節(jié)炎癥狀［12］。Th17/ Treg 細胞比例失衡已被證實是RA發(fā)生和發(fā)展的重要因素［13］。姜黃素可通過降低炎性細胞因子IL-6，IL-17，IL-23 水平，從而調節(jié)IL-23/Th17 細胞軸［14］。姜黃素可通過減少Th17 細胞百分比和IL - 17 的產(chǎn)生，同時增加Treg 細胞百分比和轉化生長因子β1（TGF-β1）的產(chǎn)生，從而調節(jié)RA 患者的CD4+Th17/Treg平衡［15］。

HUANG 等［16］的體外實驗表明，姜黃素用于CIA 模型小鼠，可通過抑制STAT1 信號而顯著抑制IFN-γ 誘導的B 細胞活化因子（BAFF）的表達，研究表明，BAFF表達水平降低可能是這種天然衍生物改善RA 的一種新機制。肥大細胞（MC）被認為參與了RA 的發(fā)展。MC的釋放介質多樣，基于體外和動物模型的研究表明，這些釋放介質既能產(chǎn)生免疫調節(jié)細胞因子（如抑制免疫反應的IL-10），也能產(chǎn)生激活B 細胞以增強炎癥的細胞因子。姜黃素對MC 分泌細胞因子的調節(jié)也是炎癥性疾病的重要治療策略。雙去甲氧基姜黃素作為姜黃的重要成分之一，可通過抑制人肥大細胞株1（HMC-1）中NF - κB 和MAPKs 信號通路抑制TNF - α，IL - 8，IL -6的表達［17］。

淋巴細胞的增殖、分化失調、凋亡缺陷，被認為與RA 的嚴重程度有關。孫芝源等［18］通過研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素的衍生物二甲基姜黃素抑制了CIA 模型大鼠S 期脾淋巴細胞的過度增加，從而抑制脾淋巴細胞的過度增殖，對淋巴細胞周期有調節(jié)作用。

1.2.2 樹突狀細胞

樹突狀細胞（DC）是目前所知的機體內功能最強的抗原提呈細胞，可高表達多種共刺激分子，分泌多種炎性細胞因子，在RA 發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用［19］。姜黃素通過阻斷成熟標記物、細胞因子和趨化因子的表達，破壞DC 的抗原提呈機制，使DC 對免疫刺激物無反應或低反應，從而發(fā)揮免疫調節(jié)作用［20］。

1.2.3 滑膜細胞

RA 關鍵病理環(huán)節(jié)在于滑膜及血管翳的異常增殖、產(chǎn)生炎性因子逐漸浸潤至多關節(jié)或器官，嚴重威脅身體健康。目前的研究認為，促進滑膜細胞凋亡，抑制其增殖，是治療RA的新途徑［21］。體外培養(yǎng)的RA滑膜細胞研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能減少TNF - α、IL - 6 的分泌，抑制RA 成纖維樣滑膜細胞（RA - FLS）的增殖［22］。朱麗艷等［23］研究發(fā)現(xiàn)，不同作用時長下不同濃度的姜黃素均能抑制滑膜細胞增殖，誘導其凋亡，而作用機制主要與阻滯滑膜細胞周期有關。姜黃素可抑制TNF-α誘導的RA - FLS 細胞的Wnt，β - catenin，TNF - α 蛋白表達，并通過Wnt/β-catenin 途徑抑制滑膜細胞增殖，從而促進凋亡［24］。

在RA 的發(fā)生、發(fā)展過程中，滑膜細胞通過各種途徑激活磷脂酰肌醇- 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶B（Akt）/ mTOR 信號通路抑制自噬，使滑膜細胞持續(xù)增生，加重RA［25］。姜黃素可通過mTOR 通路，抑制CIA 模型大鼠促炎細胞因子IL - 1β、TNF - α、基質金屬蛋白酶（MMP）- 1 和MMP - 3 水平，減輕CIA 誘導的炎癥、滑膜增生等主要癥狀，這些結果為姜黃素的抗關節(jié)炎特性提供了證據(jù)，并證實了其治療RA的作用［26］。

1.2.4 破骨細胞

RA造成的骨破壞是患者致殘的重要原因，NF-κB受體活化因子受體（RANKL）- RANK - 骨保護素（OPG）系統(tǒng)在RA 骨破壞的破骨細胞分化中起重要作用。徐子涵等［27］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過下調RANK基因和相關蛋白的表達，從而抑制RA 患者破骨細胞的分化，表明姜黃素可應用于RA骨破壞的治療。

1.3 對趨化因子的作用

趨化因子及其受體參與了RA 滑膜增生過程。姜黃素可通過抑制AA 模型大鼠滑膜及血清中趨化因子受體-7（CCR7）的表達，減緩關節(jié)滑膜組織增生、炎性細胞浸潤及軟骨的破壞損傷，發(fā)揮抗炎作用，有效控制滑膜炎癥［28］。IL - 8（也稱CXCL8）歸屬CXC 趨化因子家族，是一種有效的化學趨化劑，在RA 中，IL - 8 可能負責將細胞招募到炎性部位，激活中性粒細胞，促進其脫顆粒，并釋放超氧化物和溶酶體酶，增強軟骨損傷并造成疼痛。相應，IL - 8 可能參與破骨細胞生成和血管生成［29-30］。有研究報道，姜黃素在各種體外和體內炎性模型中均能抑制IL-8的產(chǎn)生［31］。

2 姜黃素及其配伍治療RA 的臨床研究

2.1 臨床應用

在一項雙盲、安慰劑對照的臨床研究中［32］，兩組RA 患者分別予姜黃基質制劑（含生物可利用的姜黃素）250 mg 和500 mg，每天2 次，持續(xù)90 d，患者的臨床癥狀有所改善，與基線組和安慰劑組比較，患者的紅細胞沉降率（ESR）、C 反應蛋白（CRP）、視覺模擬量表評分、類風濕因子（RF）、28處關節(jié)疾病活動度（DAS-28）評分和美國風濕病學會（ACR）評分均有所改善，大劑量制劑似乎更有效。一項納入6 項研究（涉及259 例病程為6～12周的RA患者）的系統(tǒng)評價顯示，姜黃素降低DAS - 28 評分、VAS 評分和提高ACR - 20 評分的作用在各項研究中均有不同體現(xiàn)，且無研究報道食用姜黃素有嚴重副作用，姜黃素可作為一種安全治療RA 的藥物［33］。研究者從Embase，Web of Science，PubMed，The Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫中收集姜黃素和姜黃提取物治療自身免疫性疾病的隨機對照試驗（RCT），經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，姜黃素及姜黃提取物治療銀屑病、炎性腸病、RA有較好的臨床療效［34］。

MAPK/RANK/原癌基因蛋白（c-Fos）/活化T細胞核因子1（NFATC1）信號通路是骨重建的常見信號通路，姜黃素通過阻止該信號通路核因子的磷酸化，抑制RA 患者外周血單核細胞（PBMC）破骨細胞的形成，這一效應可能對預防RA 的骨退化至關重要［35］。RA 康復功能鍛煉在其治療中非常重要，姜黃素聯(lián)合功能活動鍛煉是治療RA的有效方法［36］。

2.2 與其他藥物配合應用

白藜蘆醇和姜黃素作為天然黃酮類化合物，對急慢性炎癥有良好的治療作用，川芎嗪（TMP）具有血管生成、血管保護作用及抗炎作用，有研究報道了TMP、白藜蘆醇、姜黃素聯(lián)合治療急慢性炎性模型大鼠的體內抗炎作用，姜黃素能顯著減輕CIA 模型大鼠的足爪腫脹，減輕踝關節(jié)結構、軟骨和纖維組織損傷，可抑制血清中TNF - α，IL - 1β，IL - 6 的產(chǎn)生，為聯(lián)合姜黃素治療RA 提供了有效方案，且無NSAIDs 引起的胃損傷等副作用［35］。姜黃素與慢作用抗風濕藥聯(lián)用能進一步提高RA 的臨床療效。KHAN 等［36］的研究顯示，RA 患者空腹服用姜黃素膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤，能有效改善RA 寒濕痹阻患者的關節(jié)及全身癥狀，且能改善骨破壞，對RANK/RANKL/OPG 系統(tǒng)有明顯的干預作用。

2.3 納米制劑應用

姜黃素在多種炎性疾病中的有效性已被證實，但其作為治療藥物的用途受其吸收差、代謝快和快速全身消除限制。納米技術與中西藥物的結合可提高藥物對RA 的療效。ARORA 等［37］應用姜黃素固體脂質納米粒，通過減弱氧化-炎癥和免疫調節(jié)級聯(lián)，改善完全弗氏佐劑（CFA）誘導的模型大鼠關節(jié)炎癥狀，且研究結果強調，固體脂質納米粒是一種將姜黃素輸送到發(fā)炎關節(jié)并提高其藥效的新方法。目前，治療RA 多注重抗炎，未考慮關節(jié)潤滑，有學者構建了一種由透明質酸/姜黃素納米膠束組成的新型抗RA 藥物，此種納米膠束在治療RA 的臨床實踐中具有潛力，并可促進患者疼痛的減輕和生活質量的提高［38］。

姜黃素由于溶解度低和易結晶，其臨床應用受限。有學者把姜黃素封裝在酪蛋白膠束中，通過超聲處理（5 min）形成姜黃素-酪蛋白納米顆粒，該產(chǎn)品在冷藏8 個月、室溫下6 d 和體溫下2 d 表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性。體外實驗表明，姜黃素- 酪蛋白納米顆粒對骨關節(jié)炎和RA 滑膜細胞的增殖和促炎細胞因子的抑制活性明顯高于天然姜黃素，該結果為利用超聲方式封裝其他藥物分子和姜黃素- 酪蛋白納米顆粒，用于關節(jié)炎的治療提供了參考［39］。

2.4 作為膳食補充應用

飲食治療對RA 可起到補充治療作用，姜黃素是從姜黃中提取的一種黃色染料，是印度菜中最常用的調料，也是咖喱粉的主料［40］。研究者聯(lián)合使用嗜酸乳桿菌、維生素B 和姜黃素，通過調節(jié)Th17/Treg 人群和降低人PBMC中促炎細胞因子的表達來控制炎性反應，聯(lián)合治療還能保護軟骨，抑制破骨細胞形成，調節(jié)合成/分解代謝失衡，表明聯(lián)用嗜酸乳桿菌、維生素B 和姜黃素治療RA 可出現(xiàn)的骨性關節(jié)炎的潛力；且利用青稞可溶性膳食纖維與姜黃素復配后可增加姜黃素的水溶性和生物利用度，同時可為中藥難溶活性成分的臨床應用提供新思路［41］。通過補充姜黃素對自身免疫性疾病患者細胞因子水平的影響研究發(fā)現(xiàn)，RA 和潰瘍性結腸炎患者的CRP和ESR水平均顯著降低［42］。

3 結語與展望

RA 是一種自身免疫性、慢性全身性炎癥性疾病，長期使用現(xiàn)有藥物治療RA 有許多潛在的副作用，天然植物營養(yǎng)素可作為安全有效治療RA 的替代策略。姜黃素是姜黃中主要的活性多酚化合物，具有廣泛的藥理特性，可治療多種疾病，同時其臨床安全性極高、不良反應少。姜黃素對RA 的藥理作用包括能抑制促炎細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，促進抗炎細胞因子的表達，發(fā)揮抗炎作用，同時能調節(jié)免疫，誘導滑膜細胞凋亡；姜黃素單用或與其他藥物等聯(lián)用可協(xié)同增效，治療RA 效果顯著，且副作用輕，這為進一步開發(fā)治療RA 的高效低毒藥物與臨床更有效更合理地應用姜黃素提供了重要支撐。但目前臨床仍存在一定問題，如姜黃素是姜黃中最具生物活性的物質，由于在水溶液中溶解度低，穩(wěn)定性和吸收性差，且在體循環(huán)中迅速被清除，以上原因導致其生物利用度低，使得姜黃素在食品和醫(yī)藥領域的應用發(fā)展均受到極大限制。目前，針對姜黃素臨床療效和安全性的最有力證據(jù)為RCT，其治療RA 的臨床試驗數(shù)量有限，故急需符合國際標準的高質量臨床數(shù)據(jù)支持姜黃素治療RA。

中藥治療RA 歷史悠久，其療效也較明顯，但其抗風濕機制仍未完全明了。因此，研究中藥的藥理作用機制對于更好地開發(fā)和使用中草藥治療RA 提供了一條研究新途徑。中醫(yī)治療體現(xiàn)的是辨證論治，而中藥單體與中醫(yī)理論體系是有偏倚的。如何使中醫(yī)藥發(fā)揮更大作用，并使現(xiàn)代科學技術中中藥單體成分為主的分子生物學靶點優(yōu)勢與傳統(tǒng)中醫(yī)理論相結合，進而找出更切合于中醫(yī)理論的現(xiàn)代中醫(yī)研究方法，仍需進一步探討。