何曉東，劉慧敏，柯昌虎，李 華，李志浩

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬?lài)?guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院，湖北 十堰 442008）

肺動(dòng)脈高壓（PH）由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，致病途徑多樣，治療效果欠佳，預(yù)后差。近年來(lái)，隨著靶向藥物的應(yīng)用，PH的治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，大幅提高了患者的生存質(zhì)量［1-2］。司來(lái)帕格為高選擇性長(zhǎng)效非前列腺素類(lèi)前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，可改善損傷的肺動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張，并可能抑制肺平滑肌細(xì)胞的增殖與肺血管壁的增厚。與已上市治療PH 的前列環(huán)素類(lèi)藥物相比，司來(lái)帕格是首個(gè)口服制劑，使用方便，避免了靜脈給藥的注射部位反應(yīng)及吸入劑型的咽喉刺激反應(yīng)和咳嗽，提高了患者的治療依從性［3］。2015 年12 月22 日，司來(lái)帕格獲批于美國(guó)上市；2018 年12 月7 日，作為臨床急需品種通過(guò)優(yōu)先審評(píng)程序進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，獲批用于治療PH 以延緩疾病進(jìn)展及降低住院風(fēng)險(xiǎn)［4］。隨著司來(lái)帕格在國(guó)內(nèi)外的廣泛使用，其藥品不良事件（ADE）報(bào)告也逐漸增多，但基于真實(shí)世界的不良反應(yīng)（ADR）數(shù)據(jù)分析尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究中擬通過(guò)美國(guó)食品和藥物管理局藥品不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析真實(shí)世界的司來(lái)帕格ADE 信號(hào)，為臨床安全用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)合司來(lái)帕格上市時(shí)間，下載2015 年第4 季度至2022 年第4 季度的美國(guó)信息互換標(biāo)準(zhǔn)代碼（ASCII）數(shù)據(jù)包，每個(gè)數(shù)據(jù)包均包含DEMO（人口學(xué)信息）、DRUG（藥品）、INDI（適應(yīng)證）、REAC（不良事件）、OUTC（結(jié)局）、THER（治療過(guò)程）、RPSR（來(lái)源）等7個(gè)數(shù)據(jù)表。

1.2 數(shù)據(jù)提取與處理

將下載的29 個(gè)季度數(shù)據(jù)包導(dǎo)入MySQL 8.0 數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)關(guān)鍵字段primary id 在7 個(gè)數(shù)據(jù)表之間建立映射關(guān)系。使用SQL 命令刪除所有重復(fù)病例和報(bào)告，通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)管理工具Navicat在DRUG 數(shù)據(jù)表中drugname和prod_ai字段分別以通用名（SELEXIPAG）和商品名（UPTRAVI）為關(guān)鍵詞，并設(shè)置role_cod 字段為“PS”，篩選出所有以司來(lái)帕格為首要懷疑藥物（PS）的相關(guān)ADE 報(bào)告。由于FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中的各術(shù)語(yǔ)均按《監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》（MedDRA）編碼，故本研究中亦采用MedDRA 25.1 中的首選系統(tǒng)器官分類(lèi)（SOC）和首選術(shù)語(yǔ)（PT）對(duì)檢索出的ADE信號(hào)進(jìn)行歸類(lèi)分析。

1.3 ADE 信號(hào)挖掘

采用比值失衡法中的報(bào)告比值比（ROR）法和比例報(bào)告比值（PRR）法分別計(jì)算ROR值和PRR值，篩選藥物潛在ADE 信號(hào)［5-7］。由于兩種方法的靈敏度較高（易出現(xiàn)假陽(yáng)性信號(hào)），故將結(jié)果重合者視為有效ADE 信號(hào)。兩種方法的計(jì)算公式及閾值見(jiàn)表1和表2。

表1 比例失衡法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality

表2 ROR法和PRR法計(jì)算公式及閾值Tab.2 Formula and threshold value of ROR and PRR

2 結(jié)果

2.1 ADE 報(bào)告基本情況

經(jīng)數(shù)據(jù)清洗，F(xiàn)AERS 共收到28 644 757 份ADE 報(bào)告，其中以司來(lái)帕格為PS的ADE 報(bào)告9 391份，涉及PT 60 506 個(gè)，其中嚴(yán)重ADE 報(bào)告共7 251 份（例）。ADE 報(bào)告基本情況見(jiàn)表3，其中僅列出報(bào)告數(shù)量排名前3 的報(bào)告國(guó)家?；颊吣挲g主要分布在19～64歲，中位年齡63歲。ADE 報(bào)告者職業(yè)主要為醫(yī)師和其他醫(yī)務(wù)人員。報(bào)告國(guó)家中，中國(guó)僅上報(bào)8例。

表3 司來(lái)帕格相關(guān)ADE報(bào)告基本信息（n=9 391）Tab.3 Basic information of the selexipag - associated ADE reports（n=9 391）

2.2 ADE 信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

ROR 法和PRR 法計(jì)算結(jié)果高度重合，共得到ADE信號(hào)373個(gè)。經(jīng)過(guò)多重篩選，排除產(chǎn)品本身問(wèn)題、用藥錯(cuò)誤、各類(lèi)操作、與原發(fā)疾病相關(guān)等干擾因素所致ADE 信號(hào)217 個(gè)，最終獲得156 個(gè)有效信號(hào)，涉及20 個(gè)SOC，28 781 個(gè)PT 信號(hào)。按各SOC 累計(jì)報(bào)告數(shù)排序，排名前5 的分別為胃腸系統(tǒng)疾病，各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病，血管與淋巴管類(lèi)疾病，其中胃腸系統(tǒng)疾病主要為腹瀉、惡心、嘔吐等。有94 個(gè)PT 信號(hào)在國(guó)內(nèi)已上市的藥品說(shuō)明書(shū)中未被提及，主要集中于胃腸系統(tǒng)疾?。ㄈ缥甘彻芊戳?、便血、胃腸動(dòng)力障礙等）、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。ㄈ绫囚⒘魈榈龋┖透黝?lèi)檢查指標(biāo)異常（如腦利尿鈉肽升高、血肌酐升高等）。ADE 信號(hào)累及系統(tǒng)/ 器官見(jiàn)表4，各SOC 下報(bào)告數(shù)排前3 的PT 信號(hào)分析結(jié)果見(jiàn)表5（a表示在我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)中未提及的ADE，表6同）。

表4 司來(lái)帕格ADE信號(hào)累及系統(tǒng)/器官Tab.4 Systems/organs involved in selexipag-associated ADE signals

表6 FAERS中發(fā)生頻次和信號(hào)強(qiáng)度排名前20的司來(lái)帕格ADE的PTTab.6 PT of top 20 selexipag - associated ADE with high frequency and signal strength in FAERS

2.3 PT 信號(hào)分析

對(duì)司來(lái)帕格PT 信號(hào)發(fā)生頻次進(jìn)行分析，排名前20的PT 信號(hào)主要集中在胃腸系統(tǒng)疾病、各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病和各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，排名前5 的PT 信號(hào)分別是頭痛、腹瀉、惡心、死亡和頜骨疼痛。有5 種PT信號(hào)在藥品說(shuō)明書(shū)中未被提及。

以ROR 法對(duì)司來(lái)帕格PT 信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行分析，信號(hào)強(qiáng)度排名前20 的PT 信號(hào)主要集中在胃腸系統(tǒng)疾病、各類(lèi)檢查異常和各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，有14 種PT 信號(hào)在國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)中未被提及。PT 信號(hào)強(qiáng)度排名前5 的分別是頜骨疼痛、心搏出量升高、腦利尿鈉肽升高、十二指腸腫瘤和偏肺病毒感染，除頜骨疼痛和心搏出量升高外，其余3 種PT 信號(hào)在我國(guó)司來(lái)帕格藥品說(shuō)明書(shū)中均未被提及。詳見(jiàn)表6。

3 討論

3.1 ADE 特點(diǎn)分析

本研究結(jié)果顯示，在司來(lái)帕格ADE 報(bào)告中，女性患者遠(yuǎn)多于男性患者，與PH 流行病學(xué)數(shù)據(jù)大致相符［8］，提示女性患者更應(yīng)關(guān)注用藥風(fēng)險(xiǎn)。雖然PH 的平均發(fā)病年齡為36 歲，但司來(lái)帕格ADE 報(bào)告中年齡在41～60 歲的患者僅占31.27%，61 歲及以上患者占54.80%，該結(jié)果提示老年人使用司來(lái)帕格的ADE 發(fā)生率較青壯年高，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注老年人的用藥安全。在ADE 上報(bào)國(guó)家中，上報(bào)例數(shù)最多的是美國(guó)，這與該藥首先在美國(guó)上市有關(guān)。中國(guó)僅上報(bào)了8 例，鑒于司來(lái)帕格在國(guó)內(nèi)上市不久，用藥數(shù)據(jù)缺乏，提示對(duì)我國(guó)人群用藥安全性分析時(shí)應(yīng)充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 常見(jiàn)ADE 信號(hào)分析

有研究顯示，司來(lái)帕格常見(jiàn)ADR 為頭痛、腹瀉和惡心，其他ADR 包括下頜痛、嘔吐、肌肉骨骼疼痛、面部潮紅、甲狀腺功能亢進(jìn)等［9-11］。本研究中共挖掘出156個(gè)司來(lái)帕格有效ADE 信號(hào)，發(fā)生頻率高的ADE 有頭痛、腹瀉、惡心、頜骨疼痛、關(guān)節(jié)痛等。ADE 主要集中在胃腸道系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)，與司來(lái)帕格藥品說(shuō)明書(shū)及以往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，說(shuō)明本研究結(jié)果較可靠。司來(lái)帕格常見(jiàn)ADR 主要與其藥理作用有關(guān)，其在體內(nèi)選擇性地與前列環(huán)素受體結(jié)合，產(chǎn)生擴(kuò)血管、抗血管平滑肌細(xì)胞增殖和抗血管纖維化作用，與貝前列素鈉等其他前列環(huán)素類(lèi)藥物一樣，司來(lái)帕格也能產(chǎn)生一系列特有的ADR，如頭痛、腹瀉、惡心、頜骨疼痛、關(guān)節(jié)痛等［12］。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，司來(lái)帕格上述典型ADR 多可預(yù)見(jiàn)，且具有劑量依賴(lài)性，一般多出現(xiàn)于藥物劑量調(diào)整期間，治療一段時(shí)間后患者多可耐受，維持階段ADR 發(fā)生率顯著降低［13］。這些ADR 嚴(yán)重程度大部分為輕度至中度，因此，在使用司來(lái)帕格時(shí)，患者一旦出現(xiàn)上述ADR，應(yīng)逐漸減少司來(lái)帕格用量并采取對(duì)癥處理措施，而不是立即中斷治療。與食物同時(shí)服用可減輕司來(lái)帕格相關(guān)ADR［14］。

3.3 嚴(yán)重ADE 信號(hào)分析

本研究中共檢索到7 251 例嚴(yán)重ADE 報(bào)告，其中以住院（或延長(zhǎng)住院時(shí)間）和死亡為主。在嚴(yán)重ADE 報(bào)告中，患者中位年齡為64歲，65歲以上患者有2 819例，以女性患者居多（5 074例）。司來(lái)帕格獲批用于治療PH，以延緩疾病進(jìn)展及降低因PH 而住院的風(fēng)險(xiǎn)。1981 年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院數(shù)據(jù)顯示，特發(fā)性PH 的平均發(fā)病年齡為36歲，以女性為主［15］。在缺乏靶向藥物的傳統(tǒng)治療手段里，特發(fā)性PH中位生存期僅2.8年，1，3，5年生存率分別為68%，48%，34%［16］。在靶向藥物廣泛應(yīng)用后，特發(fā)性PH 1，3，5 年生存率分別提高至85%，68%，57%，長(zhǎng)期生存率顯著提高［17］。基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta 分析結(jié)果顯示，司來(lái)帕格顯著降低PH 患者惡化/死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高心功能分級(jí)，降低肺動(dòng)脈壓力［18］。因此，本研究中挖掘出的住院、死亡等嚴(yán)重ADE考慮可能與患者原發(fā)疾病進(jìn)展相關(guān)，是否與司來(lái)帕格用藥相關(guān)還需高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，司來(lái)帕格作為長(zhǎng)效的口服前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，仍是PH治療的重要選擇之一。

3.4 國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)中未提及ADE 信號(hào)分析

藥品上市前由于研究的局限性（如樣本量較小，用藥時(shí)間段等），一些遲發(fā)或罕見(jiàn)的ADR 往往難以發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘，可彌補(bǔ)藥物臨床安全性的不足。本研究中共檢測(cè)出94 個(gè)國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)中未收錄的PT 信號(hào)，部分ADE（如呼吸困難、充血性心力衰竭等ADR）未被收錄，可能是因?yàn)檫@些ADE 與部分HP 患者的呼吸困難癥狀出現(xiàn)了重疊，表明司來(lái)帕格有可能加重HP 患者的呼吸困難、心力衰竭等，所以這些ADE依然不能被排除，仍值得臨床注意。此外，本研究中還挖掘出肺炎、失眠、乏力等發(fā)生頻率較高且藥品說(shuō)明書(shū)未記載的ADE 信號(hào)。PH 的臨床癥狀主要表現(xiàn)為進(jìn)行性右心功能不全的相關(guān)癥狀，常為勞累后誘發(fā)，表現(xiàn)為疲勞、呼吸困難、胸悶、胸痛和暈厥，部分患者還可表現(xiàn)為干咳和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的惡心、嘔吐，晚期患者靜息狀態(tài)下可有癥狀發(fā)作［19］，本次挖掘出的肺炎、失眠、乏力等ADE信號(hào)可能與PH患者進(jìn)行性右心功能不全相關(guān)。

3.5 本研究的局限性

本研究仍存在一定的局限性，首先，研究數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)完整性差，存在部分?jǐn)?shù)據(jù)漏報(bào)現(xiàn)象。其次，由于無(wú)法獲得使用司來(lái)帕格未發(fā)生ADE 的患者數(shù)量，因此無(wú)法計(jì)算藥物整體ADE 發(fā)生率。最后，ROR 法和PRR 法作為計(jì)算工具，只能說(shuō)明藥物與ADE之間的聯(lián)系強(qiáng)度，無(wú)法直接表明兩者之間的因果關(guān)系，具體情況還要結(jié)合既往文獻(xiàn)和臨床使用加以佐證。

3.6 小結(jié)

綜上所述，本研究中基于FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)，在真實(shí)世界中全面深入地分析了司來(lái)帕格上市以來(lái)的ADE 發(fā)生情況，為國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)的完善提供了新的補(bǔ)充，也給臨床安全用藥提供了客觀依據(jù)。司來(lái)帕格在臨床使用過(guò)程中還需進(jìn)一步加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，定期監(jiān)測(cè)，保障患者用藥安全。同時(shí)應(yīng)用多種研究方法互補(bǔ)，進(jìn)一步明確相關(guān)ADE 與目標(biāo)藥品之間的因果關(guān)系，進(jìn)一步評(píng)估分析目標(biāo)藥品新的ADR。