周芳,吳斌,王彥偉,賈偉,范小霞,梁明,陳方正

(空軍杭州特勤療養(yǎng)中心,南京 211131)

重癥肌無(wú)力是一種以神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙為主要特點(diǎn)的自身免疫病,可累及諸多肌群,其中90%以上患者以眼肌受累為主[1]。本病病機(jī)方面,目前認(rèn)為乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibodies,AchR-Ab)介導(dǎo)的T 淋巴細(xì)胞免疫依賴是發(fā)病的關(guān)鍵,而在此過(guò)程中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、補(bǔ)體、細(xì)胞因子水平失衡是重要的誘發(fā)因素,表現(xiàn)為白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-27(interleukin-27,IL-27)水平升高,可促進(jìn)病情發(fā)展[2]。西醫(yī)治療方面,以潑尼松為代表的腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)用具有積極意義,可抑制免疫,但長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)大,導(dǎo)致不少患者不能長(zhǎng)期堅(jiān)持[3]。中醫(yī)治療重癥肌無(wú)力逐漸取得了較好的成果,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾屬土,為后天之本,脾虛則氣血不足,故而發(fā)病,臨床證型以脾胃虛弱型多見(jiàn),治療當(dāng)以補(bǔ)益脾胃為主[4]。溫針灸是中醫(yī)特色外治法,屬于針灸治療中的特殊操作方案,將穴位理論與溫?zé)岽碳ぷ饔孟嘟Y(jié)合,使針刺療效得以明顯提高。本研究將在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,采用溫針灸治療脾胃虛弱型重癥肌無(wú)力(眼肌型),觀察臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料

將2020年1月至2022年1月因脾胃虛弱型重癥肌無(wú)力(眼肌型)于空軍杭州特勤療養(yǎng)中心就診的92 例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組46 例。對(duì)照組年齡32～73 歲,平均(45±5)歲;體質(zhì)量50～89 kg,平均(68.16±6.15)kg;病程1～9年,平均(3.64±0.53)年;一側(cè)眼瞼下垂25 例,雙側(cè)眼瞼下垂21 例。觀察組年齡31～74 歲,平均(44±6)歲;體質(zhì)量52～93 kg,平均(69.03±5.86)kg;病程1～8年,平均(4.05±0.61)年;一側(cè)眼瞼下垂24 例,雙側(cè)眼瞼下垂22 例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)過(guò)空軍杭州特勤療養(yǎng)中心醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核(編號(hào)20171206)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

患者眼瞼下垂,或伴眼外肌麻痹,騰喜龍?jiān)囼?yàn)或新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性,血清乙酰膽堿受抗體滴度升高,并可出現(xiàn)肌電圖變化,表現(xiàn)為重復(fù)電刺激(低頻狀態(tài)下)呈漸減反應(yīng),高頻無(wú)遞增[5]。脾胃虛弱型[6]表現(xiàn)為乏力,食欲降低,便溏,舌淡胖、有齒痕,脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)證型為脾胃虛弱型;患者及其家屬同意,并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

研究受試藥物過(guò)敏者;有治療史者;有胸腺摘除手術(shù)史者;合并子宮肌瘤、宮頸癌等引起月經(jīng)紊亂者;腎功能障礙者;凝血功能障礙,凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)3 s 以上者;谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞2 倍正常上限者;精神障礙異常者;妊娠期、哺乳期者;既往反復(fù)暈針者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

采用西醫(yī)常規(guī)治療。溴吡斯明(上海中西三維制藥,國(guó)藥準(zhǔn)字 H31020867,批號(hào) 20180305、20190403、20191205,每片60 mg)口服,每次60 mg,每隔4 h 1 次;醋酸潑尼松(浙江仙琚藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207,批號(hào)20180203、20190602、20191107,每片5 mg)口服,每次60 mg,每日1 次,治療過(guò)程中根據(jù)病情調(diào)整用藥劑量,一般藥物起效后每2 周減少5 mg,直至劑量維持在2～5 mg。共治療4 周。

2.2 觀察組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用溫針灸治療。穴位取足三里、合谷、豐隆、三陰交、血海及氣海,根據(jù)病情調(diào)整治療穴位,便溏加中脘,汗出明顯加水道,行走障礙加委中。患者取仰臥位,皮膚常規(guī)消毒,毫針針刺。參照《針灸學(xué)》對(duì)針刺穴位深度、角度進(jìn)行選擇,平補(bǔ)平瀉法,以患者感施針處酸麻脹痛等感覺(jué)為得氣。得氣后將長(zhǎng)約2 cm 艾段置于針柄處并點(diǎn)燃,艾段燃燒過(guò)程中詢問(wèn)患者皮膚溫度感覺(jué)情況,避免燙傷皮膚。每次30 min,每日1 次。每周治療5 次,共治療4 周。治療期間囑咐患者進(jìn)行健康的飲食,并且保持好的心理狀態(tài)。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 炎性因子

治療前后,抽取空腹靜脈血5 mL,3 000 r/min 離心5 min。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清IL-6、白介素-18(interleukin-18,IL-18)、IL-27 水平,試劑盒由南京建成公司提供;采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清TGF-β1、補(bǔ)體C3 及C4 水平,檢測(cè)所需試劑盒由上海羽朵生物公司提供;采用放射免疫法測(cè)定AchR-Ab 水平,試劑盒由南京建成公司提供。

3.1.2 免疫因子

使用流式細(xì)胞儀測(cè)定血清CD4+/CD8+、CD4+T 細(xì)胞、CD3+T 細(xì)胞免疫指標(biāo)改善情況。

3.1.3 15 項(xiàng)重癥肌無(wú)力生活質(zhì)量(15-item myasthenia gravis quality of life,MG-QOL 15)量表評(píng)分[7]

MG-QOL 15 總分為60 分,包含吞咽功能、下肢疲勞試驗(yàn)、面肌肌力、呼吸功能、眼球水平活動(dòng)程度、上瞼肌力、上瞼疲勞試驗(yàn)及上肢疲勞試驗(yàn),分?jǐn)?shù)與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。MG-QOL 15 評(píng)分總共有15 項(xiàng),是評(píng)估重癥肌無(wú)力的常用量表,依據(jù)各項(xiàng)內(nèi)容非常多、常有、有一些、偶有、完全沒(méi)有分別用4 分、3 分、2 分、1 分、0 分表示。

3.1.4 肌無(wú)力絕對(duì)評(píng)分(absolute score of myasthenia gravis,ASMG)

總分為60 分,包含吞咽功能、下肢疲勞試驗(yàn)、面肌肌力、呼吸功能、眼球水平活動(dòng)程度、上瞼肌力、上瞼疲勞試驗(yàn)及上肢疲勞試驗(yàn),總分越高病情越嚴(yán)重。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)[6]

治愈:患者ASMG 降幅≥95%。

顯效:患者ASMG 明顯改善,降幅≥75%且＜95%。

有效:患者ASMG 改善,降幅≥30%且＜75%。

無(wú)效:患者ASMG 降幅＜30%,甚至較前加重。

總有效率＝[(治愈＋顯效＋有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 93.5%,高于對(duì)照組的73.9%(P＜0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位:例

3.4.2 兩組治療前后血清IL-6、IL-18 和IL-27 水平比較

兩組治療前血清IL-6、IL-18 和IL-27 水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療后血清IL-6、IL-18 和IL-27 水平均降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清IL-6、IL-18 和IL-27 水平比較(±s) 單位:pg·mL-1

表2 兩組治療前后血清IL-6、IL-18 和IL-27 水平比較(±s) 單位:pg·mL-1

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) IL-6 IL-18 IL-27治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 50.38±6.15 34.60±4.191) 39.06±4.05 31.04±3.641) 43.01±5.29 32.97±4.611)觀察組 46 50.92±6.67 23.18±3.271)2) 39.27±3.82 24.71±2.951)2) 43.62±5.61 25.06±4.031)2)

3.4.3 兩組治療前后血清TGF-β1 和AchR-Ab 水平比較

兩組治療前血清TGF-β1 和AchR-Ab 比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療后血清TGF-β1 和AchR-Ab 水平均較治療前改善,且觀察組優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清TGF-β1 和AchR-Ab 水平比較(±s)

表3 兩組治療前后血清TGF-β1 和AchR-Ab 水平比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) TGF-β1/(μg·L-1)AchR-Ab/(g·L-1)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 25.62±4.81 32.37±5.601) 0.91±0.18 0.69±0.141)觀察組 46 25.23±4.61 39.27±6.141)2) 0.96±0.22 0.45±0.121)2)

3.4.4 兩組治療前后補(bǔ)體C3 和C4 水平比較

兩組治療前補(bǔ)體C3和C4水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療后補(bǔ)體C3 和C4 水平較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后補(bǔ)體C3 和C4 水平比較(±s) 單位:g·L-1

表4 兩組治療前后補(bǔ)體C3 和C4 水平比較(±s) 單位:g·L-1

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) C3 C4治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 1.06±0.27 1.19±0.241) 0.21±0.04 0.28±0.061)觀察組 46 1.10±0.31 1.43±0.271)2) 0.23±0.05 0.35±0.051)2)

3.4.5 兩組治療前后免疫功能各指標(biāo)比較

兩組治療前免疫功能各指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療后免疫功能各指標(biāo)較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后免疫功能各指標(biāo)比較(±s)

表5 兩組治療前后免疫功能各指標(biāo)比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) CD3+ T 細(xì)胞(%)CD4+ T 細(xì)胞(%)CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 53.06±5.93 46.07±4.151) 54.15±6.06 48.05±5.831) 1.64±0.27 1.47±0.221)觀察組 46 52.72±5.59 40.25±3.631)2) 53.61±6.37 39.14±4.941)2) 1.69±0.24 1.26±0.191)2)

3.4.6 兩組治療前后MG-QOL 15 量表評(píng)分和ASMG 比較

兩組治療前MG-QOL 15 量表評(píng)分和ASMG 比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療后MG-QOL 15 量表評(píng)分和ASMG 較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后MG-QOL 15 量表評(píng)分和ASMG 比較(±s) 單位:分

表6 兩組治療前后MG-QOL 15 量表評(píng)分和ASMG 比較(±s) 單位:分

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) MG-QOL 15 量表評(píng)分 ASMG治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 23.09±4.27 16.04±2.061) 8.14±1.26 4.13±0.621)觀察組 46 23.51±4.67 13.17±2.531)2) 8.38±1.36 2.96±0.341)2)

4 討論

重癥肌無(wú)力起病隱匿,發(fā)病初期多感覺(jué)肢體、眼睛酸脹不適,渾身疲乏,隨著病情發(fā)展可出現(xiàn)骨骼肌無(wú)力,休息后減輕,多為日暮后及活動(dòng)后加重,疾病終末期可累及呼吸肌,甚至危及生命。中國(guó)重癥肌無(wú)力患者數(shù)量高達(dá)60 萬(wàn)人以上,且發(fā)病率仍呈現(xiàn)升高趨勢(shì)[8]。潑尼松可抑制AChR-Ab 合成,減少免疫活性細(xì)胞,還可促進(jìn)突觸前膜乙酰膽堿釋放及乙酰膽堿受體生成,促進(jìn)興奮傳導(dǎo)[9]。溴吡斯明為可逆性抗膽堿酯酶藥,可有效減少乙酰膽堿破壞,使乙酰膽堿積聚堆積于突觸間隙[10]。

T 淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分,參與調(diào)節(jié)免疫,可激活補(bǔ)體功能,介導(dǎo)免疫損傷[11]。補(bǔ)體C3 是兩種激活途經(jīng)的交匯點(diǎn),補(bǔ)體C4 可以預(yù)防免疫復(fù)合物沉積并且活化補(bǔ)體[12]。補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)常被用于重癥肌無(wú)力的研究,已有研究[13]表明此類患者的神經(jīng)肌肉接頭中補(bǔ)體C3 和膜攻擊復(fù)合物沉積堆積現(xiàn)象明顯。有研究[14]表明,對(duì)補(bǔ)體C3、C4 基因行敲除的小鼠不能建立重癥肌無(wú)力模型。由于本病發(fā)生過(guò)程中大量補(bǔ)體參與免疫反應(yīng),病程早期的補(bǔ)體數(shù)值水平可代償性增高,從而使補(bǔ)體C3、C4 大量消耗,導(dǎo)致血液中補(bǔ)體含量明顯降低[15]。江志等[16]發(fā)現(xiàn)重癥肌無(wú)力患者血液中補(bǔ)體C3、C4 降低,經(jīng)治療后患者補(bǔ)體C3、C4 逐漸升高。T淋巴細(xì)胞在人體中起著重要作用,其中CD8+T 細(xì)胞為抑制性T細(xì)胞,可對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體和細(xì)胞毒進(jìn)行抑制,CD3+T 細(xì)胞與CD4+T 細(xì)胞為輔助性T 細(xì)胞,具有誘導(dǎo)和輔助體液免疫作用[17]。CD4+/CD8+比值失調(diào)可造成免疫功能紊亂,CD4+T 細(xì)胞水平越高,表示患者的癥狀越嚴(yán)重,已有研究[18]表明此類患者CD4+T 細(xì)胞、CD4+/CD8+均高于健康同齡人群。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清免疫指標(biāo)、補(bǔ)體C3 及C4 水平優(yōu)于對(duì)照組。

IL-27 是IL-12 家族中一種多效性細(xì)胞因子,其主要由螺旋亞基p28、EB 病毒誘導(dǎo)基因3 經(jīng)過(guò)二硫鍵連接而成,可作用于B 細(xì)胞上IL-27 受體,影響重癥肌無(wú)力患者體內(nèi)AchR-Ab 向IgG1 亞型轉(zhuǎn)換,從而對(duì)治療效果造成影響[19]。炎性因子水平失衡是機(jī)體炎癥反應(yīng)形成的重要機(jī)制,IL-18 是IL-1 細(xì)胞因子家族成員,可協(xié)同IL-12 誘導(dǎo)IFN-γ,并且在臨床上經(jīng)常應(yīng)用于抗腫瘤,且疾病越嚴(yán)重,IL-18 表達(dá)越活化,進(jìn)而加重炎癥反應(yīng),增強(qiáng)免疫損傷[20]。由Th2 細(xì)胞分泌的IL-6,在體內(nèi)穩(wěn)定性高,可將小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞功能激活,可激活靜止?fàn)顟B(tài)的T細(xì)胞,并促使活化的T細(xì)胞發(fā)展為終末分化,使AchR-Ab 大量分泌而引起發(fā)病[21]。臧文舉[22]發(fā)現(xiàn)重癥肌無(wú)力患者外周血IL-27 升高,IL-27 高表達(dá)時(shí)還可影響激素治療的效果。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清IL-6、IL-18、IL-27 等炎性指標(biāo)低于對(duì)照組。

AchR-Ab 在診斷本病方面發(fā)揮著重要作用,是重癥肌無(wú)力的特異性抗體,研究[23]表明超過(guò)50%的眼肌型患者存在AchR-Ab 表達(dá)陽(yáng)性。AchR-Ab 參與機(jī)體免疫應(yīng)答,可影響骨骼肌收縮,引起肌無(wú)力,增幅越高,表示患者越嚴(yán)重,需要更好的后續(xù)治療[24]。TGF-β1 是一種內(nèi)源性免疫抑制因子,可抑制T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞分化,可以減弱機(jī)體內(nèi)的免疫反應(yīng)[25]。重癥肌無(wú)力患者體內(nèi)TGF-β1 顯著升高,楊俊超等[26]動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)重癥肌無(wú)力模型大鼠血液中TGF-β1 低下,隨著TGF-β1水平升高,臨床癥狀可得到一定程度改善。焦念會(huì)等[27]發(fā)現(xiàn)重癥肌無(wú)力患者血液中 TGF-β1 水平降低,AchR-Ab 則升高。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清AchR-Ab 比對(duì)照組低,TGF-β1 比對(duì)照組高。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病隸屬于“痿證”范疇,本病發(fā)生與先天稟賦不足、后天失養(yǎng)、外感六淫等相關(guān),實(shí)證多與肺熱相關(guān),虛證則多與脾腎兩臟相關(guān)。脾主肌肉,脾胃功能正常是肌肉充實(shí)的基礎(chǔ),脾虛中氣下陷,故而發(fā)病。古代醫(yī)家很早便提出了“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”,強(qiáng)調(diào)從脾胃入手治療本病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為激素制劑屬于溫燥之品,長(zhǎng)期使用可損傷脾胃,加重脾胃虧虛。針灸可活血通絡(luò),調(diào)和陰陽(yáng),溫針灸在針刺穴位時(shí)還聯(lián)合溫?zé)岽碳?加強(qiáng)補(bǔ)益之力。三陰交為肝脾腎經(jīng)交會(huì)穴,具有滋補(bǔ)肝腎功效,可調(diào)節(jié)全身陰經(jīng)氣血,促進(jìn)氣血生成。合谷為手陽(yáng)明大腸經(jīng)原穴,在五行屬金,可調(diào)節(jié)臟腑功能,主要治療面口部及上肢疾病?！鹅`樞·九針十二原》:“五臟有疾,當(dāng)取之十二原?！睔夂Ｎ挥谌蚊},為腹部保健要穴,具有益氣補(bǔ)血功效,可調(diào)節(jié)腹部臟腑功能,促進(jìn)氣血修復(fù),體現(xiàn)了穴位近治作用。血海屬足太陰脾經(jīng),具有活血化瘀功效,且可養(yǎng)血補(bǔ)血,促進(jìn)氣血調(diào)和;足三里位于足陽(yáng)明胃經(jīng),可調(diào)節(jié)脾胃,使氣血生化有源,可扶正益氣,是常用的保健穴;豐隆為足陽(yáng)明胃經(jīng)之絡(luò)穴,促進(jìn)脾胃功能恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示治療后觀察組MG-QOL 15 量表評(píng)分、ASMG 低于對(duì)照組;觀察組總有效率93.5%,高于對(duì)照組的73.9%。溫針灸治療本病機(jī)制復(fù)雜[18,28],本研究發(fā)現(xiàn),溫針灸有助于降低IL-6、IL-18 等細(xì)胞因子,提高TGF-β1 水平,減輕免疫反應(yīng);溫針灸還可調(diào)節(jié)CD4+T 細(xì)胞、CD4+/CD8+,體現(xiàn)出了較強(qiáng)的免疫抑制功效,更好地治療患者的疾病。綜上,筆者認(rèn)為對(duì)于眼肌型重癥肌無(wú)力(脾胃虛弱型)患者而言在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合溫針灸有重要意義。