張丞，胡曼娜，馬瑞

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院 臨床心理科，新疆 烏魯木齊 830001

雙相障礙（BPD）是一種常見嚴重精神疾病，主要表現(xiàn)為循環(huán)或間歇交替發(fā)作的躁狂及抑郁[1]。相較于BPD 躁狂，BPD 抑郁接受治療的時間更長，治療難度更大，患者的生活質(zhì)量、社會功能受損更重，且BPD 抑郁自殺率為所有精神類疾病最高[2]。因此如何有效治療BPD 抑郁為臨床研究重點。既往臨床多采用心境穩(wěn)定劑對BPD 抑郁進行治療，碳酸鋰為常用一線藥物，但由于其起效慢，不良反應(yīng)多，且停藥后自殺風(fēng)險會顯著增加，臨床療效一般[3]。近年來抗精神病藥作為心境穩(wěn)定劑，由于不良反應(yīng)較少、能快速發(fā)揮作用，在BPD 抑郁的治療中逐漸應(yīng)用，喹硫平屬于非典型抗精神病藥物，能抑制多種神經(jīng)遞質(zhì)受體，從而改善患者抑郁癥狀[4]。此外，抗精神病藥治療BPD 抑郁由于存在對有效性質(zhì)疑及可能導(dǎo)致抑郁轉(zhuǎn)為躁狂等原因。有學(xué)者指出，對于伴有自殺意念的抑郁患者，為盡快消退自殺想法，可考慮加用抗抑郁藥物，但抗抑郁藥物的使用也增加了心境發(fā)作頻率，因此在治療過程中是否采用抗抑郁藥物尚存在一定爭議[5-6]?；诖?，本研究在喹硫平的基礎(chǔ)上，加用抗抑郁藥草酸艾司西酞普蘭對BPD 抑郁發(fā)作患者進行治療，合探究其治療效果。

1 資料和方法

1.1 一般臨床資料

選取2020 年5 月—2022 年5 月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院收治的104 例BPD 抑郁發(fā)作患者為研究對象，其中男44 例，女60 例；年齡22～57 歲，平均年齡（39.58±5.09）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.1～26.9 kg/m2，平均（22.68±1.52）kg/m2；病程3～20 個月，平均病程（10.71±2.29）個月；家族遺傳史20 例，受教育年限6～19 年，平均（13.25±2.13）年。本研究經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（審批號KY20200423136）。

納入標(biāo)準：（1）均符合《2018 CANMAT/ISBD指南：雙相障礙患者的管理》[7]中BPD 診斷標(biāo)準，且漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[8]評分≥17 分；（2）依從性良好，均配合完成相關(guān)檢查、治療；（3）患者均知情本研究，簽訂同意書。

排除標(biāo)準：（1）存在免疫、血液系統(tǒng)疾病；（2）合并嚴重消化系統(tǒng)、心、腦血管疾??；（3）認知功能障礙；（4）存在惡性腫瘤；（5）重要器官功能障礙；（6）存在自殘、自殺傾向；（7）妊娠或哺乳期女性；（8）對本研究涉及藥物過敏。

1.2 藥物

富馬酸喹硫平片由蘇州第壹制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/片，產(chǎn)品批號191145、200317、211264；草酸艾司西酞普蘭片由吉林省西點藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mg/片，產(chǎn)品批號20191103、20200757、20210241。

1.3 分組及治療方法

隨機數(shù)字表法將患者以1∶1 比例分為對照組和治療組，每組各52 例。對照組男21 例，女31 例；年齡22～57 歲，平均年齡（39.14±5.32）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.1～26.9 kg/m2，平均（22.71±1.50）kg/m2；病程3～20 個月，平均病程（10.87±2.64）個月；家族遺傳史9 例，受教育年限6～19 年，平均（13.01±2.19）年。治療組男23 例，女29 例；年齡24～55歲，平均年齡（40.01±5.14）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.4～26.8 kg/m2，平均（22.64±1.54）kg/m2；病程3～19個月，平均病程（10.54±2.57）個月；家族遺傳史11例，受教育年限9～19 年，平均年限（13.49±2.04）年。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。

近6 個月內(nèi)若服用其他抗精神藥物，在治療7 d前停止服藥，洗脫結(jié)束后再進行治療。對照組患者口服富馬酸喹硫平片，初始劑量50 mg/次，2 次/d；每日增加50～100 mg，直至300～600 mg/d。在對照組基礎(chǔ)上，治療組口服草酸艾司西酞普蘭片，初始劑量10 mg/次，1 次/d；服用1 周后根據(jù)患者情況將劑量調(diào)整為20 mg/次，1 次/d。兩組患者均治療8 周。

1.4 療效評估標(biāo)準[9]

根據(jù)HAMD 評分評估。顯效：HAMD 評分較治療前降低＞75%；有效：HAMD 評分較治療前降低50%～75%；無效：HAMD 評分較治療前降低＜50%。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 兩組治療前后HAMD 評分、楊氏躁狂量表（YMRS）評分 HAMD 量表共17 項，每項0～4 分，分值0～68 分，得分越高，抑郁程度越重；YMRS 評分分值0～61 分，得分越高，躁狂越嚴重[10]。

1.5.2 兩組治療前后炎癥因子水平 取晨起空腹靜脈血約5 mL，3 000 r/min 離心10 min，半徑8 cm，分離血清，酶聯(lián)免疫吸附法測定白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）、巨噬細胞移動抑制因子（MIF）水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物公司。

1.5.3 兩組治療前后氧化抗氧化指標(biāo) 以比色法測定過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平，試劑盒購自北京百奧萊博公司。

1.6 不良反應(yīng)觀察

比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 25.0 處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例數(shù)描述，采用χ2檢驗，計量資料以描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)對比采用配對t檢驗。均采用雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組臨床有效率為88.46%，較對照組的71.15%明顯升高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組HAMD 和YMRS 評分比較

治療后，兩組患者HAMD 評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組患者較對照組降低更顯著（P＜0.05），見表2。

表2 兩組HAMD、YMRS 評分比較（ ）Table 2 Comparison on HAMD and YMRS scores between two groups ()

表2 兩組HAMD、YMRS 評分比較（ ）Table 2 Comparison on HAMD and YMRS scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組炎癥因子水平比較

治療后，兩組患者血清IL-6、IL-1β、MIF 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組較對照組降低更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組炎癥因子水平比較（ ）Table 3 Comparison on inflammatory factors levels between two groups ()

表3 兩組炎癥因子水平比較（ ）Table 3 Comparison on inflammatory factors levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組氧化抗氧化指標(biāo)比較

治療后，兩組血清SOD、CAT、GSH-Px 水平均較治療前明顯升高，而MDA明顯降低（P＜0.05）、且治療組血清SOD、CAT、GSH-Px 水平較對照組升高，MDA 較對照組降低（P＜0.05），見表4。

表4 兩組氧化抗氧化指標(biāo)比較（ ）Table 4 Comparison on antioxidant indexes between two groups()

表4 兩組氧化抗氧化指標(biāo)比較（ ）Table 4 Comparison on antioxidant indexes between two groups()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較Table 5 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

BPD 是一種心境障礙類型，表現(xiàn)為情感活動水平反復(fù)紊亂，躁狂、抑郁交替或循環(huán)發(fā)作，具有易反復(fù)、間歇期正常等特征，對患者日常生活產(chǎn)生嚴重影響[11]。BPD 抑郁發(fā)作病程通常為躁狂的2～3倍，恢復(fù)過程較躁狂較長，且致殘率及損傷程度也較躁狂發(fā)作高[12]。有研究指出，BPD 抑郁發(fā)作若未得到有效控制，可使病情不斷加重，使患者自殺風(fēng)險增加[13]。因此，有效控制BPD 抑郁發(fā)作及病情進展十分重要。

BPD 抑郁治療難度較大，其規(guī)范化治療和有效治療仍需改進。目前針對BPD 抑郁發(fā)作患者，臨床多采用心境穩(wěn)定劑進行治療，在相關(guān)心境穩(wěn)定劑治療BPD 抑郁的研究中，以鋰鹽研究最多，碳酸鋰為BPD 抑郁常用治療藥物，可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)去甲腎上腺素釋放改善患者抑郁癥狀[14]。但有研究指出，采用碳酸鋰治療總有效率較低，起效時間較長，對具有高度自殺風(fēng)險患者效果較差，同時在停藥后患者自殺風(fēng)險會明顯增加，且長期使用碳酸鋰不良反應(yīng)較多，從而患者服藥依從性較低；此外碳酸鋰治療濃度與中毒濃度接近，治療期間需監(jiān)測血藥濃度，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限[15]。近年來，非典型抗精神病藥物逐漸嘗試用于BPD 抑郁的治療中，且取得了不錯的效果。喹硫平屬于二苯二氮類，為非典型抗精神病藥，通過與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合發(fā)揮拮抗作用，從而降低神經(jīng)突觸后5-羥色胺受體水平，具有一定抗抑郁效果，且還可調(diào)節(jié)BPD 抑郁發(fā)作患者腦內(nèi)神經(jīng)肽水平，促使海馬、下丘腦等組織參與情感行為調(diào)節(jié)作用，從而緩解或控制患者精神癥狀[16]。目前已有研究證實單用喹硫平對BPD 抑郁發(fā)作患者是有效的，同時單用可大大降低不良反應(yīng)發(fā)生率，在BPD 的治療中優(yōu)勢明顯[17]。但即便如此，臨床仍然對喹硫平治療有效性存在質(zhì)疑。有學(xué)者指出[18]，對伴有自殺意念患者，為盡快消退其自殺想法，可考慮加用抗抑郁藥物，但抗抑郁藥物的使用也增加了心境發(fā)作頻率，因此在治療過程中是否采用抗抑郁藥物尚存在一定爭議。草酸艾司西酞普蘭屬新型抗抑郁藥，屬于5-羥色胺再攝取抑制劑，對其他神經(jīng)遞質(zhì)抑制作用較小，服用后藥物吸收快，半衰期長，生物利用度高，安全性較高[19]?；诖?，本研究在喹硫平治療BPD 抑郁發(fā)作患者的基礎(chǔ)上加用草酸艾司西酞普蘭，不僅療效顯著提升，還可有效改善抑郁癥狀，且不增加轉(zhuǎn)躁風(fēng)險。分析原因在于喹硫平可與多巴胺受體、5-羥色胺受體結(jié)合，使神經(jīng)突觸后5-羥色胺受體水平降低，增加5-羥色胺水平，從而發(fā)揮抗抑郁效果；而草酸艾司西酞普蘭可5-羥色胺轉(zhuǎn)運體蛋白的2 個結(jié)合位點發(fā)揮作用，抑制神經(jīng)系統(tǒng)對5-羥色胺再攝取效果，從而提升突觸間隙5-羥色胺水平，改善抑郁癥狀[20-21]。兩者作用靶點不同，聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同治療效應(yīng)。此外，治療期間并未明顯增加藥物不良反應(yīng)，表明該治療方案安全性有保障。

既往針對BPD 的研究多集中在單胺能神經(jīng)遞質(zhì)方面。隨研究深入發(fā)現(xiàn)，情緒的波動可能與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，IL-1β、MIF、IL-6 等炎癥因子過度分泌，在BPD 的發(fā)生中具有重要作用[22]。MIF 是一種由下丘腦-垂體-腎上腺軸及粒細胞分泌的前炎癥因子，可抑制皮質(zhì)醇分泌，從而產(chǎn)生焦慮抑郁癥狀；IL-1β、IL-6 能促使下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活，使腦內(nèi)下丘腦核群及邊緣5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)代謝增強[23]。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療后治療組血清IL-6、IL-1β、MIF 水平較對照組低，草酸艾司西酞普蘭可通過抑制機體炎癥從而改善抑郁癥狀，這可能是治療組效果顯著的原因之一。此外，另有研究指出[24]，當(dāng)線粒體內(nèi)氧化物、過氧化物處于失衡狀態(tài)，可發(fā)生一系列氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致DNA 結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，Andreazza 等[25]學(xué)者指出BPD 在不同階段均存在脂質(zhì)代謝異常及氧化磷酸，其DNA 損傷、氧化物明顯增加，而抗氧化酶SOD、CAT、GSH-Px 活性降低，過氧化物MDA 水平明顯增加。因此，調(diào)節(jié)BPD 抑郁發(fā)作患者氧化抗氧化失衡狀態(tài)對提升療效具有積極意義。本研究通過測定治療前后氧化抗氧化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療后治療組血清SOD、CAT、GSH-Px 水平明顯升高，MDA 明顯降低，由此可見草酸艾司西酞普蘭更能抑制機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而改善臨床癥狀。但草酸艾司西酞普蘭是通過何種途徑改善患者氧化應(yīng)激反應(yīng)尚未完全明確，可作為后續(xù)研究重點。

綜上所述，草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合喹硫平治療BPD 抑郁發(fā)作患者效果顯著，可有效改善抑郁癥狀，抑制機體炎癥，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激狀態(tài)，不增加轉(zhuǎn)躁風(fēng)險，安全性高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突