周芳,吳斌,王彥偉,賈偉,范小霞,梁明,陳方正

(空軍杭州特勤療養(yǎng)中心,南京 211131)

重癥肌無力是一種以神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙為主要特點的自身免疫病,可累及諸多肌群,其中90%以上患者以眼肌受累為主[1]。本病病機方面,目前認為乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibodies,AchR-Ab)介導的T 淋巴細胞免疫依賴是發(fā)病的關鍵,而在此過程中轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、補體、細胞因子水平失衡是重要的誘發(fā)因素,表現(xiàn)為白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-27(interleukin-27,IL-27)水平升高,可促進病情發(fā)展[2]。西醫(yī)治療方面,以潑尼松為代表的腎上腺皮質激素應用具有積極意義,可抑制免疫,但長期應用不良反應大,導致不少患者不能長期堅持[3]。中醫(yī)治療重癥肌無力逐漸取得了較好的成果,中醫(yī)學認為脾屬土,為后天之本,脾虛則氣血不足,故而發(fā)病,臨床證型以脾胃虛弱型多見,治療當以補益脾胃為主[4]。溫針灸是中醫(yī)特色外治法,屬于針灸治療中的特殊操作方案,將穴位理論與溫熱刺激作用相結合,使針刺療效得以明顯提高。本研究將在常規(guī)治療基礎上,采用溫針灸治療脾胃虛弱型重癥肌無力(眼肌型),觀察臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料

將2020年1月至2022年1月因脾胃虛弱型重癥肌無力(眼肌型)于空軍杭州特勤療養(yǎng)中心就診的92 例患者隨機分為對照組和觀察組,每組46 例。對照組年齡32～73 歲,平均(45±5)歲;體質量50～89 kg,平均(68.16±6.15)kg;病程1～9年,平均(3.64±0.53)年;一側眼瞼下垂25 例,雙側眼瞼下垂21 例。觀察組年齡31～74 歲,平均(44±6)歲;體質量52～93 kg,平均(69.03±5.86)kg;病程1～8年,平均(4.05±0.61)年;一側眼瞼下垂24 例,雙側眼瞼下垂22 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)過空軍杭州特勤療養(yǎng)中心醫(yī)學倫理會審核(編號20171206)。

1.2 診斷標準

患者眼瞼下垂,或伴眼外肌麻痹,騰喜龍試驗或新斯的明試驗陽性,血清乙酰膽堿受抗體滴度升高,并可出現(xiàn)肌電圖變化,表現(xiàn)為重復電刺激(低頻狀態(tài)下)呈漸減反應,高頻無遞增[5]。脾胃虛弱型[6]表現(xiàn)為乏力,食欲降低,便溏,舌淡胖、有齒痕,脈沉細。

1.3 納入標準

符合上述診斷標準;中醫(yī)證型為脾胃虛弱型;患者及其家屬同意,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

研究受試藥物過敏者;有治療史者;有胸腺摘除手術史者;合并子宮肌瘤、宮頸癌等引起月經(jīng)紊亂者;腎功能障礙者;凝血功能障礙,凝血酶原時間延長3 s 以上者;谷丙轉氨酶＞2 倍正常上限者;精神障礙異常者;妊娠期、哺乳期者;既往反復暈針者。

2 治療方法

2.1 對照組

采用西醫(yī)常規(guī)治療。溴吡斯明(上海中西三維制藥,國藥準字 H31020867,批號 20180305、20190403、20191205,每片60 mg)口服,每次60 mg,每隔4 h 1 次;醋酸潑尼松(浙江仙琚藥業(yè),國藥準字H33021207,批號20180203、20190602、20191107,每片5 mg)口服,每次60 mg,每日1 次,治療過程中根據(jù)病情調整用藥劑量,一般藥物起效后每2 周減少5 mg,直至劑量維持在2～5 mg。共治療4 周。

2.2 觀察組

在對照組基礎上采用溫針灸治療。穴位取足三里、合谷、豐隆、三陰交、血海及氣海,根據(jù)病情調整治療穴位,便溏加中脘,汗出明顯加水道,行走障礙加委中?；颊呷⊙雠P位,皮膚常規(guī)消毒,毫針針刺。參照《針灸學》對針刺穴位深度、角度進行選擇,平補平瀉法,以患者感施針處酸麻脹痛等感覺為得氣。得氣后將長約2 cm 艾段置于針柄處并點燃,艾段燃燒過程中詢問患者皮膚溫度感覺情況,避免燙傷皮膚。每次30 min,每日1 次。每周治療5 次,共治療4 周。治療期間囑咐患者進行健康的飲食,并且保持好的心理狀態(tài)。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 炎性因子

治療前后,抽取空腹靜脈血5 mL,3 000 r/min 離心5 min。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清IL-6、白介素-18(interleukin-18,IL-18)、IL-27 水平,試劑盒由南京建成公司提供;采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清TGF-β1、補體C3 及C4 水平,檢測所需試劑盒由上海羽朵生物公司提供;采用放射免疫法測定AchR-Ab 水平,試劑盒由南京建成公司提供。

3.1.2 免疫因子

使用流式細胞儀測定血清CD4+/CD8+、CD4+T 細胞、CD3+T 細胞免疫指標改善情況。

3.1.3 15 項重癥肌無力生活質量(15-item myasthenia gravis quality of life,MG-QOL 15)量表評分[7]

MG-QOL 15 總分為60 分,包含吞咽功能、下肢疲勞試驗、面肌肌力、呼吸功能、眼球水平活動程度、上瞼肌力、上瞼疲勞試驗及上肢疲勞試驗,分數(shù)與病情嚴重程度呈正相關。MG-QOL 15 評分總共有15 項,是評估重癥肌無力的常用量表,依據(jù)各項內容非常多、常有、有一些、偶有、完全沒有分別用4 分、3 分、2 分、1 分、0 分表示。

3.1.4 肌無力絕對評分(absolute score of myasthenia gravis,ASMG)

總分為60 分,包含吞咽功能、下肢疲勞試驗、面肌肌力、呼吸功能、眼球水平活動程度、上瞼肌力、上瞼疲勞試驗及上肢疲勞試驗,總分越高病情越嚴重。

3.2 療效標準[6]

治愈:患者ASMG 降幅≥95%。

顯效:患者ASMG 明顯改善,降幅≥75%且＜95%。

有效:患者ASMG 改善,降幅≥30%且＜75%。

無效:患者ASMG 降幅＜30%,甚至較前加重。

總有效率＝[(治愈＋顯效＋有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS23.0 軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,比較采用t檢驗。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。檢驗水準為α＝0.05。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 93.5%,高于對照組的73.9%(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位:例

3.4.2 兩組治療前后血清IL-6、IL-18 和IL-27 水平比較

兩組治療前血清IL-6、IL-18 和IL-27 水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組治療后血清IL-6、IL-18 和IL-27 水平均降低,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清IL-6、IL-18 和IL-27 水平比較(±s) 單位:pg·mL-1

表2 兩組治療前后血清IL-6、IL-18 和IL-27 水平比較(±s) 單位:pg·mL-1

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) IL-6 IL-18 IL-27治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 50.38±6.15 34.60±4.191) 39.06±4.05 31.04±3.641) 43.01±5.29 32.97±4.611)觀察組 46 50.92±6.67 23.18±3.271)2) 39.27±3.82 24.71±2.951)2) 43.62±5.61 25.06±4.031)2)

3.4.3 兩組治療前后血清TGF-β1 和AchR-Ab 水平比較

兩組治療前血清TGF-β1 和AchR-Ab 比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組治療后血清TGF-β1 和AchR-Ab 水平均較治療前改善,且觀察組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清TGF-β1 和AchR-Ab 水平比較(±s)

表3 兩組治療前后血清TGF-β1 和AchR-Ab 水平比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) TGF-β1/(μg·L-1)AchR-Ab/(g·L-1)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 25.62±4.81 32.37±5.601) 0.91±0.18 0.69±0.141)觀察組 46 25.23±4.61 39.27±6.141)2) 0.96±0.22 0.45±0.121)2)

3.4.4 兩組治療前后補體C3 和C4 水平比較

兩組治療前補體C3和C4水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組治療后補體C3 和C4 水平較治療前升高,且觀察組高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后補體C3 和C4 水平比較(±s) 單位:g·L-1

表4 兩組治療前后補體C3 和C4 水平比較(±s) 單位:g·L-1

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) C3 C4治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 1.06±0.27 1.19±0.241) 0.21±0.04 0.28±0.061)觀察組 46 1.10±0.31 1.43±0.271)2) 0.23±0.05 0.35±0.051)2)

3.4.5 兩組治療前后免疫功能各指標比較

兩組治療前免疫功能各指標比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組治療后免疫功能各指標較治療前降低,且觀察組低于對照組(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后免疫功能各指標比較(±s)

表5 兩組治療前后免疫功能各指標比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) CD3+ T 細胞(%)CD4+ T 細胞(%)CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 53.06±5.93 46.07±4.151) 54.15±6.06 48.05±5.831) 1.64±0.27 1.47±0.221)觀察組 46 52.72±5.59 40.25±3.631)2) 53.61±6.37 39.14±4.941)2) 1.69±0.24 1.26±0.191)2)

3.4.6 兩組治療前后MG-QOL 15 量表評分和ASMG 比較

兩組治療前MG-QOL 15 量表評分和ASMG 比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組治療后MG-QOL 15 量表評分和ASMG 較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后MG-QOL 15 量表評分和ASMG 比較(±s) 單位:分

表6 兩組治療前后MG-QOL 15 量表評分和ASMG 比較(±s) 單位:分

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) MG-QOL 15 量表評分 ASMG治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 23.09±4.27 16.04±2.061) 8.14±1.26 4.13±0.621)觀察組 46 23.51±4.67 13.17±2.531)2) 8.38±1.36 2.96±0.341)2)

4 討論

重癥肌無力起病隱匿,發(fā)病初期多感覺肢體、眼睛酸脹不適,渾身疲乏,隨著病情發(fā)展可出現(xiàn)骨骼肌無力,休息后減輕,多為日暮后及活動后加重,疾病終末期可累及呼吸肌,甚至危及生命。中國重癥肌無力患者數(shù)量高達60 萬人以上,且發(fā)病率仍呈現(xiàn)升高趨勢[8]。潑尼松可抑制AChR-Ab 合成,減少免疫活性細胞,還可促進突觸前膜乙酰膽堿釋放及乙酰膽堿受體生成,促進興奮傳導[9]。溴吡斯明為可逆性抗膽堿酯酶藥,可有效減少乙酰膽堿破壞,使乙酰膽堿積聚堆積于突觸間隙[10]。

T 淋巴細胞是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分,參與調節(jié)免疫,可激活補體功能,介導免疫損傷[11]。補體C3 是兩種激活途經(jīng)的交匯點,補體C4 可以預防免疫復合物沉積并且活化補體[12]。補體系統(tǒng)經(jīng)常被用于重癥肌無力的研究,已有研究[13]表明此類患者的神經(jīng)肌肉接頭中補體C3 和膜攻擊復合物沉積堆積現(xiàn)象明顯。有研究[14]表明,對補體C3、C4 基因行敲除的小鼠不能建立重癥肌無力模型。由于本病發(fā)生過程中大量補體參與免疫反應,病程早期的補體數(shù)值水平可代償性增高,從而使補體C3、C4 大量消耗,導致血液中補體含量明顯降低[15]。江志等[16]發(fā)現(xiàn)重癥肌無力患者血液中補體C3、C4 降低,經(jīng)治療后患者補體C3、C4 逐漸升高。T淋巴細胞在人體中起著重要作用,其中CD8+T 細胞為抑制性T細胞,可對B細胞產生的抗體和細胞毒進行抑制,CD3+T 細胞與CD4+T 細胞為輔助性T 細胞,具有誘導和輔助體液免疫作用[17]。CD4+/CD8+比值失調可造成免疫功能紊亂,CD4+T 細胞水平越高,表示患者的癥狀越嚴重,已有研究[18]表明此類患者CD4+T 細胞、CD4+/CD8+均高于健康同齡人群。本研究結果顯示,治療后觀察組血清免疫指標、補體C3 及C4 水平優(yōu)于對照組。

IL-27 是IL-12 家族中一種多效性細胞因子,其主要由螺旋亞基p28、EB 病毒誘導基因3 經(jīng)過二硫鍵連接而成,可作用于B 細胞上IL-27 受體,影響重癥肌無力患者體內AchR-Ab 向IgG1 亞型轉換,從而對治療效果造成影響[19]。炎性因子水平失衡是機體炎癥反應形成的重要機制,IL-18 是IL-1 細胞因子家族成員,可協(xié)同IL-12 誘導IFN-γ,并且在臨床上經(jīng)常應用于抗腫瘤,且疾病越嚴重,IL-18 表達越活化,進而加重炎癥反應,增強免疫損傷[20]。由Th2 細胞分泌的IL-6,在體內穩(wěn)定性高,可將小膠質細胞、巨噬細胞功能激活,可激活靜止狀態(tài)的T細胞,并促使活化的T細胞發(fā)展為終末分化,使AchR-Ab 大量分泌而引起發(fā)病[21]。臧文舉[22]發(fā)現(xiàn)重癥肌無力患者外周血IL-27 升高,IL-27 高表達時還可影響激素治療的效果。本研究結果顯示,治療后觀察組血清IL-6、IL-18、IL-27 等炎性指標低于對照組。

AchR-Ab 在診斷本病方面發(fā)揮著重要作用,是重癥肌無力的特異性抗體,研究[23]表明超過50%的眼肌型患者存在AchR-Ab 表達陽性。AchR-Ab 參與機體免疫應答,可影響骨骼肌收縮,引起肌無力,增幅越高,表示患者越嚴重,需要更好的后續(xù)治療[24]。TGF-β1 是一種內源性免疫抑制因子,可抑制T淋巴細胞及B淋巴細胞分化,可以減弱機體內的免疫反應[25]。重癥肌無力患者體內TGF-β1 顯著升高,楊俊超等[26]動物研究發(fā)現(xiàn)重癥肌無力模型大鼠血液中TGF-β1 低下,隨著TGF-β1水平升高,臨床癥狀可得到一定程度改善。焦念會等[27]發(fā)現(xiàn)重癥肌無力患者血液中 TGF-β1 水平降低,AchR-Ab 則升高。本研究結果顯示,治療后觀察組血清AchR-Ab 比對照組低,TGF-β1 比對照組高。

中醫(yī)學認為本病隸屬于“痿證”范疇,本病發(fā)生與先天稟賦不足、后天失養(yǎng)、外感六淫等相關,實證多與肺熱相關,虛證則多與脾腎兩臟相關。脾主肌肉,脾胃功能正常是肌肉充實的基礎,脾虛中氣下陷,故而發(fā)病。古代醫(yī)家很早便提出了“治痿獨取陽明”,強調從脾胃入手治療本病。中醫(yī)學認為激素制劑屬于溫燥之品,長期使用可損傷脾胃,加重脾胃虧虛。針灸可活血通絡,調和陰陽,溫針灸在針刺穴位時還聯(lián)合溫熱刺激,加強補益之力。三陰交為肝脾腎經(jīng)交會穴,具有滋補肝腎功效,可調節(jié)全身陰經(jīng)氣血,促進氣血生成。合谷為手陽明大腸經(jīng)原穴,在五行屬金,可調節(jié)臟腑功能,主要治療面口部及上肢疾病。《靈樞·九針十二原》:“五臟有疾,當取之十二原。”氣海位于任脈,為腹部保健要穴,具有益氣補血功效,可調節(jié)腹部臟腑功能,促進氣血修復,體現(xiàn)了穴位近治作用。血海屬足太陰脾經(jīng),具有活血化瘀功效,且可養(yǎng)血補血,促進氣血調和;足三里位于足陽明胃經(jīng),可調節(jié)脾胃,使氣血生化有源,可扶正益氣,是常用的保健穴;豐隆為足陽明胃經(jīng)之絡穴,促進脾胃功能恢復。

本研究結果顯示治療后觀察組MG-QOL 15 量表評分、ASMG 低于對照組;觀察組總有效率93.5%,高于對照組的73.9%。溫針灸治療本病機制復雜[18,28],本研究發(fā)現(xiàn),溫針灸有助于降低IL-6、IL-18 等細胞因子,提高TGF-β1 水平,減輕免疫反應;溫針灸還可調節(jié)CD4+T 細胞、CD4+/CD8+,體現(xiàn)出了較強的免疫抑制功效,更好地治療患者的疾病。綜上,筆者認為對于眼肌型重癥肌無力(脾胃虛弱型)患者而言在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合溫針灸有重要意義。