蔡培培，田晶晶，張雯予，郭偉，劉文靜，亢宏山*

1.衡水市人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，河北 衡水 053000

2.衡水市人民醫(yī)院 呼吸與危重醫(yī)學科，河北 衡水 053000

醫(yī)院獲得性肺炎是一種重癥院內(nèi)感染性疾病，發(fā)病率較高，在各部位感染構(gòu)成比中約占1/3，是入住重癥監(jiān)護病房（ICU）主要的感染性疾病，革蘭陰性菌是最常見的感染病原菌，其中以腸桿菌科細菌和非發(fā)酵菌為主[1]。醫(yī)院獲得性肺炎患者病情較重，多合并多種器官功能障礙，死亡率高、預(yù)后較差，需積極控制感染以改善預(yù)后，但盲目過早予以特殊使用級抗菌藥物可導致抗菌藥物不合理使用，容易引起細菌耐藥率增加。哌拉西林他唑巴坦是由廣譜青霉素類哌拉西林和與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦組成的復(fù)方制劑，對包括腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌等常見革蘭陰性菌及部分革蘭陽性菌均有抗菌活性，是治療中、重度感染的首選藥物之一[2]。負荷劑量兩步輸注法是近年來應(yīng)用廣泛的時間依賴性抗菌藥物優(yōu)化方案之一，可以彌補持續(xù)輸注血藥濃度延長達峰時間和峰濃度降低的缺點，主要用于重癥感染患者的抗感染治療[3-4]。哌拉西林他唑巴坦一種典型的時間依賴性抗菌藥物，關(guān)于其延長輸注時間優(yōu)化給藥方案帶來的臨床療效改善已被臨床實踐所認可[5-6]。本研究以延長哌拉西林他唑巴坦輸注時間為對照組，采用哌拉西林他唑巴坦負荷劑量兩步輸注法治療入住ICU病房的革蘭陰性菌致重癥醫(yī)院獲得性肺炎的有效性和安全性，為藥物的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選擇2019 年5 月—2022 年11 月入住衡水市人民醫(yī)院重癥監(jiān)護病房（ICU）的多重耐藥革蘭陰性菌（GNB）致重癥醫(yī)院獲得性肺炎患者150 例為研究對象，男78 例，女72 例，年齡31～78 歲，平均年齡（62.59±14.47）歲，APACHE-II 評分（22.64±3.58）分、合并糖尿病52 例、慢性呼吸系統(tǒng)疾病37 例、慢性腎功能不全5 例、繼發(fā)呼吸衰竭13 例，病原菌中：銅綠假單胞菌57 例、肺炎克雷伯桿菌42 例、鮑曼不動桿菌38 例、大腸埃希菌7 例、其他革蘭陰性菌6 例。

納入標準：（1）符合《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018 年版）》的診斷標準，病情嚴重程度符合重癥感染標準[1]；（2）經(jīng)合格痰標本或肺泡灌洗液培養(yǎng)提示革蘭陰性菌，藥敏提示對哌拉西林他唑巴坦敏感；（3）年齡＞18 歲，性別不限；（4）入院前2 周內(nèi)未使用廣譜抗菌藥物。

排除標準：（1）長期糖皮質(zhì)激素全身用藥史及免疫功能缺陷者；（2）對哌拉西林他唑巴坦過敏；（3）混合其他部位感染；（4）嚴重肝腎功能、凝血功能障礙等不適應(yīng)用藥者。

1.2 藥物

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉由海南通用三洋藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格2.25 g/支，產(chǎn)品批號181202、190211、200207、210511。

1.3 分組及治療方法

將入選患者按照隨機數(shù)字表分為對照組和治療組，每組各75 例。兩組患者年齡、性別、APACHEII 評分、合并基礎(chǔ)疾病及感染病原菌等比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究獲得衡水市人民醫(yī)院倫理委員會批準（HSSRMYY-2019-012），獲得患者或家屬簽訂知情同意書。

對照組靜脈泵入注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，4.5 g 加入生理鹽水100 mL，采用靜脈泵持續(xù)輸注3 h，1 次/8 h。治療組靜脈泵入注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，4.5 g 加入生理鹽水100 mL，前2.25 g 采用靜脈泵在30 min 內(nèi)輸注，后2.25 g 采用靜脈泵在150 min 內(nèi)持續(xù)輸注。兩組患者均治療7～14 d。治療期間若出現(xiàn)耐藥革蘭陽性菌感染，參照藥敏結(jié)果予以萬古霉素等對癥治療。若出現(xiàn)真菌感染，參照藥敏結(jié)果予以伏立康唑等對癥治療。

1.4 療效評價標準

參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》[7]。痊愈：臨床感染癥狀、影響學檢查、炎性指標檢查和細菌學檢查均完全恢復(fù)正常；顯效：臨床感染體征明顯改善，影像學檢查、炎性指標或細菌學檢查僅有1 項未完全恢復(fù)正常；進步：臨床感染體征明顯改善，影像學檢查、炎性指標和細菌學檢查至少有1 項恢復(fù)正常；無效：感染癥狀無變化，甚至有加重趨勢。

1.5 觀察指標

1.5.1 細菌學清除率 參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》[7]將細菌性檢查結(jié)果分為清除、假定清除、未清除、假定未清除和替換。清除：治療后多次培養(yǎng)均未檢出相關(guān)細菌；假定清除：治療后培養(yǎng)出相關(guān)細菌，但臨床感染癥狀、炎性指標完全均完全恢復(fù)正常；未清除：治療后培養(yǎng)出相關(guān)細菌，且有明顯臨床感染癥狀；假定未清除：治療后多次培養(yǎng)均未檢出相關(guān)細菌，但有明顯臨床感染癥狀。

1.5.2 臨床感染癥狀恢復(fù)時間 觀察兩組患者臨床癥狀及體征改善，包括啰音消失及咳嗽咳痰消失時間、體溫恢復(fù)時間。

1.5.3 炎性指標比較 分別在治療前后凌晨取患者空腹狀態(tài)下靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心（ST16R，賽默飛）15 min 后，取分離上清液，放置于-80 ℃冰箱，待測。采用羅氏Cobas 6000 生化免疫分析儀，電化學發(fā)光法檢測血清降鈣素原（PCT），采用Beckman Coulter Au2700 全自動生化儀，免疫比濁法檢測C-反應(yīng)蛋白（CRP），Sysmex XN-3000 全自動血細胞計數(shù)儀檢測白細胞計數(shù)（WBC），試劑盒采購于北京九強生物技術(shù)股份有限公司、上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司、上海希森美康醫(yī)用電子有限公司，均嚴格按照說明書操作。

1.5.4 住院指標 記錄兩組患者住院時間、機械通氣時間、治療總費用。

1.6 不良反應(yīng)觀察

觀察治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，服從正態(tài)分布的計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，對照組和治療組的臨床總有效率分別為70.67%、85.33%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組細菌清除率比較

治療后，對照組和治療組患者細菌清除率分別為56.00%和73.33%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組細菌清除率比較Table 2 Comparison on bacterial clearance rate between two groups

2.3 兩組臨床感染癥狀恢復(fù)時間比較

治療組患者啰音消失時間、咳嗽咳痰消失時間和體溫恢復(fù)時間均明顯小于對照組（P＜0.05），兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床感染體征改善時間比較（ ）Table 3 Comparison on improvement time of clinical infection signs between two groups ()

表3 兩組臨床感染體征改善時間比較（ ）Table 3 Comparison on improvement time of clinical infection signs between two groups ()

與對照組比較：*P＜0.05*P ＜ 0.05 vs control group

2.4 兩組炎性指標比較

治療后，兩組WBC、PCT 和CRP 均顯著下降（P＜0.05），且治療組WBC、PCT 和CRP 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），表4。

表4 兩組炎性指標比較（ ）Table 4 Comparison on inflammatory indexes between two groups ()

表4 兩組炎性指標比較（ ）Table 4 Comparison on inflammatory indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組住院指標比較

治療組和對照組的住院時間分別為（17.23±9.59）d 和（22.41±11.75）d；機械通氣時間分別為（7.22±3.16）、（9.57±2.59）d，治療總費用分別為（21 474.36±2 794.38）、（29 448.17±3 759.29）元。兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間兩組患者未發(fā)生與哌拉西林他唑巴坦相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。

3 討論

根據(jù)抗菌藥物PK/PD 理論，時間相關(guān)性抗菌藥物，抗菌作用強度與其在體內(nèi)血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）的時間（T＞MIC）相關(guān)，即T＞MIC 越長，其抗菌活性越強[8]。根據(jù)蒙特卡洛模研究顯示，哌拉西林他唑巴坦通過延長輸注時間可獲得滿意的藥物濃度高于MIC 的時間（T＞MIC）[9]。最大限度地增加T＞MIC 的時間是哌拉西林他唑巴坦獲得有效臨床效果的關(guān)鍵，延長輸注時間或持續(xù)滴注可增加T＞MIC 的達標率，并降低患者死亡率、減少住院天數(shù)、提高細菌清除率[10]。但是哌拉西林他唑巴坦也存在一定的濃度相關(guān)性。體外殺菌曲線研究顯示，β-內(nèi)酰胺類藥物的體內(nèi)藥物濃度大于2～4 倍的MIC 時才能實現(xiàn)最大程度的殺菌效應(yīng)[11]。而傳統(tǒng)延長輸注時間給藥由于體內(nèi)峰濃度（Cmax）的降低以及達峰濃度時間（Tmax）的延遲，使抗菌藥物的起初殺菌能力有所減少?；诖?，學者提出基于藥效學理論的優(yōu)化給藥方案—負荷劑量兩步輸注法：第1步快速輸注，快速達到殺菌效應(yīng)需要2～4 倍于MIC藥物濃度的Cmax，即更短的Tmax；而第2 步緩慢輸注，這樣就可以維持有效MIC 的藥物濃度，明顯增加藥物濃度高于MIC 的時間（T＞MIC），縮短血藥濃度達峰時間，提高臨床療效[3,12]。臧宗美等[13]采用蒙特卡洛模研究顯示，哌拉西林他唑巴坦4 g，每8 h給藥1 次，兩步輸注法的藥效學目標達標率（PTAs）均顯著大于延長輸注法和傳統(tǒng)輸注法，對一些多重耐藥菌株P(guān)TAs 仍可達到100%。

目前，負荷劑量兩步輸注法在國內(nèi)外主要用于美羅培南等碳青霉烯藥物對重癥感染患者的治療，而尚未檢索到哌拉西林他唑巴坦采用負荷劑量兩步輸注法的臨床研究報道。Zha 等[14]研究顯示，哌拉西林他唑巴坦治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌所致醫(yī)院獲得性肺炎的臨床療效與碳青霉烯類藥物相當，且具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。循證醫(yī)學研究顯示，哌拉西林他唑巴坦治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌血流感染療效與碳青霉烯類藥物相當[15]。研究顯示，多重耐藥腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌等院內(nèi)感染與碳青霉烯類藥物用藥強度呈正相關(guān)性，即過早選用碳青霉烯類藥物可加快醫(yī)院感染多重耐藥菌的風險[16]。因此，通過優(yōu)化哌拉西林他唑巴坦用藥方案以提高重癥感染患者臨床療效，減少碳青霉烯類藥物用藥強度，有利于延緩產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌目細菌、碳青霉烯類耐藥腸桿菌和難治性耐藥銅綠假單胞菌的感染風險。

本研究以傳統(tǒng)延長輸注時間為對照，研究哌拉西林他唑巴坦負荷劑量兩步輸注法治療革蘭陰性菌致重癥醫(yī)院獲得性肺炎的臨床療效。結(jié)果顯示，治療組的臨床總有效率和細菌清除率顯著大于對照組（P＜0.05），咳嗽咳痰、肺部啰音、發(fā)熱等臨床感染癥狀恢復(fù)正常時間顯著小于對照組（P＜0.05）；住院時間、機械通氣時間和總醫(yī)療費用顯著小于對照組（P＜0.05）；治療后，WBC、PCT 和hs-CRP 等炎性指標顯著小于對照組（P＜0.05）。PCT、CRP 和WBC 是主要細菌感染診斷指標，也是預(yù)后的重要評估指標?！吨袊鴩乐啬摱景Y／膿毒性休克治療指南》推薦PCT 作為膿毒癥停用抗菌藥物指標，當PCT降至約1 mg/L，可考慮停用抗菌藥物[17]。CRP 與肺部感染密切相關(guān)，其水平在一定程度上可以反映肺部感染的嚴重程度和預(yù)后情況。研究顯示，PCT 聯(lián)合CRP 檢測預(yù)測老年肺部感染預(yù)后中的AUC 為0.944，敏感度為93.80%，特異度為89.20%[18]。蘇鑫等[19]研究顯示，PCT、CRP 聯(lián)合WBC 預(yù)測慢性腎功能不全合并肺部感染效能最高，曲線下面積（AUC）為0.817，敏感度為88.70%、特異度為64.50%。治療期間均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，所有患者均順利完成治療。

綜上所述，相對于傳統(tǒng)延長輸注時間給藥方案，哌拉西林他唑巴坦負荷劑量兩步輸注法治療革蘭陰性菌致重癥醫(yī)院獲得性肺炎能獲得臨床療效和細菌清除率，具有明顯經(jīng)濟學優(yōu)勢。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突