趙媛，陸瑋，黃家懿

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 血透室，上海 200092

血液透析是急慢性腎功能衰竭患者腎臟替代治療方式之一，主要通過清除體內(nèi)代謝廢物、維持電解質(zhì)平衡以達(dá)到延長生存周期的目的[1]。盡管血液透析能夠維持身體內(nèi)環(huán)境基本穩(wěn)定，但在治療期間較易并發(fā)多種并發(fā)癥，尤以繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥為主[2]。該癥由甲狀旁腺長期受低血鈣、低血鎂或高血磷刺激引起，可致患者機(jī)體免疫功能降低、各器官組織損傷，對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[3]。臨床上治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥常采用的藥物司維拉姆為不含鈣的磷結(jié)合劑，能夠降低患者體內(nèi)P 的水平，但為達(dá)到控制病情的目的，需聯(lián)合其他含鈣藥物治療[4]。流行病學(xué)顯示，終末期慢性腎臟病患者中繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥高達(dá)70%。目前國際上主流推薦繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者使用的藥物為維生素D 受體激動(dòng)劑，其中骨化三醇為維生素D3 活性代謝產(chǎn)物，可促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收，但易引發(fā)高鈣血癥[5]。帕立骨化醇能夠修飾骨化三醇側(cè)鏈，抑制甲狀旁腺激素的合成、分泌，降低血液中甲狀旁腺激素水平[6]。因此，本實(shí)驗(yàn)選取上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院收治的120 例維持性血透繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者作為研究對(duì)象，使用帕立骨化醇注射液與骨化三醇軟膠囊分別聯(lián)合碳酸司維拉姆片治療，以期為維持性血透患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥找到一種更有效的治療方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2022 年12 月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院收治的120 例維持性血透繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者作為研究對(duì)象。其中男67 例、女53 例；年齡43～67 歲，平均（44.31±5.12）歲；血液透析時(shí)間12～76 個(gè)月，平均血液透析時(shí)間（44.55±5.29）個(gè)月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者經(jīng)免疫測定法測定血清磷、鈣、甲狀旁腺素，其中全段甲狀旁腺素≥34 pmol/L，血鈣＜2.57 mmol/L，血磷值＞1.79 mmol/L[7]。（2）透析時(shí)間＞3 個(gè)月。（3）對(duì)本研究藥物無過敏史。（4）對(duì)本研究知情。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）營養(yǎng)不良者；（2）原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥者；（3）精神障礙者；（4）非血液透析引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥者。

1.2 分組和治療方法

根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組各60 例。其中對(duì)照組患者男33 例，女27 例；年齡43～67 歲，平均年齡（55.63±8.21）歲；血液透析時(shí)間12～76 個(gè)月，平均血液透析時(shí)間（44.55±5.07）個(gè)月。治療組患者中男34 例，女26例；年齡43～67 歲，平均年齡（55.54±8.31）歲；血液透析時(shí)間12～76 個(gè)月，平均血液透析時(shí)間為（44.37±5.12）個(gè)月。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組采用骨化三醇聯(lián)合司維拉姆治療。餐中口服碳酸司維拉姆片（山東新華制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.8 g/片，批號(hào)20230221），0.8 g/次，3次/d；在血液透析結(jié)束后口服骨化三醇軟膠囊[正大制藥（青島）有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 μg/粒，批號(hào)20200122]，3 次/周。治療組采用帕立骨化醇聯(lián)合司維拉姆治療。餐中口服碳酸司維拉姆片，0.8 g/次，3 次/d。在血液透析結(jié)束后靜脈注射帕立骨化醇注射液（成都國為生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格1 mL∶2 μg，批號(hào)20200409），1 mL/d。兩組患者持續(xù)給藥8 周。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]

達(dá)標(biāo)：血磷水平維持在1.2～1.8 mmol/L，血清iPTH 水平靶目標(biāo)為正常上線的2～9 倍，校正后血清總鈣水平保持在正常范圍。未達(dá)標(biāo)：未符合上述標(biāo)準(zhǔn)則。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 甲狀旁腺體積 分別在治療前后對(duì)兩組患者的甲狀旁腺體積進(jìn)行測量。使用大為DW-L3 彩色多普勒超聲診斷儀檢測甲狀旁腺的寬度、厚度、長度，計(jì)算體積。

1.4.2 血清指標(biāo)和炎癥因子 分別在治療前后采集兩組患者靜脈血5 mL，30 min 后在低溫下進(jìn)行離心處理，離心半徑9 cm，3 400 r/min 離心13 min，分離的上清液保存于-60 ℃低溫冰箱中。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清指標(biāo)血磷（P）、血鈣（Ca）、全段甲狀旁腺素（iPTH）、堿性磷酸酶（AKP）水平和血清炎癥因子γ 干擾素（IFN-γ）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平，試劑盒均購自默沙克生物有限公司。

1.5 不良反應(yīng)觀察

統(tǒng)計(jì)治療期間兩組患者出現(xiàn)的一過性血鈣升高、肌肉骨骼酸痛、肝損傷等藥物相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料表示為百分?jǐn)?shù)，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，治療組達(dá)標(biāo)率86.67%高于對(duì)照組患者的達(dá)標(biāo)率68.33%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組達(dá)標(biāo)率比較Table 1 Comparison on compliance rates between two groups

2.2 兩組患者甲狀旁腺體積比較

治療后，兩組患者甲狀旁腺體積均低于治療前（P＜0.05），且治療組患者甲狀旁腺體積小于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組甲狀旁腺體積比較（）Table 2 Comparison on parathyroid volume between two groups ()

表2 兩組甲狀旁腺體積比較（）Table 2 Comparison on parathyroid volume between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組患者血清指標(biāo)比較

治療后，兩組血清P、iPTH、AKP 水平均降低，血清Ca 水平升高（P＜0.05），且治療組的血清P、iPTH、AKP 水平低于對(duì)照組，血清Ca 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison on serum indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組患者炎癥水平比較

治療后，兩組患者血清IL-4、CRP 水平均顯著降低，血清IFN-γ 水平顯著升高（P＜0.05），且治療組的血清IL-4、CRP水平均低于對(duì)照組，血清IFNγ 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組炎癥水平比較（）Table 4 Comparison on inflammation levels between two groups ()

表4 兩組炎癥水平比較（）Table 4 Comparison on inflammation levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較

治療后，對(duì)照組和治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.33%、1.67%。治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組患者比較無顯著差異，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 5 Comparison on incidence of adverse reactions between two groups

3 討論

慢性腎臟病可能造成患者代謝紊亂，導(dǎo)致低鈉血癥、高鉀血癥、酸中毒，繼發(fā)于低鈣、高磷的甲狀旁腺亢進(jìn)，以及可能表現(xiàn)出呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)如患者記憶力不集中、尿毒癥、腦病等相應(yīng)的臨床癥狀[9]。血液透析是目前治療慢性腎臟病的主要方法，但在應(yīng)用過程中，多數(shù)維持性血透患者易出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥[10]?；颊咧饕憩F(xiàn)為活性維生素D缺乏、鈣磷代謝發(fā)生紊亂、骨折、關(guān)節(jié)疼痛、骨骼畸形等。而長期的鈣磷代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致患者鈣磷沉積在血管、心臟瓣膜中，從而引起體內(nèi)動(dòng)脈發(fā)生一系列病理性改變，最后出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，形成左心室肥大，增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。鑒于此，本實(shí)驗(yàn)考察了帕立骨化醇與骨化三醇分別聯(lián)合司維拉姆治療維持性血透患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的效果，以期為維持性血透患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥找到一種更有效的治療方式。

帕立骨化醇是一種合成選擇性第3 代維生素D受體激活劑，用于預(yù)防和治療慢性腎臟病相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。而治療過程中骨化三醇主要將患者體內(nèi)炎性細(xì)胞中的炎性介質(zhì)表達(dá)降低，達(dá)到改善患者粥樣硬化現(xiàn)象的功能。研究證據(jù)表明，帕立骨化醇選擇性上調(diào)甲狀旁腺內(nèi)的維生素D 受體，而不增加腸道內(nèi)的維生素D 受體，對(duì)胃腸道鈣磷吸收的影響較小[11]。司維拉姆是磷結(jié)合劑，不含有鈣離子，能夠降低患者血磷水平，血磷達(dá)標(biāo)可有助于減少血管鈣化、減少心腦血管事件的發(fā)生。因此二者聯(lián)合治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者療效確切，能夠改善患者臨床癥狀[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組患者的達(dá)標(biāo)率為86.67%，高于對(duì)照組患者的68.33%，提示與骨化三醇比較，帕立骨化醇聯(lián)合司維拉姆治療維持性血透繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的療效確切。

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組患者的甲狀旁腺體積小于對(duì)照組，提示帕立骨化醇聯(lián)合司維拉姆治療維持性血透繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者能夠減小甲狀旁腺體積。其原因?yàn)榕亮⒐腔寄軌蛐揎椆腔紓?cè)鏈，抑制甲狀旁腺激素的合成、分泌，降低血液中甲狀旁腺激素水平，從而減小甲狀旁腺體積[13]。維持性血透繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是常見慢性腎病患者并發(fā)癥，低鈣、高磷、低iPTH、AKP 抵抗均可導(dǎo)致PTH 合成增加，PTH 可促進(jìn)在1,25(OH)2D3 合成，促進(jìn)尿磷排出增加，促進(jìn)破骨數(shù)目增加，抑制骨形，進(jìn)而引起一系列血管鈣化、骨痛、骨折等并發(fā)癥[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組患者的血清Ca 水平高于對(duì)照組，血清P、iPTH、AKP 水平低于對(duì)照組，提示帕立骨化醇聯(lián)合司維拉姆治療維持性血透繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝等各項(xiàng)血清因子水平。其原因?yàn)樵诰S持性血液透析患者中，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是一種常見的并發(fā)癥。iPTH 的過度分泌會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥、低磷血癥和鈣磷乘積增高，這可能進(jìn)一步引發(fā)骨外軟組織異常鈣化、神經(jīng)病變、心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。同時(shí)，過高的iPTH 水平也會(huì)導(dǎo)致維生素D 代謝異常，從而影響鈣和磷的吸收。因此，監(jiān)測血清Ca、P、iPTH、AKP 水平對(duì)于維持性血液透析患者的治療具有重要意義。具體來說，當(dāng)iPTH 水平過高時(shí)，可能需要減少含鈣的透析液或使用活性維生素D 來抑制iPTH 的過度分泌；當(dāng)血清Ca 或P水平過高時(shí)，可能需要增加透析次數(shù)或使用低鈣透析液[16]。同時(shí)帕立骨化醇的活性通過與維生素D 受體結(jié)合介導(dǎo)了維生素D 反應(yīng)通路的選擇性活化，從而提高了體內(nèi)血清Ca 水平。而iPTH 是一種機(jī)體分泌的激素，伴隨其水平升高會(huì)導(dǎo)致血清AKP、P 代謝，促進(jìn)病情進(jìn)展，而帕立骨化醇能夠抑制甲狀旁腺活性，增加鈣抑制甲狀旁腺敏感性，從而有效降低了iPTH 的分泌，降低了血清AKP、P 水平[17]。骨化三醇對(duì)于為維持性血透繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者來說具有一定的治療效果，能對(duì)患者體內(nèi)鈣磷代謝、骨骼起到調(diào)節(jié)和改善效果。

慢性腎病患者可造成促炎癥復(fù)合物、代謝產(chǎn)物堆積。腎功能正常時(shí)代謝產(chǎn)物經(jīng)腎小球?yàn)V過進(jìn)一步分解代謝，而這些物質(zhì)相對(duì)分子質(zhì)量較大，不能被血液透析清除，因此蓄積到一定程度刺激單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，致使心血管系統(tǒng)損害。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組患者的IL-4、CRP 均低于對(duì)照組，IFN-γ 水平高于對(duì)照組，提示帕立骨化醇聯(lián)合司維拉姆治療維持性血透繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥能夠降低體內(nèi)炎癥因子水平。其原因?yàn)镮L-4 是一種炎癥因子，主要參與B 細(xì)胞的活化、lgE 的產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞的活化等[18]。IL-4 在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)展過程中可能發(fā)揮一定的作用，但其在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥中的具體作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。IFNγ 是一種干擾素，主要參與細(xì)胞免疫、體液免疫的調(diào)節(jié)。研究表明，IFN-γ 可能通過抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)甲狀旁腺素的分泌，從而在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)展過程中發(fā)揮一定作用[19]。C 反應(yīng)蛋白是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，主要參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)。在維持性血液透析患者中，CRP 的水平可能與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[20]。CRP 可能通過促進(jìn)甲狀旁腺細(xì)胞的增殖和抑制甲狀旁腺素的分泌，從而在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)展過程中發(fā)揮一定的作用。微炎癥狀態(tài)主要表現(xiàn)為單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活，IL-6、CRP 等炎癥因子釋放，引起包括心血管疾病、紅細(xì)胞生成抵抗等多種并發(fā)癥[21]。帕立骨化醇可能通過減少活性氧生成，從而抑制炎癥介質(zhì)釋放。同時(shí)司維拉姆通過抑制轉(zhuǎn)錄因子的激活，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)。二者聯(lián)合有助于患者體內(nèi)炎癥因子水平的降低，減少心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組患者的一過性血鈣升高、肌肉骨骼酸痛、肝損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組患者比較無差異，提示帕立骨化醇聯(lián)合司維拉姆治療維持性血透繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者安全性較高，值得臨床推廣。

綜上所述，帕立骨化醇注射液聯(lián)合碳酸司維拉姆片治療維持性血透繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者療效確切，能夠減小患者甲狀旁腺體積，調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝等血清因子水平，降低體內(nèi)炎癥因子水平，安全性較高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突