阮桂英，陳卡蒙，章新輝，張海波

1.臺州市婦女兒童醫(yī)院 兒童內(nèi)科，浙江 臺州 318000

2.鷹潭市中醫(yī)院 兒科，江西 鷹潭 335000

3.承德市婦幼保健院 兒內(nèi)科，河北 承德 067000

流行性感冒是因機體感染流感病毒后所出現(xiàn)的急性呼吸道傳染性疾病，小兒普遍易感，以高熱、咽部不適、咳嗽、全身乏力、疼痛、鼻塞、流涕等癥狀為主[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要是接種流感疫苗，采用抗流感病毒藥物。奧司他韋是常用的抗流感病毒藥物，對清除甲型流感病毒有一定效果[2]。但因小兒免疫功能低下、流感病毒不斷變異、抗流感病毒藥物耐藥等，使其治療效果不甚理想。中醫(yī)藥對疫病的治療歷史悠久，流行性感冒在中醫(yī)學(xué)方法歸于時行感冒，同屬“疫病”“瘟疫”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為小兒先天稟賦不足，正氣虛弱，外感疫毒而發(fā)病。關(guān)于疾病發(fā)生原因不外乎內(nèi)因、外因，外因是風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火六淫邪氣入侵，臨床上以寒疫、熱疫為主；內(nèi)因不外乎機體稟賦虛弱、正氣不足；或起居不慎、寒熱不調(diào)等因素使機體衛(wèi)氣受損，腠理不固而使疫病發(fā)生；或飲食不節(jié)，嗜食膏粱厚味，使脾胃受損，痰濕內(nèi)聚，化熱釀毒而發(fā)病[3]。因此中醫(yī)藥治療流行性感冒時，多采用清熱解毒類藥物。復(fù)方芩蘭口服液是一種中成藥，有清熱解毒、辛涼解表的功效[4]。基于此，本研究設(shè)計多中心隨機雙盲雙模擬對照試驗，分析復(fù)方芩蘭口服液聯(lián)合奧司他韋治療流行性感冒的臨床效果。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

研究為多中心隨機雙盲雙模擬對照研究。納入臺州市婦女兒童醫(yī)院、鷹潭市中醫(yī)院、承德市婦幼保健院門診或住院部在2021 年4 月—2023 年5 月收治的240 例流行性感冒患兒，其中男127 例，女113 例；年齡3～12 歲，平均（6.98±1.05）歲；起病時間3～48 h，平均（13.90±1.52）h。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照兒童流感診斷共識，臨床表現(xiàn)：發(fā)熱，腋下體溫測量≥38 ℃；伴頭痛、全身肌肉酸痛等癥狀；有咳嗽、鼻塞、咽喉痛等表現(xiàn)；流感病毒甲型為陽性[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 主癥：高熱，咳嗽，口渴喜飲，痰黏咯痰不爽，咽痛，目赤；舌脈象：舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)[6]。

1.3 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）納入患兒經(jīng)檢測，符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡3～12 歲；（3）病程≤48 h；（4）既往體健；（5）患兒監(jiān)護人對本試驗具體事宜知情，并簽訂了知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）就診前已使用抗流感病毒類藥物；（2）伴哮喘、肺炎、先心病等基礎(chǔ)性疾??；（3）合并傳染性疾病者；（4）實驗室檢查有細(xì)菌、衣原體、支原體等感染，需要其他藥物治療者；（5）有驚厥史、癲癇病史者；（6）對研究藥物過敏者。

1.3.3 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)（1）未按照本研究方案用藥者，或自行添加其他藥物治療者；（2）依從性差，無法遵從本研究計劃方案；（3）試驗期間病情變化，或有嚴(yán)重不良事件者；（4）主動退出本研究者。

1.4 藥物

復(fù)方芩蘭口服液由黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mL/支，產(chǎn)品批號20210112、20221204、20 230308；磷酸奧司他韋顆粒由宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格15 mg/包，產(chǎn)品批號20210203、20221024、20230206。

1.5 分組和治療方法

按區(qū)組隨機化方法并根據(jù)1∶1∶1 比例原則將所有患者分為3 組，即對照1 組、對照2 組、治療組，每組各80 例。其中對照1 組，男42 例，女38例；年齡3～12 歲，平均（6.98±1.03）歲；起病時間3～48 h，平均（13.95±1.48）h；對照2 組，男45 例，女35 例；年齡3～12 歲，平均（6.95±1.05）歲；起病時間3～48 h，平均（13.82±1.51）h；治療組80 例，男40 例，女40 例；年齡3～12 歲，平均年齡（7.01±1.05）歲；起病時間3～48 h，平均（14.02±1.52）h。3 組患兒基線資料比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

3 組患兒均給予相同的基礎(chǔ)治療，包括清淡飲食、物理降溫、口服退熱藥物等。對照1 組用溫開水沖服磷酸奧司他韋顆粒體，體質(zhì)量≤15 kg，30 mg/次；15 kg＜體質(zhì)量≤23 kg，45 mg/次；23 kg＜體質(zhì)量≤40 kg，60 mg/次；體質(zhì)量＞40 kg，75 mg/次；2 次/d；同時服用復(fù)方芩蘭口服液安慰劑，用法用量同對照2 組。對照2 組口服復(fù)方芩蘭口服液，患兒≤1 歲，2.5 mL/次；1 歲＜患兒≤3 歲，5 mL/次；3 歲＜患兒≤7 歲，5～10 mL/次；患兒＞7 歲，10～20 mL/次；3 次/d。同時服用磷酸奧司他韋顆粒安慰劑，其用法用量同對照1 組。治療組口服復(fù)方芩蘭口服液和磷酸奧司他韋顆粒，用法用量與對照1 組、2 組相同。三組連續(xù)治療1 周。

1.6 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]

治愈：治療后，患者臨床癥狀、體征基本消失，癥候評分降低幅度超過95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，癥候評分降幅為70%～94%；有效：癥狀、體征減輕，癥候，癥候評分降幅為30%～69%；無效：并未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 癥狀緩解時間 觀察并記錄患兒退熱、頭身痛、咽痛、咳嗽流涕癥狀緩解時間。

1.7.2 中醫(yī)征候評分 參照流感臨床癥狀分級量化評價標(biāo)準(zhǔn)，對發(fā)熱、口渴喜飲、咽痛、咳嗽4 個癥狀進(jìn)行評價，正常計0 分，輕度計2 分，中度計4 分，重度計6 分。發(fā)熱：0 分，腋下體溫＜37.3 ℃；2 分，37.3～38.5 ℃；4 分，38.6～39.5 ℃；6 分：＞39.5 ℃；咳嗽：0 分，無；2 分，偶爾咳嗽；4 分，咳嗽陣作；6 分，咳嗽連聲頻發(fā)；咽痛：0 分，無；2 分，輕微；4 分，干痛，吞咽時疼痛；6 分，灼痛明顯，吞咽時劇烈疼痛；口渴喜飲：0 分，無；2 分，口干、唇燥；4 分，口渴；6 分，口渴喜飲[8]。

1.7.3 免疫球蛋白水平 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測治療前后所有患兒免疫球蛋白（Ig）A、IgM 及IgG水平。

1.7.4 血清炎癥因子水平 在治療前后采集患兒空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，將離心后的樣本保存待檢。采用酶聯(lián)免疫法檢測白細(xì)胞介素（IL）-6、干擾素（IFN）-γ、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α（MIP-1α）水平；試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.8 不良反應(yīng)觀察

觀察3 組治療期間的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、腹瀉、煩躁、皮疹等。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理研究所得數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布，用表示，采取t檢驗；多組數(shù)據(jù)用重復(fù)方差F檢驗；計數(shù)資料以率表示，采取χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 3 組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是97.50%，顯著高于對照1 組85.00%、對照2 組87.50%（P＜0.05）；對照1 組、對照2 組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 3 組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy among three groups

2.2 3 組癥狀緩解時間比較

治療后，治療組退熱、頭身痛、咽痛、咳嗽流涕緩解時間均顯著短于對照1 組、2 組（P＜0.05），而對照1 組、2 組各項癥狀緩解時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 3 組癥狀緩解時間比較（ ）Table 2 Comparison on symptom relief time among three groups ()

表2 3 組癥狀緩解時間比較（ ）Table 2 Comparison on symptom relief time among three groups ()

與治療組比較：*P＜0.05*P ＜ 0.05 vs treatment group

2.3 3 組中醫(yī)征候評分比較

治療后，3 組發(fā)熱評分、口渴喜飲評分、咽痛評分、咳嗽評分均較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療后，治療組中醫(yī)征候評分均低于對照1 組、2 組（P＜0.05）；而對照1 組、2 組各項癥候評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 3 組中醫(yī)癥候評分比較（ ）Table 3 Comparison on TCM symptom scores among three groups ()

表3 3 組中醫(yī)癥候評分比較（ ）Table 3 Comparison on TCM symptom scores among three groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與治療組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs treatment group after treatment

2.4 3 組血清炎癥因子水平比較

治療后，3 組患兒CRP、IL-6、IFN-γ 水平均較治療前顯著降低（P＜0.05）；且治療后，治療組CRP、IL-6、IFN-γ 水平低于對照1、2 組（P＜0.05）；而對照1、2 組血清炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表4 3 組的炎癥因子水平比較（ ）Table 4 Comparison on inflammatory levels among three groups ()

表4 3 組的炎癥因子水平比較（ ）Table 4 Comparison on inflammatory levels among three groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與治療組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs treatment group after treatment

2.5 3 組免疫球蛋白水平比較

治療后，3 組IgA、IgG、IgM 水平均較治療前顯著增加（P＜0.05），且治療后，治療組免疫球蛋白水平顯著高于對照1、2 組（P＜0.05）；治療后，對照2 組患兒免疫球蛋白水平高于對照1 組（P＜0.05），見表5。

表5 3 組免疫球蛋白水平比較（ ）Table 5 Comparison on immunoglobulin levels among three groups ()

表5 3 組免疫球蛋白水平比較（ ）Table 5 Comparison on immunoglobulin levels among three groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與治療組治療后比較：▲P＜0.05；與對照1 組治療后比較：#P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs treatment group after treatment;#P ＜ 0.05 vs control group 1 after treatment

2.6 3 組免疫因子水平比較

治療后，3 組患兒IP-10、MCP-1、MIP-1α 水平均較同組治療前明顯降低（P＜0.05）；且治療后，治療組免疫因子水平顯著低于對照1、2 組（P＜0.05）；治療后，對照2 組免疫因子水平低于對照1組（P＜0.05），見表6。

表6 3 組免疫因子水平比較（ ）Table 6 Comparison on immune factors levels among three groups ()

表6 3 組免疫因子水平比較（ ）Table 6 Comparison on immune factors levels among three groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與治療組治療后比較：▲P＜0.05；與對照1 組治療后比較：#P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs treatment group after treatment;#P ＜ 0.05 vs control group 1 after treatment

2.7 安全性評價

治療期間，治療組出現(xiàn)1 例輕微腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率是0.83%；對照1 組出現(xiàn)1 例輕微腹瀉，1 例輕度惡心，1 例頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率2.50%；對照2 組未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，癥狀輕微，均未特殊處理后好轉(zhuǎn)，3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

流行性感冒起病急驟，多呈暴發(fā)性發(fā)作，傳播速度快，且具有一定的死亡率。流感病毒是誘發(fā)流行性感冒的重要原因，病毒類型分為甲、乙、丙、丁4 種類型，其中以甲型流感病毒最為常見，其致病率高，穩(wěn)定性差，病毒變異性大，危害性大，且能作為傳染源大量隱形傳播，可在短期內(nèi)暴發(fā)，蔓延迅速，流行面廣，臨床需要給予針對性治療，遏制疾病進(jìn)展，改善患兒預(yù)后[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療流行性感冒時，其最基本方法是抗病毒治療。奧司他韋是常用的抗病毒藥物，屬于神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過結(jié)合流感病毒內(nèi)的神經(jīng)氨酸酶，抑制唾液酸殘基的裂解過程及與唾液酸受體的結(jié)合途徑，以此能阻斷病毒復(fù)制過程，降低流感病毒活性，發(fā)揮促進(jìn)病毒凋亡的作用[10]。但流感病毒抗原不斷變異，會相應(yīng)影響抗病毒效果，且長期應(yīng)用不良反應(yīng)多，患兒多難以耐受。此時臨床多采用聯(lián)合用藥方法，提高流行性感冒治療效果。

中醫(yī)對流行性感冒的認(rèn)識悠久，清代《類癥治裁》曰：“時行感冒，寒熱往來，傷風(fēng)無汗?！睂r疫感冒的病因病機包括外感因素，即感受時疫病毒，兼有風(fēng)寒暑濕燥火等邪氣所致；正虛因素為小兒肺脾之氣不足，機體防御能力減弱所致。其病變部位主要在肺衛(wèi)，且小兒為純陽之體，外邪入侵后易從陽化火，癘氣入里化熱，衛(wèi)氣邪氣相搏，使肺氣郁閉，內(nèi)生瘀血。因此基于熱毒襲肺證方面，中醫(yī)治療時建議清熱解毒，驅(qū)邪扶正。復(fù)方芩蘭口服液是一種中藥制劑，其藥物組分為金銀花、黃芩、連翹、板藍(lán)根，功能為辛涼解表，清熱解毒[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率97.50%高于對照 1 組的85.00%，對照2 組的87.50%，退熱、頭身痛、咽痛、咳嗽流涕4 項癥狀緩解時間均短于對照1、2 組，治療后發(fā)熱、口渴喜飲、咽痛、咳嗽4 項癥狀評分均低于對照1 組、2 組（P＜0.05）。說明復(fù)方芩蘭口服液聯(lián)合奧司他韋治療流行性感冒，能夠明顯緩解患兒咳嗽、發(fā)熱等癥狀，提高臨床治療效果。李明陽[10]發(fā)現(xiàn)復(fù)方芩蘭口服液聯(lián)合奧司他韋治療流行性感冒的效果95.65%高于對照組的82.61%（P＜0.05），僅從單一用藥調(diào)查發(fā)現(xiàn)，李易等[12]對兒童上呼吸道感染采用復(fù)方芩蘭口服液治療后發(fā)現(xiàn)，可明顯減輕患兒發(fā)熱、咳嗽、咽喉疼痛、流涕、鼻塞等癥狀，且能促進(jìn)患兒免疫功能提升，故結(jié)合相關(guān)研究論證了復(fù)方芩蘭口服液用于患兒群體具有一定安全性及可行性。奧司他韋可高度抑制甲型或乙型流感病毒的活性，促使病毒凋亡，減輕患兒臨床癥狀；同時結(jié)合復(fù)方芩蘭口服液治療，方中金銀花有清熱解毒、消腫散癰的功效；黃芩有清熱解毒、瀉火利水、補氣升陽的功效；連翹有疏風(fēng)散熱、消腫散結(jié)的功效；板藍(lán)根有清熱解毒、消腫涼血化瘀的功效。同時研究發(fā)現(xiàn)3 組治療期間不良反應(yīng)比較，3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此采用復(fù)方芩蘭口服液，善用針對病因病機藥物，標(biāo)本兼顧，使內(nèi)里邪氣可退，表熱盡退，疫毒皆解，從而提高疾病的治療效果，證實兩藥聯(lián)合的有效性、可行性及安全性。

流感病毒是一種病毒感染性疾病，此時患兒不可避免的會出現(xiàn)炎癥浸潤情況。其中CRP 是反映機體炎癥反應(yīng)的重要因子，當(dāng)CRP 水平升高表明體內(nèi)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)；IL-6 是由炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)產(chǎn)生的急性時相反應(yīng)蛋白，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞激活，加劇機體炎癥反應(yīng)；IFN-γ 是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的標(biāo)志性細(xì)胞因子，其水平與機體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[13]。研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組IL-6、IFN-γ、CRP 水平低于對照1、2 組（P＜0.05），說明復(fù)方芩蘭口服液聯(lián)合奧司他韋治療流感病毒，降炎作用明顯。奧司他韋可干擾宿主細(xì)胞內(nèi)流感病毒的釋放，抑制劑病毒顆粒擴散至其他組織器官，從而能清除體內(nèi)病毒，降低機體炎癥程度[14]；同時采用復(fù)方芩蘭口服液治療，在現(xiàn)代藥理研究中復(fù)方芩蘭口服液可高度抑制葡萄球菌、傷寒桿菌等多種細(xì)菌的增殖，起到抗炎、抗流感病毒、解熱、抗菌等作用[15]；并能抑制呼吸道合胞病毒的復(fù)制，抗病毒作用顯著[16]。因此聯(lián)合中藥口服液可從多靶點減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)疾病恢復(fù)。

在感染流感病毒后，患兒存在不同程度的細(xì)胞免疫及體液免疫障礙情況，其中免疫球蛋白是構(gòu)成機體免疫功能的重要組成部分，以IgA、IgM 及IgG 3 種類型為主，可為機體形成一層免疫保護機制，預(yù)防病毒細(xì)菌的侵入，一旦機體免疫低下，則表現(xiàn)為IgA、IgM 及IgG 水平降低。同時流感病毒釋放大量炎癥介質(zhì)，并調(diào)集炎癥細(xì)胞聚集在感染部位，而機體免疫功能活化，為了對抗有害因子，從而使機體免疫機制紊亂[17]。其中IP-10、MCP-1、MIP-1α屬于免疫因子，IP-10 是由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，可趨化活化T 細(xì)胞及單核細(xì)胞，影響機體免疫功能；MIP-1α 可調(diào)節(jié)機體CD8+T 細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，參與自然殺傷細(xì)胞的增殖及活化，反映了機體免疫機制；MCP-1 屬于趨化性細(xì)胞因子，促進(jìn)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等趨化，相應(yīng)參與了機體的免疫過程[18]。研究發(fā)現(xiàn)，治療組治療后IgA、IgM 及IgG 水平高于對照1、2 組，IP-10、MCP-1、MIP-1α 水平顯著低于對照1、2 組（P＜0.05）。說明復(fù)方芩蘭口服液聯(lián)合奧司他韋可改善機體免疫功能，且研究發(fā)現(xiàn)對照2 組IgA、IgM 及IgG水平高于對照1、2 組，IP-10、MCP-1、MIP-1α 低于對照1、2 組（P＜0.05）。證實與奧司他韋相比，復(fù)方芩蘭口服液具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。其中奧司他韋的免疫調(diào)節(jié)作用最弱，因該藥物主要是抗病毒作用，可隨著患兒臨床癥狀恢復(fù)，病情改善，其免疫功能逐漸恢復(fù)。在加用復(fù)方芩蘭口服液后，其藥物成分中金銀花、黃芩均有免疫調(diào)節(jié)作用，鮑巖巖等[19]研究指出副流感病毒會使機體免疫因子發(fā)生變化，而采用復(fù)方芩蘭口服液可改善機體免疫功能，調(diào)節(jié)機體免疫因子水平。

綜上所述，復(fù)方芩蘭口服液聯(lián)合奧司他韋治療流行性感冒取得較好的臨床效果，明顯緩解患兒臨床癥狀，且能降低患兒血清炎癥因子水平，改善機體免疫功能，調(diào)節(jié)免疫因子水平，兩藥聯(lián)合具有協(xié)同增效作用，值得臨床應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突